Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef.
31. Juli 2015
Therapie fortgeschrittener Keimzelltumoren des Hodens
Im Gegensatz zu den meisten anderen urogenitalen Malignomen ist das Keimzellkarzinom des Hodens eine
Tumorerkrankung zumeist des jungen Erwachsenenalters unter 40 Jahren. Die Entwicklung wirksamer und relativ gut verträglicher Chemotherapie-Schemata hat es zudem zu einem der Malignome mit der besten Langzeit-Prognose gemacht.
Die folgende Abhandlung stellt die aktuelle Leitlinien-gerechte Behandlung des Keimzellkarzinoms dar.
Arten von Keimzelltumoren
In Deutschland erkranken jährlich etwa 10 Männer pro 100.000 Einwohnern an Keimzelltumoren, die nur in Ausnahmefällen ausschließlich extragonadal auftreten. In westlichen Industrienationen sind in erster Linie Männer eurokaukasischer Herkunft betroffen, bei Afroamerikanern und Männern asiatischer Abstammung tritt das
Keimzellkarzinom dagegen nur selten auf. 2 wesentliche Gruppen sind beim Hodentumor bekannt, die zu unterscheiden insbesondere in therapeutischer Hinsicht wesentlich ist: Etwa 55% der Keimzelltumoren sind histologisch reine Seminome, 45% Nichtseminome (unterschiedlicher Histologie) und Mischtumoren (mit durchaus Seminom-Anteilen), die in der Regel 10 Jahre früher auftreten. Bei den etwa 2% aller im Kindesalter auftretenden Keimzelltumoren handelt es sich fast ausschließlich um Nichtseminome.
Risikofaktoren und Ätiologie
Ein Maldescensus testis geht stets mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko einher, die Wahrscheinlichkeit, einen
Hodentumor zu entwickeln, erhöht sich um den Faktor 4-8. Eine frühzeitige Leitlinien-gerechte operative Behandlung von Leistenhoden senkt dieses Risiko zumindest etwas ab. Patienten, die bereits einen Hodentumor hatten, stehen unter einem bis zu 25fach erhöhten Risiko für ein Keimzellkarzinom auch des kontralateralen Hodens. Brüder solcher Patienten haben, unabhängig von einem eigenen Maldescensus, ein auf das 5fache erhöhtes Risiko. Jedem Hodenkarzinom geht
obligatorisch eine testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) voraus, weshalb insbesondere bei reduziertem Hodenvolumen (< 12 ml) eine Biopsie des kontralateralen Hodens im Rahmen der Primärtherapie erfolgen sollte.
Diagnostik und Verlauf
Aus der TIN entsteht zunächst ein Karzinom innerhalb der Tubuli seminiferi, das im Erkrankungsverlauf invasiv wird und relativ frühzeitig in Lymph- und Blutgefäße einbricht. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind vor allem beim insgesamt aggressiveren Nichtseminom bereits 50% der Patienten metastasiert. Neben den infrahilären Lymphknoten ist frühzeitig auch die Lunge als erste und häufigste Lokalisation von hämatogenen Metastasen betroffen. Folgeerscheinung der teilweise tastbar großen Lymphknotenmetastasen können Rückenschmerzen und Ischialgien durch Kompression der aus dem Rückenmark austretenden Nervenfasern sowie Harnstauungsnieren durch abgedrückte Ureteren sein. Mediastinale Lymphknotenmetastasen oder pulmonale Metastasen können ein Ausmaß erreichen, dass der Betroffene Atemnot entwickelt.
Die Existenz oder Absenz einer Metastasierung erlaubt auch eine klinische Stadieneinteilung. Während supradiaphragmale oder hämatogene Fernmetastasen immer dem Stadium III entsprechen, sind Keimzelltumoren mit ausschließlich
infradiaphragmalen Lymphknotenmetastasen im Stadium II. Lediglich auf den Hoden begrenzte Tumoren sind immer Stadium I. Diese recht grobe Einteilung scheint jedoch für eine Prognoseabschätzung insbesondere der fortgeschrittenen Stadien nicht ausreichend zu sein, weshalb eine internationale Konsensusgruppe 3 Prognosegruppen für die klinischen Stadien II und III je nach Höhe der Tumormarker AFP (in etwa 50% der Nichtseminome erhöht, niemals beim reinen Seminom) und β-HCG etablierte. Die prognostisch beste Gruppe geht hierbei mit Heilungsraten von deutlich über 90%
einher, die selten vorkommende schlechte Prognosegruppe immer noch mit einer 50%igen 5-Jahres-Überlebensrate.
Neben der Erhebung der Tumormarker im Serumlabor ist dazu die Durchführung eines Computertomogramms von Thorax und Abdomen unerlässlich. Vor Beginn der Therapie, die zunächst die radikale Orchiektomie des betroffenen Hodens vorsieht, sollte den zumeist jungen Patienten eine Kryokonservierung von Samenzellen angeboten werden.
Behandlungsstrategien des reinen Seminoms
Der wesentlichste Unterschied des Seminoms zu Nichtseminomen ist dessen Strahlensensibilität. Im Falle des Stadiums IIa mit kleinen Lymphknoten-Metastasen unter 2 cm Durchmesser ist die Radiatio des retroperitonealen Raums mit 30 Gy Therapie der Wahl, bei größeren Metastasen kann entweder eine Radiatio mit erhöhter Strahlendosis bis 36 Gy oder alternativ eine Chemotherapie mit 3 Zyklen des Schemas mit Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) erfolgen. In jedem Fall ist im Stadium IIc mit großen Lymphknotenmetastasen über 5 cm Durchmesser (bulky disease) und im Stadium III eine PEB- Chemotherapie erforderlich. Beobachtungen, dass insbesondere bei „älteren“ Hodentumor-Patienten und positiver Nikotinanamnese die Gabe von Bleomycin zu bleibenden Störungen der Lungenfunktion führen kann, haben zur Entwicklung eines Alternativprogramms geführt. In der Regel wird bei aktiven Rauchern über 30 Jahren auf die Gabe von Bleomycin verzichtet und dafür ein Zyklus des PE-Schemas zusätzlich verabreicht.
Im lokalen Tumorstadium I ist von einem generellen Rezidivrisiko von 20% auszugehen. Da auch Rezidive durch die gute
grundsätzlich ausreichend. Eine adjuvante Therapie mittels Radiatio von 20 Gy des Lymphabflussgebietes, wovon aufgrund der Langzeitfolgen dieser Behandlungsform mehr und mehr abgegangen wird, oder eine Einmalgabe von Carboplatin in der relativ hohen Dosis von AUC7 wird Patienten angeboten, die einem erhöhten Metastasierungsrisiko ausgesetzt sind:
Tumorgröße > 4 cm und Infiltration des Rete testis.
Behandlungsstrategien von Nichtseminomen
Das Rezidivrisiko von Patienten mit Nichtseminom im Stadium I kann nahezu 50% betragen, wenn durch den Hodentumor Lymph- oder Blutgefäße infiltriert werden. In diesen Fällen ist eine adjuvante Therapie mit 2 Zyklen PEB-Chemotherapie dringend zu empfehlen. Im Falle von Kontraindikationen kann auch eine nervschonende retroperitoneale
Lymphadenektomie erfolgen.
Sobald retroperitoneale Lymphknotenmetastasen vorliegen, ist eine systemische Therapie erforderlich, insbesondere dann, wenn Markerpositivität besteht. Dann müssen 3 Zyklen PEB-Chemotherapie, in bestimmten Fällen (siehe oben) 4 Zyklen PE, verabreicht werden. Sind Tumormarker im Stadium IIa negativ, kann alternativ zunächst eine CT-Kontrolle nach 6 Wochen erfolgen. Kommt es hier zu einer Verkleinerung der Lymphknoten ist eine active surveillance unter der Annahme eines Stadiums I möglich. Bleiben die Lymphknoten stabil vergrößert oder wachsen sie in dieser Zeit, ist eine nervschonende retroperitoneale Lymphadenektomie erforderlich. Sobald Lymphknotenmetastasen über 2 cm Durchmesser vorliegen, sollte eine PEB-Chemotherapie mit 3 Zyklen erfolgen. Für das Stadium III, in dem eine Chemotherapie ebenfalls unerlässlich ist, gelten folgende Empfehlungen: bei Markererhöhungen AFP > 10.000 ng/ml und/oder β-HCG > 5.000 U/l oder dem Vorliegen anderer als pulmonaler Fernmetastasen (z.B. Leber, Gehirn) sollten statt 3 4 Zyklen PEB-Chemotherapie verabreicht werden. Alternativ werden gerade bei extrapulmonalen Fernmetastasen auch Chemotherapien nach dem PEI- Schema (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) durchgeführt, teilweise mit Resektion von Residualtumoren. Bei den seltenen Fällen großer Tumorvolumen extrapulmonal wird in Studien auch eine Hochdosis-Chemotherapie mit folgender
Stammzelltransplantation geprüft.
Nachsorge
Etwa 10-15% der Patienten erleiden nach der Primärtherapie fortgeschrittener Hodentumoren ein Rezidiv, wobei vor allem Nichtseminome im Stadium III unter hohem Risiko stehen. Innerhalb der ersten beiden Jahre nach Therapie sind daher vierteljährliche Nachsorgeuntersuchungen mit CT-Untersuchungen alle 6 Monate erforderlich. Im 3.-5. Jahr sollten halbjährliche Nachsorgeuntersuchungen erfolgen, nach 5 Jahren noch jährlich, da auch Spätrezidive möglich sind. Stets muss bei den Nachsorgen auch der kontralaterale Hoden geprüft werden, da etwa 5% der Patienten einen Zweittumor entwickeln.
Fazit
Keimzelltumoren betreffen vor allem junge Patienten bis 40 Jahre. Es ist grundsätzlich zwischen Seminomen und Nichtseminomen zu unterscheiden. Klassische Seminome im Stadium I werden entweder einer active surveillance oder einer adjuvanten Therapie mit Radiatio oder alternativ einer Einmalgabe einer Chemotherapie mit Carboplatin zugeführt.
Im metastasierten Stadium II werden Lymphknotenmetastasen < 5 cm mittels Radiatio bis 36 Gy oder 3 Zyklen
Chemotherapie nach dem PEB-Schema behandelt. Nichtseminome im Stadium I, die eine Invasion von Gefäßen zeigen, sollten 2 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie unterzogen werden. Im metastasierten Stadium kann bei kleinen Lymphknotenmetastasen eine nervschonende retroperitoneale Lymphadenektomie die ansonsten fällige Chemotherapie erübrigen. Tumoren im Stadium IIc und III müssen in jedem Fall 3-4 Zyklen einer Platin-haltigen Chemotherapie zugeführt werden. Aufgrund der Rezidivgefahr von bis zu 15% werden alle Patienten nach Therapie einer engmaschigen Nachsorge unterzogen.
PD Dr. med. Wolfgang Otto
Forschungskoordinator am Lehrstuhl für Urologie der Universität Regensburg
Ortsübergreifende Gemeinschaftspraxis für Urologie Drs. Berger/Raab
Straubinger Straße 45 93326 Abensberg
E-Mail: wolfgang.otto@ukr.de
ABSTRACT
W. Otto , J. Breyer, Ortsübergreifende Gemeinschaftspraxis für Urologie, Abensberg/Neutraubling, Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef
Primarily young men under 40 years suffer from germ cell cancer which is distinguished between seminoma and non-seminoma. Seminoma at clinical stage I are either followed-up by active surveillance or treated by radiotherapy or 1 course of chemotherapy with carboplatin. In metastatic stage II lymph node metastases < 5 cm are treated by radiotherapy with 36 Gy or 3 courses of BEP. Non-seminoma at clinical stage I with vascular infiltration should undergo 2 courses of adjuvant chemotherapy. In metastatic disease with small lymph node metastases retroperitoneal lymph node dissection can replace the otherwise obligatory chemotherapy.
Tumors at clinical stage IIC or III have to undergo 3 or 4 courses of platin-based chemotherapy in either case. All patients have to be followed-up concisely due to a relapse rate of up to 15%.
Keywords: germ cell cancer, seminoma, non-seminoma
Literatur:
Literatur bei den Autoren.
