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er Einsatz von In- terferon ermög- lichte Fortschritte in der Therapie der chronischen Hepatitis B und C. Jedoch ist die Be- handlung bei Patienten mit Hepatitis B nur bei 40 Pro- zent (38) und bei Hepatitis C nur bei 25 Prozent (27) erfolgreich. Auch können Nebenwirkungen – grippe- ähnliche Symptome, Kno- chenmarkdepression oder psychiatrische Symptome – den Einsatz limitieren. Die Wirkung der Interferone bei Virushepatitiden be-ruht einerseits auf direkten antiviralen Effekten und andererseits auf Stimula- tion des Immunsystems. So kann eine Interferontherapie zur Ausheilung der Hepatitis führen. Eine therapeutische Alternative sind Nukleosidanaloga mit antiviraler Wirkung, die momentan in klinischen Studien untersucht werden.
Nach einer von Wirtszellkinasen kata- lysierten Phosphorylierung kompetie- ren die Nukleosidanaloga mit natürli- chen Nukleotiden um deren Transport, Metabolismus und Einbau in virale DNA oder RNA. Die virale Nukle- insäure-Synthese kann durch Ketten- abbruch oder Blockade von Bindungs- stellen auf den DNA- oder RNA- Strängen („Templates“) inhibiert wer- den. Über die Hemmung der Virusre- plikation kommt es dann sekundär zur Reduktion oder zum Sistieren der ent- zündlichen Aktivität in der Leber.
Therapie der
chronischen Hepatitis B
Zu den neuen Therapeutika, die bei der Hepatitis B erprobt werden, zählen Lamivudin, Famciclovir und Ganciclovir. Keine der drei Substan- zen ist bisher für die Behandlung der chronischen Hepatitis zugelassen, je-
doch sind Famciclovir zur Therapie des Herpes zoster, Ganciclovir zur Therapie der Zytomegalie-Erkran- kung und seit kurzem Lamivudin zur Therapie der HIV-Infektion zugelas- sen. Lamivudin ist ein oral applizierba- res 2’, 3’-Didesoxynukleotid, das die Aktivität der „Reversen Transkripta- se“ des Hepatitis-B-Virus (HBV) be- einträchtigt und somit die DNA-Syn- these durch Termination der gerade synthetisierten Virus-DNA inhibiert.
Experimentelle Studien an Zellinien und im Tiermodell zeigten, daß Lami- vudin die Replikation von HBV-DNA hemmt (13, 33). Die Wirksamkeit von Lamivudin wurde auch bei einigen Pa- tienten mit chronischer Hepatitis B und HIV-Infektion beobachtet; bei acht von neun Patienten war HBV- DNA nach zweimonatiger Therapie im Serum nicht mehr nachweisbar (3).
In einer ersten plazebokontrollierten Studie bei 75 Patienten mit chroni- scher Hepatitis B führte eine einmona- tige Behandlung mit mindestens 20 Milligramm pro Tag Lamivudin zu ei- ner deutlichen Reduktion der HBV- DNA im Serum (34). In einer weiteren
Untersuchung bei 32 Pati- enten mit chronischer He- patitis B konnte gezeigt werden, daß eine 12wöchi- ge Lamivudin-Therapie gut verträglich war und HBV-DNA bei Dosen von 100 und 300 Milligramm pro Tag im Serum nicht mehr nachweisbar war (12). Nach Absetzen von Lamivudin stiegen bei den meisten Patienten die Transaminasen und HBV- DNA wieder an. Bei ei- nem Teil der Patienten (6 von 32) kam es zu anhal- tender Suppression der HBV-DNA und Normalisierung der Transaminasen bis zum Ende der Nachbeobachtungsphase 24 Wochen nach Therapieende.
In wenigen Fällen wurde nach dem Ende der Therapie eine Serokon- version mit Verschwinden des HBe- Antigens beobachtet (12, 17).
Aufgrund der bisherigen positi- ven und ermutigenden Ergebnisse wurden zwei multizentrische plazebo- kontrollierte Phase-III-Studien mit Lamivudin an jeweils 200 Patienten mit chronischer HBV-Infektion, die mit Interferon erfolglos vorbehandelt wurden oder noch keine Inter- ferontherapie erhielten, initiiert. Die Patienten erhalten dabei etwa ein Jahr 100 Milligramm pro Tag Lamivu- din oder Lamivudin in Kombination mit Interferon. Darüber hinaus wird zur Zeit eine Therapie mit Lamivudin vor und nach orthotoper Lebertrans- plantation bei Hepatitis-B-positiver Zirrhose zur Supprimierung der Vi- rusreplikation in Studien untersucht (15, 16).
Nach bisherigem Wissensstand ist Lamivudin wenig toxisch. In vitro hat die Substanz nur geringe zytotoxi- sche Eigenschaften. Insbesondere wird die Synthese von mitochondria- ler DNA erst in Konzentrationen be- A-3117
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Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 47, 22. November 1996 (51)
Neue antivirale Therapeutika
Nukleosidanaloga bei
chronischer Hepatitis B und C
Martin Steffen
Die Therapiemöglichkeiten der chronischen Virushepatitiden sind nicht als befriedigend zu bezeichnen. Zur Behandlung wer- den Interferone eingesetzt. Als Therapieerfolg werden die Nor- malisierung der Transaminasen und der Rückgang der histolo- gisch nachweisbaren Entzündungszeichen in der Leber gewer- tet. Darüber hinaus zählen dazu bei chronischer Hepatitis B das Verschwinden von Hepatitis-B-DNA und Hepatitis-B
e-Antigen und bei chronischer Hepatitis C der langfristige Verlust der He- patitis C-RNA aus dem Serum. Die meisten Patienten sprechen nicht auf die Interferontherapie an, so daß neue Therapiealter- nativen erforderlich sind. Dazu eignen sich antivirale Nukleosid- analoga, die zur Zeit in klinischen Studien untersucht werden.
Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Heiner Greten), Uni- versitätskrankenhaus Eppendorf, Hamburg
einträchtigt, die größer sind als die, die zur Hemmung der Virusreplikati- on notwendig sind. Dies ist insofern von Bedeutung, als eine mitochon- driale Schädigung unter Behandlung mit Fialuridin (FIAU), einem ande- ren antiviralen Nukleosidanalogon, die Ursache für ernsthafte toxische Reaktionen mit Leberversagen, Lak- tatazidose, Pankreatitis, Neuropathie und Myopathie war (24). Bis heute wurden auch mehr als 6 000 HIV-infi- zierte Patienten mit Lamivudin be- handelt, sogar mit bis zu 20 mg/kg/Tag (21, 26). Dabei traten keine ernsten Nebenwirkungen auf, die sich auf La- mivudin zurückführen ließen. Ledig- lich leichtere Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Muskelschmerzen wurden beob- achtet.
Ein weiteres antivirales Nukleo- sidanalogon ist Famciclovir. Dies ist eine oral applizierbare Substanz, die in Darmwand und Leber zum antivi- ral aktiven Penciclovir metabolisiert wird (35). Penciclovir ist wirksam ge- gen Herpes-simplex- und Herpes-zo- ster-Viren und darüber hinaus gegen HBV. So wurde berichtet, daß es die Replikation von HBV in vitro (18, 30) und im Entenmodell (32) inhibiert. In einer plazebokontrollierten Doppel- blindstudie wurden 12 Patienten mit chronischer Hepatitis B zehn Tage mit Famciclovir (dreimal 250 oder dreimal 500 Milligramm täglich) be- handelt (23). Innerhalb von zwei bis zehn Tagen kam es bei sechs von elf evaluierten Patienten zu einer 90pro- zentigen Reduktion des HBV-DNA- Spiegels im Gegensatz zur Plazebo- Kontrollgruppe, bei der kein Effekt beobachtet wurde.
Auch Patienten nach einer Le- bertransplantation und HBV-Rein- fektion der Transplantatleber profi- tierten von einer Therapie mit Fam- ciclovir (6, 20). Nebenwirkungen ei- ner Famciclovir-Therapie sind offen- bar nicht gravierend. In klinischen Studien bei mehr als 2 700 Patienten mit Herpes-simplex- und Herpes-zo- ster-Infektionen wurde Famciclovir sicher und effektiv eingesetzt (37).
Zur Zeit wird eine multizentri- sche randomisierte plazebokontrol- lierte Doppelblindstudie bei mehr als 200 Patienten mit chronischer Hepati- tis B durchgeführt, bei der 16 Wochen
mit Famciclovir (125, 250 oder 500 Milligramm 3 mal täglich) therapiert wird. Ziel der Studie ist die Prüfung von Sicherheit und Wirksamkeit die- ser Therapie.
Ein drittes Nukleosidanalogon ist Ganciclovir, das bisher bei der Therapie der Zytomegalie-Virusin- fektion (CMV-Infektion) Anwen- dung findet. Als Inhibitor der viralen DNA-Polymerase vermag es in vivo im Entenmodell die HBV-Replikati- on zu hemmen (36). Klinisch wurde seine Wirkung bei der Hepatitis B bis- her nur an einzelnen Patienten er- probt. Aktivität gegen HBV wurde erstmals bei vier Patienten mit CMV- Retinitis, AIDS und HBV-Koinfek- tion beschrieben (22).
Unter einer Therapie mit Gan- ciclovir fiel die HBV-DNA unter die Nachweisgrenze, trat jedoch nach Absetzen des Medikaments wieder im Serum auf. Bei zwei Patienten mit chronischer Hepatitis B führte Gan- ciclovir in Kombination mit Inter- feron alpha offenbar zu einer HBV- Eradikation (2). Darüber hinaus wur- de Ganciclovir bei einzelnen Patien- ten mit chronischer Hepatitis B nach Lebertransplantation mit unter- schiedlichem Erfolg eingesetzt (1, 31, 39).
Kürzlich berichteten Gish et al.
(14) über neun Patienten mit chroni- scher HBV-Infektion nach Leber- transplantation, die sie drei bis zehn Monate mit Ganciclovir (10 Milli- gramm/Kilogramm/Tag) behandel- ten. Dabei sank der HBV-DNA-Spie- gel im Mittel um 90 Prozent und war bei vier Patienten bei Therapieende nicht mehr nachweisbar. Die histolo- gisch nachweisbare entzündliche Ak- tivität in der Leber nahm ab. Gravie- rende Nebenwirkungen wurden unter der Therapie nicht beobachtet, ob- wohl potentiell eine Myelo- und Nephrotoxizität des Medikaments be- steht. Nach Absetzen von Ganciclovir kam es bei sieben Patienten zum er- neuten Anstieg der HBV-DNA, da- her wurde bei vier Patienten die Be- handlung wieder aufgenommen. Für die endgültige Beurteilung der Gan- ciclovirtherapie der chronischen He- patitis B sind größere Studien erfor- derlich.
Bei der HBV-Infektion wurde Ganciclovir bisher nur in intravenöser
Applikationsform eingesetzt. Eine orale Form ist verfügbar und bei der CMV-Infektion wirksam.
Ribavirin bei
chronischer Hepatitis C
Auch für die Therapie der chro- nischen Hepatitis C ist ein antivirales Nukleosidanalogon, Ribavirin, in Er- probung. Dieses besitzt ein breites Spektrum antiviraler Aktivität gegen RNA- und DNA-Viren (25). Ribavi- rin führt zu einer veränderten Zusam- mensetzung des intrazellulären Nu- kleotidvorrats und hemmt die Tran- skription von mRNA. Pilotstudien bei Patienten mit chronischer Hepati- tis C zeigten, daß eine 3- bis 12mona- tige Applikation von Ribavirin zu ei- ner Senkung der Transaminasen mit Abnahme der histologisch nachweis- baren Entzündungsaktivität in der Leber führte; jedoch stiegen die Transaminasen in der Regel nach En- de der Therapie wieder auf den Aus- gangsbereich an (4, 5, 10, 19, 28). Die HCV-RNA im Serum nahm zwar ab, blieb jedoch auch unter der Behand- lung weiterhin nachweisbar (4, 10).
Als Nebenwirkung kam es in der Mehrzahl der Patienten zu einer meist geringgradig ausgeprägten hämoly- tischen Anämie. Bei der nur partiell effektiven Wirkung der Ribavirin- Monotherapie bot sich eine Kombi- nationstherapie von Ribavirin mit In- terferon an, und darauf konzentrieren sich die gegenwärtigen therapeu- tischen Ansätze.
In mehreren Pilotstudien mit Pa- tienten, die nicht mit Interferon vor- behandelt waren oder auf Interferon nicht beziehungsweise nicht anhal- tend angesprochen hatten, wurden durch die Kombination beider Medi- kamente eine anhaltende Normalisie- rung der Transaminasen und ein Ver- schwinden der HCV-RNA im Serum bei 40 bis 60 Prozent der Patienten er- zielt (7, 8, 11). Besonders erfolgreich war die Kombinationstherapie bei Patienten, die zuvor auf Interferon vorübergehend positiv angesprochen hatten (9, 29). Größere randomisierte Studien mit der Kombination von In- terferon und Ribavirin werden gegen- wärtig bei der chronischen Hepatitis
C durchgeführt. !
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(52) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 47, 22. November 1996
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(54) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 47, 22. November 1996
Therapeutische Perspektiven
Nach den bisher vorliegenden Studienergebnissen, über die oben berichtet wurde, ergibt sich, daß die antiviralen Nukleosidanaloga mögli- cherweise künftig wichtige neue Me- dikamente für die Therapie der chro- nischen Virushepatitiden B und C sind. Ribavirin kann in Kombination mit Interferon offenbar die Aushei- lung der chronischen Hepatitis C för- dern. Lamivudin, Famciclovir und Ganciclovir können bei der chroni- schen Hepatitis B zum Sistieren der Virusreplikation und konsekutiv zum Abklingen der Entzündungsaktivität in der Leber führen und somit die Entwicklung einer Zirrhose mit ihren Langzeitkomplikationen verhindern.
Doch müssen diese Medikamente als Monotherapie offenbar langfristig ge- geben werden, da nach dem Absetzen Virusreplikation und Entzündung wieder einsetzen können. Es bleibt
abzuwarten, ob sich durch deren Kombination mit Interferon die Rate langfristiger Therapieerfolge bei der chronischen Hepatitis B steigern läßt.
Die bisherigen Daten zeigen für Lamivudin, Famciclovir und Ribavirin relativ wenig Nebenwirkungen, doch sollten hinsichtlich der Toxizität die endgültigen Studienergebnisse abge- wartet werden. In weiteren Studien müssen optimale Dosierungen für die Induktionsphase und für die langfristi- ge Erhaltungstherapie genauer ermit- telt werden. Darüber hinaus sollte die Ursache der geringen Wirksamkeit der Nukleosidanaloga bei einzelnen Pati- enten weiter untersucht werden. Diese ist möglicherweise auf Unterschiede in der Immunantwort, Viruszahl und Vi- rusvarianten mit unterschiedlicher Re- sistenz zurückzuführen. Die Nukle- osidanaloga könnten zukünftig bei den Patienten mit chronischer Hepatitis B von Bedeutung sein, bei denen eine In- terferontherapie versagt oder die we- gen Nebenwirkungen oder Kontrain-
dikationen nicht mit Interferon behan- delbar sind. Bei der chronischen Hepa- titis C könnte zukünftig die Kombina- tion von Interferon mit Ribavirin indi- ziert sein, wenn sich die gegenüber der Interferon-Monotherapie deutlich besseren Ergebnisse der Kombinati- onstherapie bestätigen lassen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-3117–3120 [Heft 47]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Dr. rer. nat.
Martin Steffen
Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik
Universitätskrankenhaus Eppendorf Martinistraße 52
20246 Hamburg AKTUELL/FÜR SIE REFERIERT
15 Millionen Amerikaner leiden an Asthma, wobei Morbidität und Mortalität des Krankheitsbildes an- steigende Tendenzen erkennen las- sen. Zur Exazerbation des Asthmas trägt offensichtlich nicht selten ein gastroösophagealer Reflux bei – erstmals von William Osler im 19.
Jahrhundert beschrieben – der bei 34 bis 89 Prozent aller Patienten nach- weisbar ist.
Die Autoren führten bei Patien- ten mit durch 24-Stunden-pH-Me-
trie nachgewiesenem pathologischen Reflux eine antisekretorische Be- handlung durch, wobei in 73 Prozent 20 Milligramm Omeprazol, in 20 Prozent 40 Milligramm und in 7 Pro- zent 60 Milligramm zur Kontrolle der Säure erforderlich waren. 73 Prozent der Patienten zeigten ein Ansprechen auf die antisekretori- sche Therapie. In 67 Prozent besser- ten sich die Asthmasymptome, in 20 Prozent war ein signifikanter An- stieg des Peak-Flows zu verzeichnen.
Läßt sich bei einem Asthmatiker pH-metrisch ein pathologischer Re- flux nachweisen, kann man davon ausgehen, daß der Patient von einer antisekretorischen Therapie profi-
tiert. w
Harding SM, Richter JE, Guzzo M R, Schan CA, Alexander RW, Bradley L A:
Asthma and gastroesophageal reflux:
acid suppressive therapy improves asth- ma outcome. Am J Med 1996; 100:
395–405
Department of Medicine, Divisions of Pulmonary and Critical Care Medi- cine and Gastroenterology, University of Alabama at Birmingham, USA
Gastroösophagealer Reflux und Asthma
In einer Reihe von Studien fiel auf, daß im Vergleich zu alters- und geschlechtskorrelierten Kontroll- personen eine Helicobacter-pylori- Gastritis bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen selten angetroffen wird.
Offensichtlich werden im Ge- gensatz dazu fokale entzündliche In- filtrate bei Morbus-Crohn-Patienten häufiger als Hinweis auf die Grund- krankheit gefunden.
Die Autoren untersuchten je 100 aufeinanderfolgende Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und 100 Kontrollpersonen mittels Enzymimmunoassay auf Helicobac- ter-pylori-Antikörper.
Die Seroprävalenz einer Heli- cobacter-pylori-Infektion betrug bei Patienten mit chronisch entzünd- lichen Darmerkrankungen 15 Pro- zent (bei Morbus Crohn 13 Prozent und bei Colitis ulcerosa 18 Prozent).
Bei den Kontrollen war der Test in 43 Prozent positiv. 5-ASA oder an- dere Medikamente hatten keinen Einfluß auf den Helicobacter-pylori-
Status. w
Halme L, Rautelin H, Leidenius M, Ko- sunen TU: Inverse correlation between Helicobacter pylori-infection and in- flammatory bowel disease. J Clin Pathol 1996; 49: 65–67
4 th Department of Surgery, Helsinki University Hospital, Kasarmikatu 11–13.
00130 Helsinki, Finnland.
