Die Colitis ulcerosa totalis gilt als
„Präkanzerose" der Kolonmuko- sa, wenn Dysplasien des Epithels nachweisbar werden. Vor einer möglichen karzinomprophylakti- schen Resektion muß der Dyspla- siebefund an mehreren Biopsien bestätigt werden, er muß bei Wie- derholungsendoskopien aus dem gleichen Segment reproduzierbar sein, und der Befund sollte durch ein pathologisch-histologisches Konsil überprüft werden.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
ÜBERSICHTSAUFSATZ
Colitis ulcerosa:
Dysplasie als Marker für ein erhöhtes Karzinomrisiko
Paul Hermanek und Josef Giedl
Aus der Abteilung für Klinische Pathologie (Vorstand: Prof. Dr. med. Paul Hermanek) in der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. F. P. Gall)
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
D
er chronisch rezidivierende Verlauf der Colitis ulcerosa, mit immer wiederkehren- der Epitheldestruktion und an- schließender Regeneration er- klärt, daß bei entsprechender In- tensität und langjährigem Verlauf präkanzeröse Schleimhautverän- derungen auftreten können, aus denen sich schließlich Karzinome entwickeln. Das Kolitiskarzinom (Abbildung 1) ist selten, so fanden sich im Erlangener Register kolo- rektaler Karzinome in den Jahren 1969 bis 1983 unter 2690 operativ entfernten kolorektalen Karzino- men nur sechs (0,2 Prozent) Tu- moren bei Colitis ulcerosa.Mit einem Krebsrisiko ist vor al- lem bei langjähriger Erkrankungs- dauer und bei totaler oder ausge- dehnter Kolitis (Befall vom Rek-
tum bis mindestens zur rechten Flexur) zu rechnen. Aber auch in- nerhalb dieser Patientengruppe sind nur wenige stärker gefährdet, und diese sind durch den Nach- weis präkanzeröser Epithelverän- derungen an der Dickdarm- schleimhaut erfaßbar. Solche fin- den sich bei etwa fünf Prozent der Patienten mit langjähriger totaler oder ausgedehnter Kolitis und bei weniger als ein Prozent aller Pa- tienten mit Colitis ulcerosa (5).
Bisheriges Vorgehen
Bis vor kurzem galt an den mei- sten Zentren der Grundsatz, daß bei acht bis zehn Jahre bestehen- der totaler oder ausgedehnter Co- litis ulcerosa eine Überwachung mit halbjährlicher Rektosigmo-
idoskopie und alle zwei Jahre durchgeführter Koloskopie erfor- derlich sei. Die Proktokolektomie beziehungsweise Kolektomie war dann indiziert, wenn bei Biopsien an mehreren Darmsegmenten oder bei wiederholter Biopsie aus einem Segment die histologische Diagnose „schwere Dysplasie"
gestellt wurde (4, 9). Es handelt sich hierbei um ausgeprägte strukturelle und zytologische Ab- weichungen in der Schleimhaut, die als präkanzeröse Läsionen aufzufassen sind (Abbildungen 2 und 3).
Diagnostische Schwierigkeiten Die Diagnose derartiger schwerer Dysplasien war keineswegs hin- reichend standardisiert, nicht zu-
Abbildung 1: Kolitiskarzinom im Colon descendens. 20 Jahre Abbildung 2: Zytologischer Befund für eine Low-grade-Dys- bestehende totale Colitis ulcerosa plasie des Dickdarmepithels
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Abbildung 3: High-grade-Dysplasie, Übersicht*) Abbildung 4: High-grade-Dysplasie. Starke Vergrößerung*) läufer steht sie in direktem Zu-
sammenhang mit einem bereits bestehenden Karzinom, als Mit- läufer findet sie sich entfernt von einem solchen, an anderen Stel- len des Dickdarms.
Die Dysplasie in diesem Sinn schließt strukturelle Veränderun- gen (glandulär-adenomatöse und papilläre Proliferationen, Mehr- schichtigkeit des Epithels, Aus- sprossungen) und zytologische Abnormitäten (Zell- und Kernhy- perchromasie, Verlust der polaren Anordnung der Kerne und ähn- liches) ein. Nach dem Ausmaß der Veränderungen kann zwischen ei- ner Low-grade- (Abbildung 2) und einer High-grade-Dysplasie (Ab- bildungen 3 und 4) unterschieden werden.
Die Dysplasie muß abgegrenzt werden von entzündlichen reakti- ven Veränderungen in der aktiven und abklingenden Phase der Coli- tis ulcerosa. Dies ist an Biopsien nicht in jedem Fall mit Sicherheit möglich, und daher sieht die neue internationale Nomenklatur nicht nur die Diagnosen Low-grade- und High-grade-Dysplasie vor, sondern auch die Kategorien „un- bestimmt, wahrscheinlich nega- tiv", „unbestimmt, unklar" und
„unbestimmt, wahrscheinlich po- sitiv".
Probleme bietet auch die Abgren- zung einer polypoid gestalteten Dysplasie gegenüber einem typi- schen Adenom, das natürlich
Schema 1:
Krebsvorsorgeuntersuchungen bei Colitis ulcerosa
1. Wenn mindestens die Hälfte bis zwei Drittel des Kolon befallen sind:
zunächst jährliche Rektosigmo- idoskopie;
ab 7. bis 10. Jahr jährlich totale Koloskopie
2. Bei weniger ausgedehnter Coli- tis ulcerosa sind Krebsvorsor- geuntersuchungen nicht erfor- derlich.
Schema 2:
Biopsieentnahme
1. Möglichst in Remission 2. Stets multiple Biopsien;
Entnahmeorte:
a) alle makroskopisch auffälli- ge Läsionen (Plaques, knotige, verdickte oder zottige Areale, ungewöhnliche polypoide Lä- sionen (Abb. 5)
b) stenotische Bezirke
c) von makroskopisch unauf- fälliger Schleimhaut (soge- nannte flat mucosa) „alle 10 Zentimeter"!
Als Entnahmeorte wenig geeig- net: typische entzündliche Po- lypen, Schleimhaut mit aktiver Entzündung
3. Einsendung der Biopsien ge- trennt nach Lokalisation letzt auch deshalb, weil ja diese
Veränderungen selten sind. Das Problem besteht vor allem in der Abgrenzung zwischen noch reak- tiv bedingten Zellatypien und un- zweifelhaft neoplastischen Verän- derungen. Trotz verschiedener differentialdiagnostischer Ge- sichtspunkte ergaben sich bei verschiedenen Pathologen am gleichen Biopsiepräparat immer wieder diskrepante Befunde.
Daher hat sich 1977 eine interna- tionale Studiengruppe (Inflamma- tory Bowel Disease — Dysplasia Morphology Study Group) unter Leitung von Riddell und Yardley konstituiert. Von dieser Gruppe wurde 1983 eine standardisierte Klassifikation und Nomenklatur vorgeschlagen (7), von der zu er- warten ist, daß sie einen Weg zu einer weitgehend uniformen Be- gutachtung eröffnet.
Neue Definition Dysplasie Von Dysplasie wird nunmehr aus- schließlich dann gesprochen, wenn eine unzweifelhaft neopla- stische Veränderung des Dick- darmepithels vorliegt. Diese Dys- plasie kann dabei Vorläufer, Aus- läufer oder Mitläufer des Karzi- noms sein. Als Vorläufer stellt die Dysplasie einen „Marker" für ein erhöhtes Krebsrisiko dar. Als Aus-
*) Aus: Ottenjann, R.; Altaras, J.; Elster, K.;
Hermanek, P.: Atlas der Darmerkrankungen, Dickdarm I. Pharmazeutische Verlagsgesell- schaft, München (1983)
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Abbildung 5:
Makroskopisch auffällige Läsion bei chronischer Colitis ulcerosa.
Histologisch High- grade-Dysplasie
Schema 3: Klinische Konsequenzen
Biopsiebefunde
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Colitis ulcerosa
Keine Dysplasie (negativ) unbestimmt, wahrscheinlich negativ
unbestimmt, unklar, unbestimmt,
wahrscheinlich positiv Low-grade-Dysplasie an makroskopisch unauffälliger Schleimhaut
Low-grade-Dysplasie makroskopisch auffälliger Läsionen
weiterhin regelmäßige Vorsorgeun- tersuchungen (wie Schema 1)
Wiederholung der Koloskopie in eini- gen Wochen bis Monaten
nach Bestätigung der Diagnose:
Operationsindikation
ma 3). Beim Biopsiebefund „un- bestimmt, unklar" oder „unbe- stimmt, wahrscheinlich positiv"
sollten bei der Wiederholung der Koloskopie in einigen Wochen bis Monaten die Biopsien aus den Ab- schnitten entnommen werden, in denen der oder die unbestimmten Befunde erhoben wurden. Vorher ist intensiv zu behandeln, um die Kolitis in Remission zu bringen.
Das gleiche Vorgehen ist auch angezeigt beim Befund einer Low-grade-Dysplasie an Biopsien aus makroskopisch unauffälliger Schleimhaut.
Operatives Vorgehen ist zu erwä- gen beim Befund Low-grade-Dys- plasie, sofern er an einer makro- skopisch auffälligen Läsion (Ab- bildung 5) erhoben wurde, und bei High-grade-Dysplasie.
Operationen sollten stets nur nach „Bestätigung der Diagnose"
erfolgen. Dies kann in verschiede- nen Formen erzielt werden (Sche- ma 4). Liegen nur Befunde eines Pathologen vor, oder ist die Dys- plasie an nur einer Biopsie gese- hen worden, sollte bei der Indika- tion zur Operation besondere Zu- rückhaltung geübt werden.
auch beim älteren Kolitiskranken auftreten kann. Entscheidend ist dann, ob in der Schleimhaut des Adenomstieles und der unmittel- bar angrenzenden Mukosa histo- logische Veränderungen der Dys- plasie zu sehen sind. Ist dies der Fall, kann nicht ein einfaches Ade- nom angenommen werden, ist die alleinige Polypektomie nicht aus- reichend und muß das weitere Vorgehen nach der Dysplasie im Rahmen der Colitis ulcerosa ge- plant werden.
Krebsvorsorgeprogramm
Die internationale Studiengruppe (7) hat auch ein modifiziertes Überwachungsprogramm zur Krebsvorsorge vorgeschlagen
(Schema 1). Große Bedeutung kommt dabei einer entsprechen- den Biopsieentnahme zu (Sche- ma 2). Nur wenn hierbei die Re- geln streng eingehalten werden, können relevante Aussagen des Pathologen erwartet werden. In die Krebsvorsorge müssen auch alle Patienten einbezogen wer- den, bei denen wegen der Colitis ulcerosa eine Kolektomie mit ileo- rektaler Anastomose durchge- führt wurde, da auch für den hier- bei erhaltenen Rektumstumpf das erhöhte Krebsrisiko besteht (1).
Klinische Konsequenzen
Die an den Biopsie erhobenen Befunde des Pathologen haben klinische Konsequenzen (Sche-
Die Bestätigung der Diagnose durch einen zweiten Pathologen sollte grundsätzlich (3) in der Form vorgenommen werden, daß der zunächst begutachtende Pa- thologe gebeten wird, die Schnit- te einem anderen Pathologen mit der Bitte um konsiliare Stellung- nahme (pathohistologisches Kon- silium) zu übersenden. Biopsien ohne Wissen des Erstbegut- achters einem anderen Patholo- gen zuzusenden, diesen womög- lich von Vorbefunden nicht zu un- terrichten, halten wir für einen schlechten Stil und überdies we- nig zielführend. Entscheidend ist das Konsilium erfahrener Patholo- gen und nicht die Bewertung et- waiger unterschiedlicher Befunde durch den Kliniker!
Die Operation im Falle einer Dys- plasie soll die Entfernung der ge- High-grade-Dysplasie
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samten Schleimhaut von Kolon und Rektum erzielen. Die her- kömmliche Standardoperation hierfür ist die Proktokolektomie mit Ileostoma. Heute wird dage- gen zunehmend die Kolektomie mit Prokto-Mukosektomie ange- wandt (2, 6, 8).
Dysplasie bei anderen entzündlichen
Dickdarmerkrankungen
Bei Morbus Crohn des Dickdarms ist das Krebsrisiko sicherlich ge- ringer als bei Colitis ulcerosa. Die für die Colitis ulcerosa vorge- schlagene Klassifikation der Epi- thelanomalien eignet sich auch für die Begutachtung von Bi- opsien beim chronischen M.
Crohn. Die Notwendigkeit eines Krebsvorsorgeprogramms ist vor- erst aber als nicht hinreichend fundiert anzusehen.
Schema 4: Vor Operation stets Bestätigung der Diagnose Dysplasie
1. Dysplasiebefund an mehreren Biopsien einer Koloskopie 2. Dysplasiebefund bei Wiederho-
lungsendoskopie an Biopsie aus gleichem Segment
3. Bestätigung des Dysplasiebe- fundes durch zweiten Patholo- gen (pathologisch-histologi- sches Konsilium)
Literatur
(1) Baker, W. N. W.; Glass, R. E.; Ritchie, J. K.:
Cancer of the rectum following colectomy and ileorectal anastomosis for ulcerative colitis.
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Eversion technique for distal mucosal proctec- tomy in ulcerative colitis: a preliminary report.
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Human Pathology 14 (1983) 931 — (8) Telander, R. L.; Dozois, R. R.: The endorectal ileoanal anastomosis. Probl. Gen. Surg. 1 (1984) 39 — (9) Watkinson, G.: Colitis ulcerosa. In: Dem- ling, L. (Hrsg.): Klinische Gastroenterologie. 2.
Aufl. Thieme, Stuttgart/New York (1984)
Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. med.
Paul Hermanek Dr. med. Josef Giedl Abteilung für Klinische Pathologie Chirurgische Klinik Maximiliansplatz 8520 Erlangen
FÜR SIE GELESEN
Nachbehandlung mit
intrakoronarer Streptokinase
Nach Herzkatheterisierung und Koronararteriographie wurden 134 Patienten nach einem akuten Myokardinfarkt nach Zufallskrite- rien der Behandlung mit intrako- ronarer Streptokinase unterzogen (4000 Einheiten pro Minute; Be- ginn etwa 41/2 Stunden nach Aus- bruch der Symptome; insgesamt 286 000 ± 77 800 Einheiten über 72 ± 24 Minuten); die 116 Kon- trollpatienten wurden nach der Angiographie auf die Koronar- Pflegestation zurückverlegt und mit Heparin p. i. behandelt.
Erste Ergebnisse dieser Untersu- chung wurden bereits in The New England Journal of Medicine (1983, 309, 1477-81) veröffentlicht.
Während der ersten 30 Tage tra- ten in der Streptokinase-Gruppe 5 Todesfälle auf und 13 Todesfälle in der Kontrollgruppe (3, 7 zu 11,2
Prozent; P = 0,02). Im ersten Jahr lagen die entsprechenden Zahlen bei 11 zu 17 Todesfällen (8,2 zu 14,7 Prozent, P = 0,10).
Nach Korrektur eines geringen Ungleichgewichts in der Aus- scheidungszahl und der Infarktlo- kalisierung zwischen den beiden Gruppen durch logistische Re- gression wurde jedoch der Unter- schied in der Ein-Jahres-Letalität signifikant (P = 0,03).
In der Streptokinase-Gruppe wa- ren innerhalb eines Jahres 2 von 80 Patienten (2,5 Prozent), bei de- nen die Reperfusion gelungen war, gestorben gegenüber 3 von 13 Patienten mit partieller Wieder- herstellung der Reperfusion (23,1 Prozent) und 6 der 41 Patienten (14,6%), bei denen die Durchblu- tung nicht wiederhergestellt wer- den konnte (P = 0,008).
Die Letalität unter den Patienten mit partieller Wiederherstellung der Reperfusion wich nicht signifi-
kant von der der Patienten ab, bei denen der Koronarverschluß nicht eröffnet werden konnte (P < 0,90).
Entsprechend den univariaten und der multivariaten Analysen war keine grundsätzliche klini- sche, angiographische oder hä- modynamische Variable, zur Vor- hersage einer erfolgreichen Re- perfusion geeignet.
Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß intrakoronare Strep- tokinase die Ein-Jahres-Letalität unter Patienten mit akutem Myo- kardinfarkt reduziert, diese Bes- serung jedoch nur bei Patienten eintritt, bei denen die Thromboly- se in einer erfolgreichen Reperfu- sion des Infarktareals resultiert.
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Kennedy, J. W. et al.: The Western Washington Randomized Trial of Intracoronary Streptoki- nase in Acute Myocardial Infarction; A 12- Month Follow-up Report, The New England Journal of Medicine 312 (1985) 1073-1078.
Dr. J. Ward Kennedy, Division of Cardiology, RG-22, University Hospital, Seattle, WA 98195, U.S.A.
Ausgabe A 82. Jahrgang Heft 36 vom 4. September 1985 (53) 2553
