er Morbus Paget des Kno- chens (Synonym: Ostitis de- formans Paget) (24) ist cha- rakterisiert durch einen lokalisiert hochgradig gesteigerten Knochen- umbau, der von pathologischen Rie- senosteoklasten mit stark erhöhter Resorptionsaktivität ausgelöst wird (20). Es entsteht ein hypervaskulari- sierter Knochen, der eine verminder- te mechanische Stabilität aufweist.
Das Ergebnis dieses überstürzten Knochenumbaus ist das charakteristi- sche Mosaik-Muster. Die Erkrankung betrifft das Skelett asymmetrisch, entweder monostotisch oder primär polyostotisch. Die resultierenden lo- kalisierten Knochenstrukturverände- rungen führen oft zu Beschwerden und können eine Reihe von Kompli- kationen nach sich ziehen (16).
Diese interessante und wichtige Osteopathie sollte in Anbetracht des nicht selten erheblichen, chroni- schen Beschwerdebildes vermehrt Beachtung finden. Forschungsarbei- ten, insbesondere zur Epidemiolo- gie, Ätiologie und zur „natural hi-
story“ der Erkrankung sind dringend zu fordern. In der Ärzteschaft ist im- mer noch die Meinung weit verbrei- tet, daß diese Skelettaffektion nicht
therapiert werden kann oder muß.
Da jedoch neue Medikamente für die Behandlung verfügbar sind, die eine weitgehende klinische Remissi- on dieser Osteopathie ermöglichen, erscheint eine kritische Neubewer- tung der Möglichkeiten der Diagno- stik, Therapie und Verlaufskontrolle angebracht.
Definition
Das als Folge des raschen Kno- chenabbaus überstürzt gebildete neue Knochengewebe ist mecha- nisch minderwertig. Folge sind – je nach Belastung – zum Beispiel Ver- biegungen an Extremitätenknochen, Abflachungen von Wirbelkörpern, Frakturen, sekundärer Gelenkver- schleiß und neurologische Kompli- kationen. Die entscheidenden Cha- rakteristika des Morbus Paget sind in nachfolgender Definition zusam- mengefaßt (29): Der Morbus Paget des Knochens ist eine lokalisierte mono- oder polyostotische, progres-
Der Morbus Paget des Knochens
Epidemiologie, Diagnostik und Vorschläge für die Therapie
Andreas Grauer1 Klaus Abendroth2 Martin Heller3 Hans-Peter Kruse4 Helmut W. Minne5 Johann D. Ringe6 Desiderius Sabo7 Andreas Schulz8 Jutta Semler9
Stichwörter: Morbus Paget, Osteopathie, Knochenumbauaktivität
Der Morbus Paget des Knochens führt in den betroffenen Skelettarealen zur Auftreibung und oft grotesken Verfor- mung der betroffenen Knochen. Viele Fälle sind jedoch kli- nisch nicht so eindrucksvoll und werden erst spät entdeckt.
Die Ursache dieser lokalisierten Osteopathie ist noch immer nicht völlig geklärt; genetische Faktoren und eine Virusbetei- ligung werden diskutiert. In der Therapie sind in den vergan-
genen Jahren enorme Fortschritte ge- macht worden. Bisphosphonate kön-
nen die überstürzte Knochenumbauaktivität normalisieren, die betroffenen Areale stabilisieren und die Beschwerden lin- dern. Deshalb sollte die Therapie der Erkrankung heute früher erfolgen, um die Entwicklung schwerer Sekundärver- änderungen zu verhindern. Der Beitrag präsentiert aktuelle Erkenntnisse zur Ätiologie und Epidemiologie und emp- fiehlt Standards für Diagnostik und Therapie.
ZUSAMMENFASSUNG
Key words: Paget’s disease, bone disease, excessive bone turnover
Paget’s disease of bone can lead to dramatic skeletal changes with enlargement and bowing of the affected bones. Many cases, however, are clinically less impressive, and in those the diagnosis may be missed for years. The etiology of this localized bone disease has not yet been determined. Genetic factors and viral infections may be involved. Recently, the treatment options for Paget’s disease have been greatly
improved due to the development of potent bisphosphonates. These agents inhibit osteo-
clastic bone resorption and allow the suppression of the excessive bone turnover in Paget’s disease. This leads to a stabilization of affected bones and to symptomatic improve- ments. Treatment should be initiated early after diagnosis to limit the extent of damage. The article presents recent perspectives on etiology and epidemiology and provides recommendations for diagnosis and treatment of the disease.
SUMMARY
D
1Abteilung für Innere Medizin I, Endokrinolo- gie und Stoffwechsel (Direktor: Prof. Dr. med.
Reinhard Ziegler), Medizinische Universitäts- klinik, Heidelberg, und Endokrinologische und Nuklearmedizinische Praxis, Frankfurt/Main
2Klinik für Innere Medizin IV (Direktor: Prof.
Dr. med. Günter Stein), Friedrich-Schiller-Uni- versität, Jena
3Klinik für Radiologische Diagnostik (Direktor:
Prof. Dr. med. Martin Heller), Universität Kiel
4Abteilung für Nephrologie/Osteologie (Di- rektor: Prof. Dr. med. Hans-Peter Kruse), Medi- zinische Klinik und Poliklinik, Universitätskran- kenhaus Eppendorf, Hamburg
5Klinik „Der Fürstenhof“ (Direktor: Prof. Dr.
med. H. W. Minne), Bad Pyrmont
6IV. Medizinische Klinik (Direktor: Prof. Dr.
med. Johann D. Ringe), Klinikum Leverkusen
7Orthopädische Universitätsklinik (Direktor:
Prof. Dr. med. V. Ewerbeck), Heidelberg
8Pathologisches Institut (Direktor: Prof. Dr. med.
Andreas Schulz), Universität Gießen
9Stoffwechselabteilung der Rheumaklinik (Di- rektor: Dr. med. Jutta Semler), Immanuel Kran- kenhaus, Berlin
sive Skeletterkrankung unklarer Ur- sache (möglicherweise viraler Gene- se), charakterisiert durch erhöhte Knochenumbauvorgänge mit dem Risiko von Verformungen, chroni- schen Schmerzen und Frakturen so- wie artikulären und neurologischen Komplikationen.
Epidemiologie
Die Ostitis deformans Paget gilt allgemein als relativ seltene Osteo- pathie, da viele Ärzte in ihrem Be- rufsleben nur wenige Fälle erleben.
Offenbar gibt es eine große Dunkel- ziffer oligo- oder asymptomatischer Fälle, da einige systematische Studi- en eine überraschend hohe Präva- lenz dokumentierten.
Es gibt erhebliche Häufigkeits- unterschiede in verschiedenen Re-
gionen der Welt. Die Krankheit ist häufig in Westeuropa (mit einem Maximum in England) (3) und in Gebieten, die von Westeuropa aus besiedelt wurden, wie Australien, Neuseeland, Südafrika und einige Regionen der USA. Der Morbus Pa- get ist dagegen selten in Osteuropa und Skandinavien und sehr selten
bei Afrikanern und Asiaten (2). Die- se regionale Häufung läßt eine gene- tische Komponente vermuten. In der Tat zeigt sich in vielen Studien eine positive Familienanamnese in 15 bis 30 Prozent der Betroffenen (33), in einer aktuellen Studie in Spanien so- gar in 40 Prozent (21). Neueste vor- läufige Erkenntnisse zeigen, daß die genetische Basis für diese familiären Fälle in einem Defekt auf dem Chro- mosom 18 liegen könnte (13).
Die meisten Untersuchungen zur Epidemiologie des Morbus Paget basieren auf der systematischen Auswertung von Röntgenbildern, in der Regel Beckenübersichtsaufnah- men oder Urogramme. Eine radiolo- gische Studie anhand von 3 000 Infusionsurogrammen des Röntgen- archivs der Universitätsklinik Ham- burg ergab eine hochgerechnete Prävalenz von 1,83 Prozent bei über
40jährigen Personen (28). Die klassi- sche Arbeit von Schmorl (31) aus dem Jahr 1932 wurde dagegen an- hand von 4 614 Autopsien von nicht ausgewählten Personen im Alter über 40 Jahren durchgeführt. Es fanden sich 138 Fälle, was einer Morbidität von drei Prozent entspricht. Eine ent- sprechende pathoanatomische Stu-
die aus England ergab eine Präva- lenz bei über 40jährigen Personen von 3,7 Prozent, wobei nur ein Drit- tel zu Lebzeiten bekannt gewesen war (4). Wenn diese Zahlen heute noch zutreffen, müßten mindestens ein Prozent aller über 40jährigen ei- nen Morbus Paget aufweisen.
Da säkulare Trends in der Prävalenz und regionale Unterschie- de des Morbus Paget nicht auszu- schließen sind (37), erscheint eine aktuelle Erfassung in Deutschland, etwa in Form eines Paget-Registers, dringend erforderlich.
Diagnostik
Die diagnostische Strategie rich- tet sich nach der individuellen klini- schen Ausgangssituation und ist in der Grafikwiedergegeben.
Klinische Symptomatik
Knochen-, Gelenk- und Mus- kelschmerzen: Die verminderte me- chanische Stabilität der Knochen führt, besonders in Bereichen stati- scher Belastung (Femur, Tibia), zur Deformierung. Diese Krümmungen verursachen vermehrten mechani- Die Klinik des M. Paget ist oft blande und wenig cha-
rakteristisch. Die Grafik zeigt verschiedene Wege, die in Abhängigkeit von einer Ausgangsbeobachtung zur Diagnose eines Morbus Paget führen. *1Klinisch fällt eine deformierte Gliedmaße auf, meist asymmetrisch, oft überwärmt, die den Verdacht auf einen M. Paget aufkommen läßt. Die Röntgenuntersuchungen des be- troffenen Areals sichern die Diagnose. Die alkalische Phosphatase (AP) zeigt die Krankheitsaktivität an, das Knochenszintigramm gibt Aufschluß über weitere Mani- festationen. *2Wegen lokaler Schmerzhaftigkeit oder Knochendeformierungen wird eine Röntgenaufnahme durchgeführt. Diese zeigt Paget-typische Veränderun- gen. Die klinische Untersuchung kann Verdachtsmo- mente auf weitere Manifestationen ergeben. Mit Hilfe der AP kann die Aktivität der Erkrankung abgeschätzt werden – wichtig auch für die Kontrolle unter Therapie.
Die Knochenszintigraphie dient der Suche nach weite- ren, möglicherweise klinisch blanden Paget-Herden,
die dann ebenfalls röntgenologisch abgeklärt werden. *3Bei einer Laboruntersuchung wird zufällig eine erhöhte AP entdeckt. Wenn diese nicht durch eine Leber- oder Gallenwegserkrankung erklärt ist – im Zweifel Bestimmung der knochenspezifischen AP –, besteht der Verdacht auf eine Knochenstoffwechselerkrankung. Wenn die klinische Untersuchung nicht richtungweisend ist (DD Osteomalazie, primärer Hyperparathyreoidismus und anderes), sollte eine Knochenszintigraphie durchgeführt werden, um zwischen einer lokalisierten und einer generalisierten Steigerung des Knochenstoffwechsels unterscheiden zu können. Lokalisierte Areale szintigraphischer Mehrspeicherung müssen röntgenologisch abgeklärt werden. So kann die Diagnose eines Morbus Paget gestellt werden. *4Im Rahmen einer Knochenszintigraphie – et- wa in der Tumornachsorge – fallen eine einzelne Mehrspeicherung oder multiple, oft asymmetrisch angeordnete, unregelmäßig begrenzte Mehrspeicherungen auf.
Nach Anamnese (Trauma?) und der klinischen Untersuchung der betroffenen Areale werden die suspekten Bezirke röntgenologisch weiter abgeklärt. Falls sich hier ein Paget-typisches Bild zeigt, sollte die AP als Aktivitäts- und Verlaufsmarker bestimmt werden.
Klinik
Szintigramm*4 alkalische Phosphatase*3
Röntgen*2 Klinik*1
Röntgen
alkalische Phosphatase
Szintigramm Röntgen alkalische Phosphatase
Klinik Klinik
alkalische Phosphatase Szintigramm Röntgen
Szintigramm
Wege zur Diagnose
Grafik
schen Streß, der schmerzhafte korti- kale Fissuren und manifeste Frak- turen zur Folge haben kann, die insbe- sondere an der Tibia, am Femurschaft und subtrochantär auftreten. Die De- formierungen, ebenso wie durch den M. Paget aufgetriebene Knochen- oberflächen, verursachen Sekundär- arthrosen an den angrenzenden Ge- lenken durch Ausbildung inkongru- enter Gelenkflächen und Fehlstellun- gen. Die veränderte Statik führt zu- sätzlich zu Muskelfehlbelastungen, die Verkrampfungen und hartnäckige Muskelschmerzen zur Folge haben.
Überwärmung: Die Über- wärmung entsteht durch Hypervas- kularisation und fällt vor allem an Knochen auf, die direkt unter der Hautoberfläche liegen.
Nervenkompression: Durch die Volumenzunahme des Paget- Knochens (zum Beispiel Zunahme der Schädelgröße) ist besonders bei Befall der Wirbelkörper und der Schädelbasis eine Einengung der Nervenkanäle und Durchtrittsstellen durch Auftreibung des betroffenen Knochens klinisch bedrohlich.
Schwerhörigkeit: Bei Schä- delbefall tritt eine Hypakusis in 30 bis 50 Prozent der Fälle auf. Die Erscheinung ist multifaktoriell be- dingt; Schallempfindungsstörungen sind hier wahrscheinlich häufiger die Ursache als Schalleitungsstörungen durch ankylosierte Ohrknöchelchen oder eine Kompression des Hör- nerven (17).
Maligne Entartung: Die ma- ligne Entartung von Paget-Knochen ist eine seltene Komplikation. Die Häufigkeit wird mit weniger als ein Prozent der symptomatischen Fälle angegeben. Klinisch fällt eine plötzli- che Zunahme des Beschwerdebildes auf, es zeigen sich rapid progrediente Osteolysen, oft mit rasantem Anstieg der alkalischen Phosphatase im Se- rum. Histologisch liegt meist ein Osteosarkom vor. Befallen werden vor allem Becken, Femur und Hume- rus. Kardiovaskuläre Effekte:
Durch den je nach Ausdehnung des Befalls zum Teil erheblich gestei- gerten Blutfluß durch den hypervas- kularisierten Knochen kann es zu ei- ner vermehrten Volumenbelastung des kardiovaskulären Systems kom- men.
Röntgen
Die Diagnose des M. Paget wird häufig alleine durch das charakteristi- sche Röntgenbild gestellt. Die Früh- manifestationen sind osteolytischer Natur (Osteolysis circumscripta cra- nii [Abbildung 1],V-förmige Osteoly- se im Bereich des medio-anterioren Schaftes von langen Röhrenkno- chen). In der zweiten Phase, die am häufigsten anzutreffen ist, liegt ein Mischbild aus lytischen und skleroti- schen Bezirken vor.
Die dritte Phase ist vorwiegend durch Sklerosierungen gekennzeich- net. Hier sind regelhafte Auftreibun- gen und Deformierungen der befalle- nen Knochen zu sehen (Abbildung 2).
Die Kompakta der Konkavseite ist verdickt, während die der Konvex- seite aufgeblättert und streifig er- scheint. Die Spongiosa zeigt sich verplumpt und vergröbert, von ein- zelnen osteolytischen Herden durch- setzt. Auf der Konvexseite können hier querverlaufende Indikationen
gesehen werden (Abbildung 3)(14).
Wichtig ist, daß bei einem Patien- ten gleichzeitig Manifestationen aller drei Phasen gefunden werden kön- nen.
Weiterführende Untersuchungs- techniken sind die Computertomo- graphie und die Magnet-Resonanz- Tomographie. Diese sind dann indi- ziert, wenn zum Beispiel zerebrale oder spinale neurologische Kompli- kationen aufgetreten sind oder wenn die allerdings sehr seltene Komplika- tion eines Paget-Sarkoms (Abbil- dung 4) vermutet wird (23).
Knochenszintigraphie
Betroffene Areale imponieren als fokale Mehrspeicherungen, die sich ohne Kenntnis des Röntgenbil- des nicht sicher von Mehrspeicherun- gen anderer Genese unterscheiden lassen. Die Knochenszintigraphie beim M. Paget dient somit als Such- test, um nach weiteren Läsionen zu fahnden. Jede Mehrspeicherung muß röntgenologisch abgeklärt werden, bevor sie als Paget-Befall identifi- ziert werden kann.
Abbildung 1: Morbus Paget der Schädelkalotte:
Osteolysis circumscripta cranii. Röntgenbild des Schä- dels im AP-Strahlengang. Scharf demarkierte, ausge- dehnte Osteolysen der Stirn-, Schläfen- und Scheitel- beine sowie der Hinterhauptsschuppe. Die angren- zende „normale“ Schädelkalotte zeigt keine reakti- ven Randveränderungen um die Osteolysen. Bei der Osteolysis circumscripta cranii handelt es sich um eine frühe Manifestationsform.
Abbildung 2: Morbus Paget des zweiten Halswirbel- körpers: Elfenbeinwirbel. Seitliche Röntgenaufnah- me der Halswirbelsäule. Homogene Sklerosierungen des gesamten zweiten Halswirbelkörpers unter Ein- schluß des Dens. Zusätzlich ist eine Deformierung im Sinne einer Größenzunahme zu beobachten. Der Elfenbeinwirbel ist eine relativ seltene Manifesta- tionsform.
Labor
Die Bestimmung der Aktivität der alkalischen Phosphatase (AP) im Serum hat den höchsten Stellenwert in Diagnose und Verlaufsbeobach- tung beim M. Paget. Das Ausmaß ih- rer Erhöhung spiegelt die metaboli- sche Aktivität und die Ausdehnung der Erkrankung wider. Die Er- höhung ist hier relativ zum „individu- ellen Normwert“ des jeweiligen Pati- enten zu verstehen. Die obere Gren- ze des statistischen Normbereiches, die nach der optimierten Standard- methode bei etwa 170 U/l liegt, kann für den einzelnen Patienten bereits eine deutliche Erhöhung der AP be- deuten, wenn seine individuelle AP vor Manifestation der Paget-Erkran- kung nur bei 100 U/l lag. Sind nur sehr begrenzte Knochenareale vom Mor- bus Paget befallen, kann die AP also auch bei aktiver Erkrankung noch im statistischen Normbereich liegen. Ge- nauso wichtig ist die Beachtung der individuellen AP bei der Therapie- steuerung. Der massiv gesteigerte Knochenumbau, verursacht durch die pathologische Osteoklastenaktivität, löst eine reaktive Aktivierung der Osteoblasten aus, die wiederum zur AP-Erhöhung führt. Da das Kno- chen-Isoenzym der AP beim M. Paget über 90 Prozent der Gesamt-AP aus- machen kann, ist eine direkte Quanti- fizierung der Knochen-AP wegen der hohen Kosten der Bestimmung nur in Ausnahmefällen sinnvoll, zum Bei- spiel bei gleichzeitig vorliegenden Le- bererkrankungen zur Differenzie- rung von Leber- und Knochen-AP- Erhöhung.
Marker der Knochenresorption, wie Pyridinium-Crosslinks, sind in der klinischen Praxis nur selten von Bedeutung, da der Krankheitsverlauf gut durch die AP-Aktivität widerge- spiegelt wird.
Histologische Befunde
Die Diagnose kann vom Erfah- renen meistens anhand der Klinik, des Röntgenbildes und der Laborver- änderungen gestellt werden. Eine Hi- stologie aus einer durch gezielte Inzi- sionsbiopsie des Knochens gewonne- ne Probe des betroffenen Areals ist in Zweifelsfällen nötig, führt dann aber
zur eindeutigen Diagnosesicherung.
Charakteristische Zeichen des exzes- siv gesteigerten Knochenumbaus sind Riesenosteoklasten mit erhöhter Kernzahl. Auch die Zahl und Aus- dehnung der Osteoblasten ist deut- lich erhöht. Als Zeichen dieses kom- pensatorischen Knochenanbaus fin-
det sich in den Paget-Herden immer eine Oberflächenosteoidose. Als Re- sultat entsteht eine typische Mo- saikstruktur des Knochens.
Therapie
Ziele der Paget-Therapie sind die Linderung von Symptomen, die Stabilisierung betroffener Knochen- areale und die Verhinderung von Se- kundärkomplikationen. Eine Indika- tion zur Paget-Therapie ist daher auf jeden Fall gegeben, wenn die Patien- ten unter Schmerzen oder anderen beeinträchtigenden Symptomen des Morbus Paget leiden. Aber auch bei subjektiv asymptomatischen Patien-
ten gibt es eine Reihe von Behand- lungsindikationen. Wenn Knochen- areale in mechanisch belasteten Re- gionen (zum Beispiel Becken, Fe- mur, Tibia) betroffen sind, ist das Ziel der Therapie, das Auftreten oder zumindest die Verstärkung von Deformierungen zu verhindern. Bei Befall der Wirbelsäule oder des Schädels soll die medikamentöse Kontrolle der Krankheitsaktivität das Auftreten von Kompressionser- scheinungen an peripheren Nerven oder an ZNS-Anteilen verhindern.
Da aber auch beim Befall mecha- nisch nicht stark belasteter Knochen, wie zum Beispiel des Radius, durch die Erkrankung Fehlstellungen mit Sekundärarthrosen, etwa am Hand- gelenk auftreten können, sollten heute auch solche Läsionen behan- delt werden.
Das Prinzip der medikamentö- sen Therapie des M. Paget liegt in der Hemmung der osteoklastären Kno- chenresorption. Zugelassen für die Therapie des M. Paget sind in Deutschland Kalzitonine verschiede- ner Spezies sowie die Bisphosphona- te Etidronat und neuerdings auch Ti- ludronat und Pamidronat. Kalzitonin gleich welcher Spezies führt im allge- meinen zu einer Reduktion der AP um allenfalls 50 Prozent und sollte deshalb nur bei leichten Krankheits- fällen eingesetzt werden. Beim Lachskalzitonin kommt unabhängig davon das Problem der Resistenzent- wicklung durch neutralisierende An- tikörper hinzu (7, 8).
Die Bisphosphonate sind eine Substanzklasse von osteotropen Me- dikamenten, deren älteste Vertreter bereits seit etwa 25 Jahren beim M.
Paget eingesetzt werden. In den letz- ten Jahren haben besonders die neueren Bisphosphonate durch ihre gute Wirksamkeit bei der Tumor- hyperkalziämie und Tumorosteolyse sowie ganz aktuell auch bei der Osteoporose weite Verbreitung ge- funden (19). Das Anhalten des The- rapieeffektes nach Bisphosphonat- therapie hängt wesentlich vom Aus- maß und der Dauer der Normalisie- rung biochemischer Aktivitätspara- meter nach der Therapie ab (20, 21), wobei das Minimum der Resorpti- onsmarker (zum Beispiel Pyridinoli- ne) schon nach 10 bis 20 Tagen, das Abbildung 3: Typischer Morbus Paget der Tibia, Skle-
rotischer Typ. Ausschnitt einer seitlichen Röntgenauf- nahme des Unterschenkels. Deutliche Ausbiegung nach anterior und lateral (Säbelscheidenkonfigura- tion). Auftreibung der Tibia. Massive Sklerosierung und Verdickung der dorso-medialen Kortikalis. Abhe- bung und Verdickung des Periosts. Aufblätterung der anterioren Kortikalis. Hier waagerecht verlaufende Infraktionen. Inhomogene, gemischtförmige Kno- chendichte des Schaftes, unauffällige Fibula.
der Formationsmarker (AP) erst nach drei bis sechs Monaten erreicht wird (11).
Für den M. Paget haben sich die folgenden Therapieschemata be- währt: Tiludronat wurde 1996 für die Therapie des Morbus Paget zugelas- sen. Seine relative Potenz liegt höher als die von Etidronat. Emp-
fohlen wird die orale Gabe von 2 x 200 mg/Tag über drei Monate, die besser wirksam ist als eine sechsmonatige Etidronat-Therapie (30). Bei Patienten mit mäßiger und schwerer Erkrankung wurde nach dreimonatiger Therapie mit Tiludronat eine Senkung der AP um mehr als 50 Pro- zent bei etwa 57,4 Prozent der Patienten, nach gleich- langer Etidronattherapie bei lediglich 13,9 Prozent der Patienten erzielt (30). Im Gegensatz zu Etidronat ist für Tiludronat eine relevan- te Mineralisationshemmung bislang nicht beschrieben.
Etidronat war das erste Bisphosphonat, das in kon- trollierten klinischen Studien für die Behandlung des M.
Paget eingesetzt wurde (34).
Beim milden M. Paget kann ein Therapiezyklus mit ein bis zwei Tabletten Etidronat à 200 mg/die über sechs Monate die Krankheits- aktivität befriedigend kontrollieren.
Nach einer sechsmonatigen Thera- piepause kann der Zyklus wiederholt werden (1, 15).
Bei höheren Dosierungen und längeren Therapiezeiträumen be- steht bei diesem Bisphosphonat die Gefahr klinisch relevanter Minerali- sationsstörungen. Insgesamt können Reduktionen auf etwa 40 bis 50 Pro- zent der Ausgangs-AP erreicht wer- den (36). Bei Patienten mit ausge- prägtem Krankheitsbild und hoher biochemischer Aktivität kann die Krankheitsaktivität mit Etidronat meist nicht nachhaltig supprimiert werden.
Pamidronat ist beim M. Paget in zahlreichen Studien geprüft worden.
Es steht ausschließlich für die paren- terale Gabe zur Verfügung. Gute Er- fahrungen liegen für Gesamtdosen von 90 bis 180 mg vor, die in Einzel-
dosen von 15 bis 90 mg Pamidronat über ein bis vier Stunden in 100 bis 500 ml NaCl infundiert wurden (9, 11). Pamidronat hat sich auch als wirksam erwiesen, wenn Patienten mit den weniger potenten Bisphos- phonaten nicht mehr adäquat thera- pierbar waren (35).
Neben diesen für die Indikation M. Paget zugelassenen Präparaten gibt es noch eine Reihe von Bisphos- phonaten, die bislang nur für andere Erkrankungen, wie etwa die Tumor- hyperkalziämie oder die postme- nopausale Osteoporose, zugelassen sind. Auch diese Präparate haben sich beim M. Paget bewährt und kön- nen bei entsprechender Erfahrung des behandelnden Arztes mit diesen Medikamenten und vorheriger Auf- klärung und Zustimmung des Patien- ten verabreicht werden.
Clodronat liegt in seiner Potenz ähnlich wie Tiludronat, ist für die In- dikation M. Paget nicht zugelassen, aber gut erprobt. Eine Dosis von 800 mg/die postoperativ über drei bis sechs Monate hat sich hierbei be- währt (18).
Alendronat: Eine aktuelle Stu- die belegt eine deutlich bessere Wirksamkeit von 40 mg Alendronat, oral über sechs Monate verabreicht, verglichen mit 400 mg Etidronat über den gleichen Zeitraum (32).
Ibandronat ist ein neues, hoch- potentes Aminobisphosphonat, was die Verwendung kleiner Dosierun- gen erlaubt. Die Gabe von 2 mg Ibandronat i.v. zeigte in einer ersten Studie eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit, war jedoch in dieser Dosierung nicht ausreichend potent, um die Krankheitsaktivität bei schwereren Verlaufsformen sicher zu supprimieren, so daß hier die Wirk- samkeit höherer Dosierungen er- probt werden muß (12).
Orthopädische und orthopädisch-chirurgische Therapie
Anhaltende Schmerzzustände, zunehmende Knochendeformierun- gen, pathologische Frakturen und Sekundärarthrosen, vornehmlich der unteren Extremität, machen häufig eine symptomatische medikamentö- se Schmerztherapie und die ortho- pädische Mitbehandlung der Patien- ten erforderlich.
Mit konservativen physikali- schen Maßnahmen, wie Kranken- gymnastik, Massagen, Elektro- und Balneotherapie sowie mit lokalen Injektionen können günstige Ergeb- nisse bei den meist betagten Patien- ten erreicht werden. Eine Wärme- behandlung im betroffenen, sowie- so schon überwärmten Areal ist da- gegen nicht sinnvoll. Orthesen und orthopädische Apparate zur Prophy- laxe oder Korrektur der Glied- maßenverbiegung werden dagegen erfahrungsgemäß aufgrund man- gelnder Compliance nicht anhaltend benutzt.
Elektive operative Eingriffe sollten in erfahrenen Zentren durch- geführt werden. Mindestens drei Monate vor dem geplanten Eingriff sollte eine anti-osteoklastäre Vorbe- handlung begonnen (orale Dauer- therapie) oder durchgeführt (i.v.- Behandlung) werden, um zum OP- Termin eine Suppression der bioche- mischen Krankheitsaktivität, gemes- sen an der AP, zu erzielen. Achskor- rekturen werden mittels Osteosyn- theseplatten, externen Fixateuren (19) oder mit intramedullären Kraft- trägern durchgeführt. Bei pathologi- schen oder drohenden Frakturen wird gleichzeitig eine Fehlstellungs- Abbildung 4: Paget-Osteosarkom. Röntgenaufnahme des rechten
Kniegelenkes in zwei Ebenen. Paget-Manifestation an der proxi- malen Tibia mit Deformierung und Auftreibung: vermehrte korti- kale Sklerosierung; vergröberte Spongiosa. Epimetaphysäre osteolytische Destruktion als Ausdruck der sarkomatösen Ent- artung (in zirka einem Prozent der Fälle). Diese erreicht die tibiale Gelenkfläche, hier Infraktionen.
korrektur durchgeführt, um ein Frakturrezidiv zu vermeiden (22).
Endoprothesen kommen bei Fraktu- ren in Gelenknähe und bei sekun- dären Arthrosen mit Erfolg zum Einsatz und sollten aufgrund der un- mittelbaren Belastbarkeit zemen- tiert implantiert werden (Abbildung 5).Wegen der verminderten mecha- nischen Belastbarkeit ist jedoch mit erhöhten Lockerungsraten zu rech- nen (6). Bei neurologischen Sympto- men aufgrund Kompression durch Knochendeformierungen können dekomprimierende Eingriffe
an der Wirbelsäule erforder- lich werden. Für alle ope- rativen Eingriffe gilt, daß trotz medikamentöser Vor- behandlung erhebliche Blu- tungen aus dem hypervasku- larisierten Knochen und die reduzierte Knochen-Konsi- stenz die technische Durch- führung erschweren können.
Paget-Sarkome enden in der Regel mit einer Amputation (22).
Therapiesteuerung
Der M. Paget kann durch eine medikamentöse Thera- pie nachhaltig in seiner Akti- vität gebremst werden. Die Erkrankung ist zwar nicht heilbar; einmal eingetretene
Deformierungen werden sich auch bei optimaler Therapie nicht mehr zurückbilden. In seltenen Fällen ge- lingt es jedoch schon durch eine ein- malige Bisphosphonattherapie, an- haltende Remissionen über vier und mehr Jahre zu erzielen.
Das Therapieziel ist demnach eine Suppression des erhöhten Kno- chenumbaus, meßbar an den bio- chemischen Aktivitätsparametern, wenn möglich bis in den Normbe- reich der AP (5). Eine anhaltende Suppression des gesteigerten Kno- chenumbaus führt zu einer allmäh- lichen Konsolidierung der Knochen- struktur. Welche Dosierung und wel- che Therapiedauer für die jeweiligen Präparate im Hinblick auf eine mög- lichst lange Remissiondauer als opti- mal anzusehen ist, kann noch nicht beantwortet werden. Die vorliegen-
den Daten sprechen jedoch dafür, daß eine Suppression der Aktivitäts- parameter (besonders der AP) min- destens in den Normbereich, am be- sten jedoch noch tiefer in den „indi- viduellen Normbereich“, mit einer längeren Remissionsdauer einher- geht (25, 26). Leider kann in dieser Situation der individuelle Normbe- reich nicht sicher ermittelt werden, sondern nur im Verlauf abgeschätzt werden. Wenn die AP aber nach Bis- phosphonattherapie über minde- stens sechs Monate auf einem Pla-
teau innerhalb des statistischen Normbereiches bleibt, ist von einer befriedigenden Suppression der Krankheitsaktivität auszugehen. Ob eine effiziente Pharmakotherapie des Morbus Paget das seltene, aber gefürchtete Paget-Sarkom verhin- dert, wird diskutiert, diese Frage kann jedoch derzeit noch nicht be- antwortet werden.
Eine Verlaufskontrolle mit der Überprüfung von klinischem Befund und AP sollte je nach Aktivität der Erkrankung alle drei bis sechs Mo- nate erfolgen. Röntgenkontrollen der bekannten Herde sind vor allem bei klinischer Befundverschlechte- rung und dann in jährlichen Abstän- den sinnvoll. Radiologische Kontrol- len sind auch angebracht, wenn Be- schwerden an bisher nicht befallenen Arealen aufteten, obwohl eine Aus-
breitung des M. Paget über die einmal vorhandenen Manifestationen bislang nie eindeutig belegt wurde.
Erneute Therapiezyklen mit Bis- phosphonaten sind sinnvoll und er- folgversprechend, wenn die AP signi- fikant, im einzelnen um 25 Prozent des minimalen Wertes, wieder ange- stiegen ist, die Beschwerden nach vorübergehender Besserung wieder zunehmen oder die Erkrankung ra- diologisch progredient ist. Da der Therapieeffekt des folgenden Thera- piezyklus bei gleicher Dosierung schwächer ausfallen kann, sollte nicht abgewartet werden, bis die präthera- peutische Ausgangssituation wieder erreicht ist.
Schlußfolgerung
Insgesamt kann konstatiert wer- den, daß durch die heute verfügbaren potenten und gut verträglichen Bis- phosphonate die Erkrankungsakti- vität des M. Paget effektiv suppri- miert werden kann. In Anbetracht der subjektiven Beschwerden, unter denen die Patienten leiden, und der Sekundärkomplikationen, die im Verlauf der Erkrankung entstehen, sollte angestrebt werden, die Akti- vität der Erkrankung frühzeitig, wei- testgehend und langfristig zu suppri- mieren. Das Ausmaß des Anspre- chens auf eine medikamentöse The- rapie ist beim individuellen Patienten variabel, weshalb eine optimale Steuerung der Behandlung ausrei- chende Erfahrung mit diesem Krank- heitsbild erfordert.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-2021–2026 [Heft 34–35]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Grauer Endokrinologische und
Nuklearmedizinische Praxis Düsseldorfer Straße 1–7 60329 Frankfurt/Main Abbildung 5: Endoprothetische Versorgung. Pathologische Schen-
kelhalsfraktur bei erheblicher Varusverbiegung des proximalen Femur bei einem 82jährigen Patienten. Röntgenologisch und klinisch günstiges Ergebnis drei Jahre nach Implantation einer zementierten Hüftgelenkstotalendoprothese.
