Methadon
in der Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger
Abschlussarbeit
Postgradualstudium Toxikologie der Universität Leipzig
Dipl.-Ing. Lars Wilhelm
am 07.02.2005
Danksagung:
Mein Dank gilt den Leitern des Postgradualstudiums Prof. Dr. R. K. Müller und Prof.
Dr. J. Hengstler und ihren Mitarbeitern für die gute Organisation. Ein wesentlicher Dank gilt Dr. D. Kramer für sein Vertrauen und seine Unterstützung. Bei meinen Mitarbeitern im Labor bedanke ich mich für die freundliche Unterstützung und das harmonische Arbeitsklima. Meinen Kollegen Herrn Dipl. Biologe Stefan Jenckel und Dipl. Ing. Olaf Schwarz danke ich für die umfangreiche konstruktive Kritik an der Arbeit. Meinen Kommilitonen insbesondere denen aus der Mozartstrasse danke ich für die fröhliche Zeit in Leipzig. Für das Verständnis und die Ermutigung zu diesem Studium danke ich meiner Familie und meinen Eltern.
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 3
2. Pharmakodynamik 7
2.1. Rezeptor 7
2.2. Analgesie, Sedierung und Anxiolyse 8
2.3. Euphorie 8
2.4. Atemdepression 8
2.5. Miosis 8
2.6. Gastrointestinale Wirkung 9
2.7. Toleranz 9
2.8. Opiatentzug 10
2.9. Rezeptorbindungsprofile 10
2.10. Chiralität und Rezeptoraffinität 11
2.11. Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen
Psychopharmaka 12
3. Pharmakokinetik 13
3.1. Chemische Eigenschaften 13
3.2. Absorption 13
3.3. Bioverfügbarkeit 13
3.4. Proteinbindung 14
3.5. Verteilungsvolumen 14
3.6. Durchgang durch die Bluthirnschranke 14
3.7. Metabolismus und Elimination 15
3.8. Eliminationshalbwertszeiten 18
3.9. Chiralität 19
3.10. Methadonserumkonzentration 20
4. Pharmakogenetik 21
4.1. Cytochrom-P450 (CYP) 21
4.1.1. CYP3A4 22
4.1.2. CYP2D6 23
4.1.3. CYP2B6 23
4.1.4. CYP2C19 23
4.1.5. Enzymkinetiken 24
4.2. P-Glycoprotein 25
4.3. Wechselwirkungen von Methadon mit anderen
Medikamenten / Substraten 26
5. Toxikologische Eigenschaften des Methadons 31
5.1. Akute Toxikologie 31
5.2. Chronische Toxikologie 31
5.2.1. Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial 31
5.2.2. Reproduktionstoxizität 32
5.3. Vergiftungen, Überdosierungen und Todesfälle 32
6. Behandlungsmethoden von Suchterkrankungen 34
6.1. Substitution 34
6.1.1. Levoalphaacethylmethadol (LAAM) 35
6.1.2. Buprenorphin 35
6.1.3. Naltrexon 35
6.1.4. Diacethylmorphin (Heroinprojekt) 36
6.1.5. Codein 36
6.1.6. Dihydrocodein (DHC) 36
6.2. Abstinenztherapie 37
7. Analytik – Überblick und Vergleich 38
7.1. Nachweis von Methadon 38
7.1.1. Immunoassays 38
7.1.1.1. Radioimmunoassay 38
7.1.1.2. ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) 38
7.1.1.3. Homogene r Immunoassay 38
7.1.1.4. Teststreifen 38
7.1.2. Probenvorbereitung und Extraktion 41
7.1.2.1. Probenvorbereitung 41
7.1.2.2. Flüssigextraktion 41
7.1.2.3. Festphasenextraktion 42
7.1.2.4. Solid Phase Microextraction (SPME) 42
7.1.3. Dünnschichtchromatographie (DC) 43
7.1.4. High Performance Liquidchromatographie (HPLC) 43
7.1.5. Kapillarelektrophorese (CE) 44
7.1.6. Gaschromatographie-Massensprektometrie (GC/MS) 44 7.1.7. Liquidchromatographie-Massenspektrometrie (LC/MS) 46
7.1.8. Probenmaterial 46
7.1.8.1. Serum 46
7.1.8.2. Urin 46
7.1.8.3. Speichel 47
7.1.8.4. Haar 47
7.1.9. Vergleich der Methoden 48
7.2. Nachweis des Beikonsums 49
7.2.1. Nachweismethoden für Drogen im Urin 50
8. Nachweis von Polymorphismen 51
8.1. Nachweis von Mutationen auf der DANN 8.2. Längenanalyse mit Restriktion
8.3. Heteroduplex-Analyse
8.4. Single strand conformation polymorphism (SSCP) 8.5. Denaturierende Gradientengelelektrophorese (DGGE) 8.6. Allel spezifische Oligonukleotide (ASO)
8.7. Direkte Sequenzierung 8.8. Reverse Transkriptase 8.9. Phenotyp – Proteine
9. Diskussion 53
10. Zusammenfassung 59
11. Literaturverzeichnis 60
12. Anhang 67
1. Einleitung
Ende der 30er Jahre des letzten Jahrhunderts synthetisierten Chemiker der Firma Hoechst eine Vielzahl von spasmolytisch und analgetisch wirkenden, basisch substituierten Diphenylmethane. Das Ziel war ein vollsynthetischer Ersatz des Morphins als Schmerzmittel im Rahmen der Kriegsvorbereitungen. Unter anderem entwickelten die Chemiker Bockmühl und Ehrhard die Verbindung 2-Dimethylamino- 4,4-diphenylheptanon mit der Synthesenummer Va 10820, die später unter dem Namen Methadon bekannt wurde. Laut Angaben des Pharmakologen Schaumann wurde die Substanz nach ersten pharmakologischen Prüfungen durch Ehrhard im Jahr 1942 der Wehrmacht unter dem Namen Amidon zu Versuchszwecken zur Verfügung gestellt. Es ist jedoch nicht gesichert, ob Methadon im 2. Weltkrieg zum Einsatz kam [115].
In der zweiten Hälfte des 40er Jahre betrieben Scott und Chen pharmakologische Untersuchungen. Sie erkannten neben einem opiattypischen Abhängigkeitspotential und einer starken analgetischen Wirkungen die Unterdrückung von Entzugsymptomen bei der Heroin- oder Morphinentgiftung. Methadon wurde schnell zum medikamentengestützten Entzug mit einer Dosisreduzierung innerhalb von 7 bis 10 Tagen eingesetzt. In dieser Zeit galt die Drogensucht als schwer behandelbare psychische Grundstörung, die nur im Rahmen einer Psychotherapie in einem drogenfreien setting behandelt wurde. Eine Erhaltungstherapie mit Opiaten war bis zu dieser Zeit durch das Herrison Narcotic Act von 1914 unter Strafandrohung verboten. Schader (1950) berichtet von ersten Erfahrungen einer Detoxifikationsbehandlung mit Methadon an 13 Patienten an der Nervenklinik der Universität München [115].
Die National Addiction Foundation of British Columbia (NAF) unter Leitung von Dr.
Halliday setzte erstmals 1958 Methadon in einer Erhaltungstherapie für Opiatabhängige in Vancouver (Kanada) ein [115]. Trotzdem gelten Dole und Nyswander als die Pioniere der Substitutionstherapie mit Methadon. Mitte der 60er Jahre veröffentlichten sie Ihre Erfahrungen mit einer Methadon- Erhaltungsbehandlung. Die unerwartet hohe Effektivität der Substitutionsbeha ndlung bewegte Dole und Nyswander das psychische Erklärungsmodell der Sucht in Frage zu stellen. In ihrem Artikel „Heroin addiction – a metabolic desease“ stellen sie dem psychischen Modell ein metabolisches gegenüber [116]. Dies gab den Anstoß zur heutigen Ansicht, dass neben der psychosozialen Situation biochemische Mechanismen Gründe für abhängiges Verhalten sind.
In den USA wird nunmehr seit bald 40 Jahren mit Methadon substituiert. 1970 gibt es alleine in New York 12.000 Patienten in einer Methadon-Erhaltungstherapie. 1974 werden durch das Inkrafttreten des narcotic treatment act Behandlungsrichtlinien festgelegt. Die Ausbreitung eines Schwarzmarktes und erste Todesfälle in Zusammenhang mit unkontrolliertem polyvalentem Beigebrauch sollten durch restriktiveres Vorgehen in der Therapie eingedämmt werden [115].
Vor dem Hintergrund steigender Zahlen von Heroinabhängigen in Deutschland wurde 1974/75 in Hannover ein experimentelles Methadonprogramm gestartet. Der Rückfall vieler Patienten nach Beendigung der Therapie wurde jedoch als Misserfolg gewertet, so dass die deutsche Drogenpolitik bis in die 90er Jahre auf die Paradigmen der Abstinenztherapie ausgerichtet wurde. Auf Grund einer
Gesetzeslücke begannen einige Ärzte, eine Erhaltungstherapie mit Codein und Dihydrocodein durchzuführen. Erst die steigende Zahl HIV -Erkrankter, die zunehmende Beschaffungskriminalität und die Zahl der Drogentoten führten zu einem Umdenken in Politik und Bevölkerung [115].
Fast 30 Jahre später wurde in Deutschland die Substitution mit Methadon zugelassen. Ende der 90er Jahre wurden in Deutschland mehr als 20.000 Patienten mit Methadon substituiert [44].
Tabelle 1a: Historischer Abriss des Opiatgebrauchs und die Entwicklung des Methadons bis zur Erhaltungstherapie [28,115,116]
300 v Chr. früheste Beschreibung der Opiumwirkung
1800 – 50 Isolierung des Morphins aus dem Rohopium durch die Apotheker Sertürner 1840 - 42 Opiumkriege in China
1856 Erfindung der Injektionspritze
1874 Erstsynthese des Diacetylmorphins durch Wright
1898 weltweite Vermarktung des Diacetylmorphins als Heroin durch Fa. Bayer mit breitem Anwendungsspektrum
1913 Produktion des Heroins im Tonnenmaßstab durch Bayer
1914 Gesetzliche Regelung des Umgangs mit Opiaten durch das „Harrison narcotic act“;
USA
1920 Gesetz zur Ausführung des Internationalen Opiatabkommens; Deutschland 1939 Erstsynthese des Methadons bei Hoechst unter der Va 10820 durch Bockmühl und
Ehrhard
1942 Erste pharmakologische Untersuchungen am Va 10820 durch Ehrhard
1945 – 49 Pharmakologische Untersuchungen des Methadons am Menschen durch Scott und Chen; erste Erkenntnisse, dass Methadon Entzugssymptome unterdrückt
1947 Methadon kommt erstmals von Fa. Eli-Lilly als Dolorphine auf den amerikanischen Arzneimittelmarkt
1949 Aufnahme im Deutschen Arzneimittelgesetz; Vertrieb durch Hoechst AG als Polamidon
1950 Schader berichtet über erste Erfahrungen einer Polamidon-gestützten Detoxifikation von 13 Patienten
1953 Patentierung durch Hoechst AG und Erfassung in der Verordnung über die Unterstellung weiterer Stoffe unter die Bestimmung des Opiumgesetzes 1955 – 60 Trennung von (R)- und (S)-Methadon durch Hoechst-Chemiker
1963 Erwähnung von Methadon und Levomethadon in der „Verordnung über das Verschreiben, die Abgabe und den Nachweis des Verbleibs von Betäubungsmitteln – BtMVV“
1965 Dole und Nyswander: A medical treatment for diacethylmorphine (heroin) addiction;
Hoechst stellt Polamidon grundsätzlich auf L-Polamidon um 1973-74 Erstes deutsches Methadonprogramm in Hannover 1974 Änderung im BtMVV in nichtverschreibungsfähige Substanz
1988 Wissenschaftliches Erprobungsvorhabens mit Levomethadon in Nordrhein- Westfalen
1991 Erlass der NUB-Richtlinien
1994 Änderung im BtMVV in verschreibungsfähige Substanz
1996 Leitlinien der Bundesärztekammer zur Substitution Opiatabhängiger
Der medizinische Gebrauch und der Missbrauch von Opiaten haben ihre Wurzeln in der Antike. Im 19ten Jahrhundert führen die Ausweitung des Welthandels und technische Neuentwicklungen (Isolierung des Morphins, Entwicklung der Injektionsspritze, Synthese des Diacetylmorphins) zu einem Anstieg des Gebrauchs.
Die Produktion des Heroins übersteigt Anfang des 20ten Jahrhunderts schnell den Tonnenmaßstab. Die Opiatabhängigkeit wird zu einem Problem, so dass die USA auf internationale Handelsabkommen drängen, in denen Handel und Gebrauch repressiv geregelt werden. Auch in den Versailler Vertrag wird ein entsprechender Passus aufgenommen. Schon bald haben sich über 40 Staaten internationalen Verträgen angeschlossen [28].
Der medizinische Gebrauch vieler Drogen als Schmerzmittel oder Psychopharmaka ist jedoch nicht zu umgehen. Das Missbrauchspotential bleibt. Goldstein schreibt über die Opioide: „Sie bewirken eine massive Linderung seelischer und körperlicher
Schmerzen. Diese Eigenschaft macht ihre Selbstverabreichung äußerst reizvoll“[28].
1964 sind allein in New York über 16.000 Heroinabhängige registriert. 1970 sind es schon über 150.000. Auch in Deutschland steigt Anfang der 70er Jahre die Zahl der Heroinabhängigen binnen weniger Jahre von 0 auf über 30.000 [115].
Heute geht man von 1.0 – 1.5 Mio. Menschen mit Opiatmissbrauch in Westeuropa und Amerika aus. 250.000 bis 400.000 Opiatabhängige befinden sich in einem Methadonprogramm [109]. In England wurden 1994 500 kg Methadon verschrieben [42].
Die sozialen Kosten illegaler Opiatabhängigkeit sind in amerikanischen Studien in den 70er Jahren untersucht worden (Review von Fischer 2003 [113]: McGlothlin et al.
1972, Little 1974, Lemkau et al. 1975 und Rufener et al. 1976). Die Kosten im Bereich Gesundheit belaufen sich demnach auf 45,4 bis 610,4 Mio. $ pro Jahr – dies entspricht einem Anteil von 2,1 bis 5,9 %. Produktivitätsverluste führen zu Kosten von 1.149 bis 4.084 Mio. $ pro Jahr - entsprechend 15,6 bis 39,5 %. Die größte n Kosten verursachen Kriminalität und Strafverfolgung mit 3.295 bis 7.833 Mio. $ pro Jahr - entsprechend 44.1 bis 73.6 % des Jahresaufwandes [113]. Die NIDA präsentiert 1995 folgenden Kostenvergleich:
Tabelle 1b: Kostenvergleich der NIDA 1995 $ pro Jahr und Person [113]
Kosten unbehandelter Heroinsüchtiger 43.000 Gefängnisaufenthalt 34.000 institutionale Behandlung 11.000
Methadonbehandlung 2.400
In einer australischen Studie wurde die Kosteneffektivität einzelner Behandlungsmethoden miteinander ve rglichen, indem die anfallenden Kosten für einen heroinfreien Behandlungstag ermittelt wurden [113].
Tabelle 1c: Kosteneffektivität: Aufwand für einen heroinfreien Tag in US $ pro Tag – australische Studie 2001 [113]
Kosten
LAAM 98,52
Methadon 174,15
Buprenorphin 272,52
Naltrexon 353,13
Die Erhaltungstherapie mit Methadon ist jedoch nicht unumstritten. Die gesellschaftliche Akzeptanz einer Erhaltungstherapie mit Opiaten ist in vielen Ländern gering. Noch heute ist in vielen Ländern die Vergabe von Opiaten an Abhängige verboten. Todesfälle mit Methadon werden insbesondere in Zusammenhang mit sogenannten take-home-Dosen beobachtet. Der Beigebrauch von Betäubungsmitteln wird insbesondere in niederschwelligen Programmen diskutiert. Dem Methadon wird nachgesagt, es begünstige einen polyvalenten Drogenkonsum. Wechselwirkungen mit anderen Drogen oder Medikamenten können zu Unter- oder Überdosierungen führen und somit Einfluss auf den Therapieverlauf nehmen. Die Zahl der Therapieabbrüche und der Rückfälle nach erfolgter Therapie
kann nicht als gering bezeichnet werden. Nur ein Teil der Abhängigen wird von den bestehenden Methadonprogrammen erreicht.
Über die letzten Jahrzehnte sind diverse Untersuchungen zum Einsatz von Methadon in der Erhaltungstherapie vo n Opiatabhängigen durchgeführt worden. Die Methadontherapie ist hier sowohl unter sozialen, volkswirtschaftlichen, politischen, toxikologischen und phamakologischen Gesichtspunkten untersucht worden. Ein sich weiterentwickelnder Kenntnisstand in allen Gebieten führt auch hier zu neuen Erkenntnissen. Neue Behandlungsmethoden, wie z.B. der Einsatz von Buprenorphin als Substitutionsmittel, ergänzen die bestehenden Therapieansätze.
Aus den oben erwähnten Kritikpunkten, neuen Therapieangeboten und den Komplikationen der Substitutionstherapie muss über neue Wege nachgedacht werden. Sowohl in Forschung und Entwicklung als auch in der Arbeit mit den Patienten stellen sich einige zentrale Fragen.
• Bei welchem Therapieangebot lässt sich für einen Patienten die günstige
Prognose erzielen? Wie können Empfehlungen gegeben werden, welches Substitut für welchen Patienten geeignet ist?
• In der Behandlung entsteht häufig die Frage, ob der Patient seine tägliche Dosis tatsächlich genommen hat oder möglicherweise auf dem Schwarzmarkt verkauft hat. Mit welchen Mitteln kann die Compliance von Substitutionspatienten überprüft werden?
• Welche klinische Bedeutung haben inter- und intraindividuelle Schwankungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Methadons? Welche klinische Bedeutung haben Polymorphismen und Wechselwirkungen mit anderen Drogen oder Medikamenten?
• Kann die Analytik zur Dosisoptimierung eingesetzt werden? Gibt es eine Beziehung von Dosis, Plasmakonzentration und pharmakologischem Effekt, die die Möglichkeit eröffnet, Über- oder Unterdosierungen analytisch nachzuweisen? In welchen Fällen sollte die Tagesdosis auf eine mehrmalige Gabe aufgeteilt werden?
• Wie kann ein Therapieerfolg dargestellt werden? Gibt es bessere Methoden als die bisher übliche Einzelbewertung von Urinkontrollen auf Drogen?
In dieser Arbeit soll ein Überblick über den Stand der Forschung gegeben werden, mit dem Ziel, einen Bezug zur Praxis zu erstellen und Tendenzen in der Forschung und Behandlung von Suchterkrankungen aufzuzeigen. Die Schwerpunkte sollen die Erkenntnisse pharmakologischer und toxikologischer Forschung bilden. Der aktuelle Stand pharmakogenetischer Erkenntnisse soll dargestellt und bewertet werden. Die Möglichkeiten und Grenzen klinisch toxikologischer Untersuchungen sollen berücksichtigt werden, um zukünftige Entwicklungsmöglichkeiten aufzuzeigen und die Einbindung in das bestehende Therapiekonzept zu verbessern.
2. Pharmakodynamik
Methadon ist ein synthetisches Opioid, dessen pharmakologische Eigenschaften der dem Morphins ähnlich sind [28]. Es ist ein reiner Opioid-Agonist und bindet an den µ-,
?- und d-Opiatrezeptoren. Die Wirkung setzt ein bis zwei Stunden nach oraler Gabe ein und hält für 6-8 Stunden an. Nach wiederholter Gabe steigt die Wirkdauer durch Erreichen des pharmakokinetischen Gleichgewichts auf 22 bis 48 Stunden an [29].
Neben weiteren klassischen Opioideffekten wie Sedierung, Euphorie, Analgesie und Miosis gehören Bradykardie, Blutdruckanstieg, Bronchokonstriktion und Antidiurese zu den pharmakologischen Effekten von Methadon. Nach längerer Einnahme bewirkt Methadon eine Abhängigkeit, die mit der von Heroin und Morphin vergleichbar ist [3].
3.1. Rezeptor
Opioidrezeptoren gehören zur Gruppe der guaninnukleotidbindenden Proteine (G- Proteine). Der Rezeptor besteht aus sieben Eiweißketten, die in der Zellmembran liegen. Die C-Endigung interagiert intrazellulär bei Bindung eines Agonisten mit dem heterotrimeren, membrangebundenen G-Protein. Nach Bindung des G-Proteins an den Rezeptor erfolgt die Abspaltung von GDP und die Bildung von GTP, wodurch die Trennung von den a - und ß- / ?-Untereinheiten des G-Proteins eingeleitet wird. Beide Untereinheiten bewirken intrazellulär in Abhängigkeit der ZNS-Region und der Dosis des Agonisten entweder eine Zunahme, meist jedoch eine Abnahme der Adenylzyklaseaktivität.
Abbildung 1: Intrazelluläre Reaktionskaskade nach Agonistbindung an den Opiatrezeptor [86]
12 verschiedene Isoformen für die a-, 7 für die ß- und 5 für die ?-Untereinheit des G- Proteins regulieren unterschiedliche Prozesse (Adenylylzyklase, zyklisches Adenosinmonophosphat, Phospholipase, Inositol-1,4,5-triphosphat). Die Abnahme der cAMP-Produktion bewirkt auch die eigentliche analgetische Wirkung, indem ein Verschluss von Ca++-Kanälen sowie ein verminderter Ionenstrom in den K+-Kanälen ausgelöst wird. Das Resultat ist eine Hyperpolarisation der Zelle, die die
K+ Ca++
a
ß
?
NH2
COOH
intrazellulär extrazellulär
Zellmembran spannungsabhängiger
Kalium-/Kalzium-Kanal Agonist
GTP
Weiterleitung von nozizeptiven Afferenzen verhindert und so eine Analgesie zur Folge hat. Der Effekt dauert wenige Sekunden. Nachdem mit Hilfe von GTPase das GTP wieder in GDP hydrolysiert wurde, wird die a-Einheit inaktiviert und vereinigt sich wieder mit der ß- / ?-Untereinheit zum vollständigen G-Protein. Damit ist die Wirkung des Opioids beendet und der Rezeptor steht für einer erneuten Bindung zur Verfügung [86].
3.2. Analgesie, Sedierung und Anxiolyse
Die Schmerzintensität und die Schmerzbelastung werden durch die zentrale Verarbeitung der Schmerzsignale auf der Ebene des Thalamus, des limbischen Systems und der Großhirnrinde verändert. Methadon entfaltet seine analgetische Wirkung indem es die µ- und ?-Rezeptoren und insbesondere den µ1-Rezeptor im Rückenmark, im Hirnstamm und in anderen Hirnbereichen anregt.
Die im Vergleich zum Morphin geringere Affinität des Methadons zum ?-Rezeptor hat ein vermindertes sedierendes Potential zur Folge. Die angstlösende Wirkung beruht auf der vom µ-Rezeptor ausgehende Hemmung der neuronalen Aktivität im Locus coeruleus, der eine besonders hohe Dichte an noradrenergen Neuronen aufweist [28, 86].
3.3. Euphorie
Die so genannte positive Verstärkung und die euphorisierende Wirkung der Opioide wird durch ein Zusammenspiel mehrerer Systeme bewirkt. Opioide aktivieren Rezeptoren im mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystem und beeinflussen so die gleichen Bahnen, die auch die Belohnungseffekte des Cocains, der Benzodiazepine und des Alkohols vermitteln. Durch eine Hyperpolarisation dopaminerger Neuronen wird die GABA-Ausschüttung reduziert. Die Entladungsfrequenz wird wiederum erhöht. Die Intensität der euphorisierenden Wirkung nimmt bei wiederholtem Gebrauch ab [28]. Die Euphorie ist bei der oralen Gabe von Methadon nicht sehr stark ausgeprägt. Die bereits ausgeprägte Toleranz der Opiatabhängigen führt zu einer weiteren Verminderung des euphorisierenden Effekts in der Substitutionsbehandlung mit Methadon.
3.4. Atemdepression
Als Opioid-Agonist induziert Methadon eine lang anhaltende Atemdepression, die nach 4 Stunden am ausgeprägtesten ist und bis zu 75 Stunden andauern kann [3].
Methadon verursacht die Atemdepression, durch Herabsetzung der Empfindlichkeit des Atemzentrums gegenüber einem erhöhten Kohlendioxidgehalt im Blut. Die Atemfrequenz sinkt, das Atemminutenvolumen nimmt ab und die Atmung wird flach und unregelmäßig [28].
Bei Überdosierungen kann es zu Atemstillstand kommen. Durch Gabe eines Antagonisten kann die µ-rezeptorvermittelte Atemdepression wieder aufgehoben werden.
3.5. Miosis
Die pupillenverengende Wirkung des Methadons ist µ- und ?-rezeptorvermittelt und ist ein charakteristisches Anzeichen für die Opiatwirkung [28]. Die Toleranz hat nur
geringe Auswirkungen auf die Miosis. Sie wird häufig als klinischer Parameter in Studien herangezogen.
3.6. Gastrointestinale Wirkung
Methadon verursacht eine Tonussteigerung des Darms, eine Hemmung der propulsiven Motorik und damit der Weiterbeförderung des Darminhalts, eine Eindickung des Darminhalts durch Wasserentzug sowie Darmspasmen. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen unterliegen keiner Toleranzentwicklung.
Opiodkonsumenten leiden somit häufig unter chronischer Verstopfung. Der Entzug geht dann mit schweren Darmkrämpfen und Durchfall einher, die durch Wiederaufnahme der Darmtätigkeit hervorgerufen werden [28].
3.7. Toleranz
Die Toleranzentwicklung bei Opioidgaben wird durch eine Abnahme der Wirkdauer, durch eine verminderte Wirkungsstärke und eine Zunahme der letalen Dosis des Pharmakons charakterisiert. Die Toleranzentwicklung erfolgt auf die von Opioiden ausgehende Übelkeit, Sedierung, Atemdepresion und Euphorie sehr rasch, während eine Toleranzentwicklung auf Obstipation und Miosis fast nie auftritt [86]. Zur Opiattoleranz tragen drei Entstehungsmechanismen bei. Als erstes ist die Induktion der metabolisierenden Enzyme in der Leber zu nennen. Zweitens kann die Empfindlichkeit der Opioidrezeptoren im ZNS abnehmen, so dass eine höhere Wirkstoffkonzentration am Wirkort erforderlich ist, um die Rezeptoren ausreichend zu stimulieren. Drittens erzeugen eine Konditionierung und Verhaltensintensivierung durch Umgebungsreize eine erlernte und löschbare Tolerenz gegenüber Opioiden.
Dieser Vorgang hängt mit der erhöhten Aktivierung der dopaminergen Neuronen im ventralen tegmentalen Areal zusammen.
Die Toleranzausprägung führt zu einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Opioiden, jedoch nicht zu sedativ-hypnotisch wirkenden Substanzen wie z.B. Benzodiazepinen, Barbituraten oder Ethanol [28, 86]. Die Toleranzausprägung ist nicht immer gleichmäßig für alle Opioidrezeptoren, so dass es zu Asymetrien in den Kreuztolleranzen kommen kann, die von klinischer Bedeutung sein können [108].
Adaptionsprozesse auf eine wiederholte Opioidgabe zeigen auf Rezeptorebene zum einen eine Internalisierung und zum anderen eine Desensibilisierung, die zur Toleranzentwicklung beitragen. Unter Internalisierung versteht man ein agonisteninduziertes „Abtauchen“ des Rezeptors in das Innere der Zelle. Mit Hilfe zytometrischer Methoden konnte nach Bindung wirkungsstarker Liganden schon nach 6 Minuten eine Internalisierung von 50% der Rezeptoren beobachtet werden.
Der ?-Rezeptor weist im Vergleich zu µ- und d-Opiatrezeptoren keine schnelle Internalisierung auf. Die Internalisierung ist rezeptorspezifisch. Da der Rezeptor im internalisierten Zustand für eine Bindung nicht mehr zur Verfügung steht, steuert dieser Prozess zur Toleranzentwicklung bei. Durch ein anschließendes Zurückwandern des Rezeptors an die Zelloberfläche tritt eine Resensitivierung ein.
Der Effekt der Internalisierung verhält sich proportional zur intrinsischen Aktivität. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist jedoch insofern gering, als dass eine gesteigerte Internalisierung auch mit einem schnelleren Recycling der Rezeptoren einhergeht [86].
Die Desensibilisierung ist ein weiterer adaptiver Mechanismus der Nervenzelle an eine wiederholte Opioidgabe und kann in einer verminderten pharmakodynamischen Wirkung münden. Hierfür ist weniger eine verminderte Syntheserate der mRNA verantwortlich als viel mehr eine Entkopplung des Rezeptors vom G-Protein. Der Auslöser für die Desensibilisierung ist eine gesteigerte Phosphorilierung der G- proteinabhängigen Rezeptorkinase (GIRKs) und der cAMP-abhängigen Kinase [86, 88].
Methadon bewirkt sowohl eine Internalisierung und Desensibilisierung, während eine wiederholte Gabe von Morphin in vivo nur zu einer Desensibilisierung führt [88].
Yu et al. 1997 vermuten einen Beitrag zu der therapeutischen Effektivität von Methadon und LAAM durch eine erhöhte Phosphorylierung und Desensibilisierung der µ-Rezeptoren im Vergleich zu anderen Opiaten. Hierdurch wird die Rezeptorbindung und damit der pharmakodynamische Effektivität von missbräuchlich eingenommen Opiaten beeinträchtigt [119].
3.8. Opiatentzug
Der Entzug führt zu einer erheblichen Verminderung der Dopaminausschüttung und zu einer Herabsetzung des Dynorphinspiegels im Nucleus accumbens und zu einem starken Anstieg der Noradrenalinfreisetzung in diversen Hirnarealen. Als Symptome des Entzugs treten Unruhe, craving, Schwitzen, Angstzustände, Depression, Reizbarkeit, Dysphorie, Fieber, Kälteschauer, starkes Würgen und Erbrechen, erhöhte Atemfrequenz, Krämpfe, Durchfall und Schmerzen auf.
Bis zu sechs Monate nach dem akuten Entzug gewinnt das sogenannte protrahierende Abstinenzsyndrom an Bedeutung. Dieses zeigt sich unter anderem durch Depressionen, anomale Reaktionen auf Belastungssituationen, craving, vermindertes Selbstwertgefühl und Angst. Die Diagnose ist erschwert durch die hohe Prävalenz psychischer Störungen bei Opiatabhängigen [28].
Galynker et al. (2000) fanden Hinweise darauf, dass auch Jahre nach einer erfolgreich beendeten Substitutionsbehandlung mit Methadon noch neurobiologische Abnormalität im Gehirn persistieren. Sie untersuchten Probanden mit und ohne Suchterfahrung und Methadonbehandlung mittels PET und [18F]Fluorodexyglucose als Marker für eine Glucoseumsetzung [120].
3.9. Rezeptorbindungsprofile
Polymorphismen in der µ-rezeptorcodierenden Region können die Affinität zu den Opioden und die Signaltransduktion beeinflussen. Der meist verbreitete SNP am µ- Rezeptor ist ein Nukleotidaustausch in der Coding Region an Position 118 (A118G) [82]. Kling et al. (2000) [83] konnten mittels Positronen Emissions Tomographie (PET) und [18F]Cyclofoxymarkierung nachweisen, das nicht alle µ- und ?-Rezeptoren bei langjährig Opiatabhängigen, die mit Methadon behandelt werden, besetzt sind. Die Zahl der freien Rezeptoren ist etwas geringer als bei gesunden Probanden. Dieses Ergebnis kann die Erklärung dafür geben, dass methadonsubstituierte Patienten ein nahezu normales Schmerzempfinden aufweisen, da endogene Opioide an die freien Rezeptoren binden und sie aktivieren können.
Melichar et al. (2005) konnten mittels [11C]Diprenorphinmarkierung und PET zeigen, dass es keine signifikante Korrelation zwischen Methadonkonzentrationen im Blut und [11C]Diprenorphinrezeptorbindung gibt [102]. Die Ergebnisse von Kling et al. und
Melichar et al. stehen in einem Widerspruch zueinander. Bei Untersuchungen mit Buprenorphin konnte eine dosisabhängige Reduktion einer [11C]Carfentanilbindung nachgewiesen werden [105]. Auch für andere Antagonisten oder partielle Antagonisten lässt sich eine Besetzung der Opioidrezeptoren anhand von Markersubstanzen wie [11C]Carfenta nil oder [11C]Diprenorphin zeigen [102]. Dieser Zusammenhang konnte auch mit klinischen Effekten wie z.B. einer reduzierten Wirkung einer Hydromorphongabe korreliert werden. Eine Wirkungsreduktion von Hydromorphon konnte auch durch Methadongaben gezeigt werden [102]. Diese Ergebnisse zeigen, dass Methadon im Gegensatz zum Buprenorphin in geringerem Maße die Opiatrezeptoren besetzt.
Methadon ist ein hoch effizienter Agonist und benötigt somit nur einen niedrigen Anteil an besetzten Rezeptoren, um einen pharmakodynamischen Effekt zu bewirken [102]. Der Ki-Wert für Methadon zum µ-Rezeptorsubtyp wurde von Li et al. (1998) mit 10,1 nM angegeben [106]. Verglichen mit den Affinitäten zu den anderen Subtypen (?- und d -), deren Ki-Werte über 1000nM liegen, ist die µ-Rezeptoraffinität gering.
Methadon findet seinen Einsatz sowohl in der Schmerztherapie als Analgetikum als auch als Substitutionsmittel für opiatsüchtige Patienten. Methadon besitzt auf Grund seiner Eigenschaft als Opiat-Agonist eine morphinartige Wirkung. Der langsame Wirkeintritt reduziert die euphorisierenden Effekte. Die Entzugssymptome werden jedoch unterdrückt. Die lange Wirkdauer von ca. 24 Stunden erlaubt eine tägliche Gabe des Medikaments. Eine Toleranzausprägung nach längerer Behandlung mit Methadon führt zu einer Blockade der subjektiv als euphorisierend empfundenen Wirkung („high“) parenteral applizierter Opiate [3].
Im Unterschied zum Morphin besitzt das Methadon eine zusätzliche nicht kompetitive antagonistische Aktivität zum N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptor. Die Affinität des Methadons ist der des Dextromethorphans sehr ähnlich. Sowohl (R)- als auch (S)-Methadon und (R)- und (S)-EDDP besitzen eine Affinität zum NMDA-Rezeptor [84,86]. Durch Stimulierung der intrazellulären Proteinkinase C über die Opioidrezeptoren induzieren Opioide eine Phosphorilierung des NMDA-Rezeptors.
Diese Aktivierung ist eng an die Toleranzentwicklung gekoppelt. NMDA-Rezeptor- Antagonisten bewirken eine Verringerung einer erworbenen Opiattoleranz ohne die analgetische Wirkung zu beeinflussen. Weitere Antagonisten sind Ketamin oder Mg++-Ionen. Dieser Effekt besitzt klinische Bedeutung [4,86].
3.10. Chiralität und Rezeptoraffinität
Methadon besitzt ein chirales C-Atom. In der Substitutionstherapie wird Methadon sowohl als Racemat als auch als reines Enantiomer [(R)- oder L-Methadon]
eingesetzt. Das (R)-Enantiomer hat die 10fache Affinität zum µ- und d-Opiatrezeptor und zeigt ein 50fach höheres analgetisches Potential in Menschen und Tieren [4,30,87]. In pharmkodynamischen Studien an Mensch und Tier konnte gezeigt werden, dass (S)-Methadon in Dosen deutlich über dem therapeutischen Bereich (650-1000 mg/Tag) morphinähnliche Wirkung zeigt. In der Praxis ist die (R)-Form jedoch wesentlich oder gar vollständig für die Wirkung des Racemats verantwortlich [4].
Tabelle 2: Affinitäten von Methadon und Morphin zu den Opioidrezeptoren (Mittelwert
± VK N=3-4) [87]
IC50 (nM)
µ1 µ2 d ?
(R)-Methadon 3.01 ± 0.18 6.94 ± 1.3 371 ± 75 1332 ± 280 (S)-Methadon 26.4 ± 3.7 87.5 ± 9.0 9532 ± 854 2137 ± 881 (R)-/(S)-Methadon 5.73 ± 1.5 10.0 ± 3.1 752 ± 686 1817 ± 573 Morphin 2.55 ± 0.37 6.59 ± 1.73 365 ± 97 213 ± 102
3.11. Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Psychopharmaka
Die Wechselwirkungen von Psychopharmaka können in unterschiedliche Qualitäten eingeteilt werden. Zum einen sind hier synergistische Wirkungen zu nennen, die zu einer additiven bis überadditiven Verstärkung eines pharmakodynamischen Effekts führen. Dieser Effekt kann sich auch nur auf einen Teilaspekt der pharmakodynamiischen Wirkung des Methadons auswirken (z.B. Euphorie, Sedation). Die Wirkung eines Psychopharmakons kann aber auch antagonistisch sein.
Eine antagonistische Wirkung zeigen - wie zu erwarten - die Gruppe der Opiatantagonisten. Zu beachten ist jedoch die überadditive atemdepressive Wirkung des partiellen Antagonisten Buprenorphin, was zu Komplikationen führen kann [97].
Synergistische Wirkungen sind bei dem typischen Beikonsumsverhalten der Patienten zu erwarten. Hier sind neben dem Alkoholkonsum die Einnahme von Designerdrogen, Barbituraten, Benzodiazepinen, Kokain und Cannabinoiden zu erwähnen [97]. Es ist ein gezielter Einsatz der Drogen durch den Patienten zu insistieren, der Sedation oder eine gesteigerte Euphorie erreichen soll. Auch H1- Antagonisten, trizyklische Antidepressiva oder Phenothiazine zeigen synergistische Wirkungen mit Methadon. Neben der gesteigerten Euphorie oder Sedation ist häufig eine additive bis überadditive Verstärkung der Atemdepression zu verzeichnen.
Problematisch ist die nicht voraussehbare Stärke des synergistischen Effekts, was zu fatalen Komplikationen führen kann.
4. Pharmakokinetik
4.12. Chemische Eigenschaften
Methadon
Synonyme: Amidone;Phenadone
Summenformel: C21H27NO [1]
Molekülmasse: 309,5 [1]
CAS-Nr.: 76-99-3;297-88-1(+/-)[1]
Methadon Hydrochlorid
Summenformel: C21H27NO,HCl [1]
Molekülmasse: 345,9 [1]
CAS-Nr.: 1095-90-5;125-56-4(+/-)[1]
kristalline Eigenschaften: farblose Kristalle oder weißes kristallines Puder Schmelzpunkt: 233 bis 236°C [1]
Löslichkeit: 1:12 in Wasser;1:7 in Ethanol; 1:3 in Chloroform;
nahezu unlöslich in Ether [1]
Dissoziationskonstante pKa 8,3 (20°C) [1]; 8,6 [2]; 9,2 [4]
Oktanolverteilungskoeffizient
Log P (oktanol/pH 7,4) 2,1 [1]
4.13. Absorption
Nach oraler Gabe kann Methadon nach etwa 15 - 45 min im Blut nachgewiesen werden. Die Peakplasmakonzentration (tmax) tritt 2,5 - 4 Stunden nach Einnahme ein. Unabhängig von der verabreichten Dosis wurden einige Abweichungen bei Patienten festgestellt. Die tmax trat bei diesen Patienten zwischen 1-5 Stunden ein [4]. Eine Verlangsamung der Methadonaufnahme bei Opiatabhängigen im Vergleich zu gesunden Probanden könnte durch eine von Opiaten hervorgerufene herabgesetzte Darmtätigkeit erklärbar sein [5].
Die Bioverfügbarkeit von Tabletten oder Lösungen ist ähnlich [6]. Es ist jedoch zu bemerken, dass einige substituierte Patienten empfindlich auf Änderungen der Methadonformulierung reagieren. Dieser Effekt lässt sich jedoch nicht mit dem Einfluss der Formulierung auf die Pharmakokinetik erklären. Dieses konnte in einer randomisierten crossover Doppelblindstudie mit 18 Patienten im Substitutionsprogramm gezeigt werden. Weder Peakplasmakonzentration, Fläche- unter-der-Kozentrations-Zeit-Kurve (AUC), noch die Plasmakonzentration konnten einen signifikanten Einfluss durch unterschiedliche Formulierungen zeigen.
Methadon ist sowohl als Tablette als auch als Lösung zugelassen [7].
4.14. Bioverfügbarkeit
Laut Fachinformation von Aventis zur L-Polamidon Lösung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Einnahme im Mittel 82% [3]. Die mittlere Bioverfügbarkeit von Methadontabletten liegt bei 70-80% bei Dosen von 10 und 60 mg. Wenn man die interindividuelle Variabilität betrachtet, ergibt sich ein Bereich von 36-100%[4].
Die Bioverfügbarkeit zeigt eine leichte Dosisabhängigkeit. Methadon zeigt in hohen Dosen (60 mg/Tag) eine gering aber signifikant schlechtere Bioverfügbarkeit als in niedrigen Dosen (30 mg/Tag) [8]. Bei der Gabe von Zäpfchen ist die Bioverfügbarkeit etwa 10% geringer als bei einer oralen Gabe [70]. Dafür konnte eine schnellere Aufnahme des Methadons beobachtet werden. Die Peakkonzentration war nach 1.4 Stunden (Bereich: 0.9 - 1.8) statt nach 2.8 Stunden (Bereich 1.6 – 4.0) erreicht worden [70].
4.15. Proteinbindung
Methadon ist zu 60 bis 90% an Plasmaproteine gebunden. Hier spielen Albumin, Lipoproteine und vor allem das a1-saure-Glycoprotein eine wichtige Rolle [4,92]. Der Anteil an gebundenem Methadon hat Einfluss auf die Methadonaktivität. Wenn beispielsweise die Konzentration an a1-saurem-Glycoprotein steigt, steigt auch der Anteil an proteingebundenem Methadon, was zur folge hat das der Anteil an freiem und aktivem Methadon sinkt.
Eine 3fache Variabilität der freien Fraktion wurde bei gesunden Probanden nachgewiesen. Bei Krebspatienten und substituierten Patienten stieg die Variabilität auf das sechs fache. Dieser Zustand lässt sich durch eine Erhöhung der a1-saures- Glycoprotein Konzentration bei Patienten in Stresssituationen und Heroinabhängigen erklären [4,92].
Der Einfluss eines höheren Anteils an freiem Methadon auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurde in einigen Studien untersucht. Hier konnten signifikante Zusammenhänge zwischen Halbwertszeit, renaler Clearance, Plasmaclearance, Verteilungsvolumen im steady-state, Entzugssymptomen und Pupillenreaktion gezeigt werden. Diese Variabilitäten haben jedoch laut Chin B. Eap et al 2002 [4]
keine wesentliche Bedeutung für die Substitutionstherapie mit Methadon.
4.16. Verteilungsvolumen
In der Literatur werden unterschiedliche Angaben zum Verteilungsvolumen von Methadon gemacht. Die Werte reichen von 2 bis 9.2 l/kg [4,92]. Da diese Werte über dem physiologischen Bereich liegen, zeigt sich, dass Methadon stark im Gewebe angereichert wird. Die Anreicherung findet vor allem in Gehirn-, Nieren-, Leber-, Darm-, Muskel- und Lungengewebe statt [1].
Auf Grund dieser Sachlage wurde in einigen Studien der Zusammenhang zwischen Gewicht und Geschlecht und dem Verteilungsvolumen des Methadons untersuchten.
Es wurden signifikante Korrelationen zwischen diesen Faktoren und dem Verteilungsvolumen gefunden [4].
Ein kurzeitiges Absinken der Methadonkonzentration kann durch das am Gewebe gebundenem Methadon ausgeglichen werden, so dass erst verzögert Entzugserscheinungen auftreten. Diese Effekte spiegeln sich in einer Veränderung der ß-Eliminationshalbwertszeit aus [92].
4.17. Durchgang durch die Bluthirnschranke
Bei systemischer Applikation von ZNS-wirksamen Pharmaka ist der Durchgang durch die Bluthirnschranke ein limitierender Faktor für die pharmakodynamische Wirkung. Methadon zeichnet sich im Vergleich zu den drei Opiaten Morphin, Codein und Heroin durch eine gute Passage durch die Bluthirnschranke aus. Die Messungen wurden 1972 von Oldendorf et al. [89] an Ratten durchgeführt.
Die Werte beziehen sich auf eine einmalige Passage (Messung nach 15 sec.). Auch bei einem Vergleich der Plasma- und Gehirnkonzentration bestätigt sich die schlechte Durchgangsrate des Morphins durch die Bluthirnschranke. Die Konzentration im Gehirn erreicht maximal 6% der Plasmakonzentration. Im Gegensatz liegt die Konzentration bei Codein bei ca. 60%.
Die Methadonkonzentrationen in der Cerebrospinalflüssigkeit liegen bei ca. 20% der Plasmamethadonkonzentrationen [103]. Dieses Verhältnis ist jedoch mit Variabilitäten behaftet, die durch eine polymorphe Expression des P-Glykoproteins erklärbar wäre. Neuere Arbeiten konnten zeigen, dass Methadon ein Substrat für P- Glykoprotein ist [104]. Rubenstein et al. (1978) stellten fest, dass das Verhältnis der Methadonkonzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zum Plasma von 2 bis 73 % schwankt [103].
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Morphin Codein Heroin Methadon
% zur Reterenzsubstanz
0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0
Abbildung 2: Durchgangsraten von Opiaten und Methadon durch die Bluthirnschranke. Bestimmung nach Injektion in die Arteria caroti bei Ratten, bezogen auf eine Testsubstanz (Sucrose, Inulin) [89]
4.18. Metabolismus und Elimination
Methadon unterliegt zunächst einer umfangreichen Biotransformation. Diese erfolgt hauptsächlich hepatisch, aber auch intestinal. Die Clearance ist im wesentlichen renal dominiert. Die Ausscheidung über die Faeces kann in einigen Fällen den gleichen Anteil ausmachen wie die renale Clearance [4].
CH3
N O
CH3 CH3
H3C
*
*
H3C CH3
O
N CH3
..
HCH3 N
* CH3
CH3 d,l-Methadon
N-Desmethyl-Methadon
EDDP
EMDP CH3
* N
CH3
* H3C
CH3 CH3 OH
N
CH3 CH3
NH OH
CH3
H3C
*
Methadol Normethadol
Abbildung 3: Metabolismus von Methadon
p-Hydroxylierung und Glucuronierung
Es wurden bisher 32 Methadonmetabolite identifiziert [3]. Methadon (6-dimethlamino- 4,4-diphenyl-3-heptanone) wird zum Großteil mono- und di-N-demethyliert. Die instabilen Desmetylmetaboliten bilden nach einer spontanen Ringbildung die stabilen Metaboliten 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin (EDDP) und 2-ethyl-5- methyl-3,3-diphenylpyrrolin (EMDP). Beide Metabolite sind pharmakologisch inaktiv.
Alle drei Substanzen werden zu einem geringen Anteil in Paraposition an einem der Phenylringe hydroxyliert . Anschließend erfolgt der Phase II Metabolismus in Form von Glucuronidkonjugation an den Hydroxylgruppen.
Ein geringer Teil des Methadons wird zum Methadol reduziert. Auch das Methadol unterliegt einer N-Demethylierung zum Normethadol.
Methadol und Normethadol sind die einzigen aktiven Metaboliten des Methadons.
Kein Metabolit ist in pharmakologisch relevanten Konzentrationen im Serum nach therapeutischer Dosierung nachweisbar.
Die wesentlichen Ausscheidungsprodukte im Urin sind Methadon, EDDP und in niedriger Dosis EMDP. Die hydroxylierten und glucuronierten Verbindungen sind bisher nicht quantitativ bestimmt worden. Diese spielen in der Diagnostik bisher keine wesentliche Rolle.
Patienten im Subsitutionsprogramm scheiden 20-60% der Methadondosis innerhalb von 24h über den Urin aus. Bis zu 33% der Dosis werden unverstoffwechselt ausgeschieden. Ca. 43% liegen als EDDP im Urin vor. Nur 5-10% werden als EMDP über den Urin abgegeben. Ungefähr 75% des Methadons werden unkonjugiert ausgeschieden [1].
Die Ausscheidung an unverstoffwechseltem Methadon ist pH-abhängig, da glomerolär filtriertes Methadon zum Teil in den Tubuli reabsorbiert wird. Die Reabsorption ist ein pH-abhängiger Prozess [4]. Bei pH-Werten im sauren Bereich erhöht sich die Ausscheidung an unverstoffwechseltem Methadon über den Urin.
Unter anderen konnte in einer Studie mit 12 Patienten im Methadonprogramm gezeigt werden, dass sich die renale Clearance verdreifacht, wenn der 24h- Sammelurin einen pH-Wert von 6,1 statt 6,6 aufwies [10]. In einer weiteren Studie mit 12 Opiatabhängigen konnte ein niedriger pH-Wert im Urin an den ersten drei Tagen der Methadontherapie nachgewiesen werden: 5,84+/- 0,23 gegen 6,36+/-0,39.
Diese Beobachtung erklärt sich durch eine Acidose, die durch die opiatbedingte Atemdepression hervorgerufen wird. Die anschließend eintretende Toleranzausprägung führt zu einem Rückgang des Effekts [9]. Der Anteil an Methadon und EDDP, der über den Urin ausgeschieden wird, beträgt 17-57% [4].
Konzentrationen von Methadon und EDDP im Urin zwischen 1 und 50 mg/ml sind üblich.
Das Verhältnis von EDDP zu Methadon ist sowohl abhängig vom pH-Wert es Urins als auch vom steady-state. Mit großen Schwankungen liegt das Verhältnis EDDP/Methadon am Anfang der Methadonsubstitutionstherapie bei 0,77 (VK:+/- 0,38;
Bereich: 0,40-1,30). Nach 4 Wochen erhöht sich nicht nur dieses Verhältnis sondern auch die Schwankungen werden stärker: EDDP/Methadon 2,9 (VK:+/- 3,1; Bereich:
0,6-9,0)[9]. Das Verhältnis von EDDP zu Methadon ist bei Patienten im Methadonprogramm sehr viel größer als bei einer einmaligen Überdosierung.
Ca. 30% des Methadons wird über den Stuhl abgeben. Dieser Anteil sinkt jedoch bei hohen Dosierungen [1].
4.19. Eliminationshalbwertszeiten
In den oben beschriebenen Daten wird eine starke Variabilität in der Elimination von Methadon dargestellt. Einige Einflussfaktoren wurden bereits beschrieben. Ein weiterer Faktor auf die Elimination von Methadon ist die unterschiedliche Enzymausstattung der Patienten bzw. die Einnahme von Medikamenten, die die Enzymaktivität beeinflussen. Anhand der Variabilität der Eliminationshalbwertszeiten, die in der Literatur dokumentiert werden, können die Konsequenzen für die Methadontherapie gut dargestellt werden.
Tabelle 3: Literaturvergleich: Halbwertszeiten von Methadon [4]
Anzahl der Probanden N
Mittelwert (+/-VK) [h]
Bereich [h]
Bedingungen Bemerkung Referenz
8 28 (+/- 11) 8-47 einmal Opiatabhängige [6[
5 25 (+/- 13) 13-47 steady state Substitution [11]
5 27 (+/- 15) 18-64 steady state Substitution [12]
12 54 (+/- 27) 18-97 einmalig Opiatabhängige nach 2 Tagen Methadon
[13]
12 22 (+/- 7) 14-40 steady state Opiatabhängige nach 26 Tagen Methadon
[13]
5 20 (+/- 4) 15-25 einmalig saurer Urin, gesunde Probanden
[14]
5 42 (+/- 9) 33-55 einmalig basischer Urin, gesunde Probanden
[14]
12 35 (+/- 12) 19-58 einmalig Opiatabhängige 1. Tag Methadon
[8]
12 34 (+/- 7) 19-42 steady state Opiatabhängige nach 25 Tagen Methadon
[8]
185 32 4-130 steady state iv oder Infusion; Krebspatienten [15]
13 41 (+/- 21) einmalig gesunde Probanden [5]
17 207 (+/- 185) einmalig Opiatabhängige [5]
8 23 (+/- 12) 13-51 einmalig Schmerzpatienten [16]
5 15 (+/- 4) 12-18 einmalig gesunde Probanden [17]
6 22 13-28 einmalig gesunde Probanden; (R)-,(S)-
Methadon
[18]
6 24 19-31 einmalig gesunde Probanden; (R)-
Methadon
[18]
6 25 21-28 einmalig gesunde Probanden; (S)-
Methadon
[18]
8 25 (+/- 3) 20-28 steady state Substitution; Therapieabbruch [19]
12 34 (+/- 7) 19-43 steady state Substitution; Vergleichsgruppe [19]
7 38 (+/- 8) 29-47 einmalig Schmerzpatienten; (R)- Methadon
[20]
7 29 (+/- 11) 19-46 einmalig Schmerzpatienten; (S)- Methadon
[20]
2 48 43-53 steady state Substitution; (R)-Methadon [21]
2 40 38-41 steady state Substitution; (S)-Methadon [21]
2 48 38-59 steady state Substitution; (R)-Methadon [22]
2 31 28-35 steady state Substitution; (S)-Methadon [22]
20 31 13-53 steady state Substitution [23]
19 35 (+/- 22) 13-53 einmalig orthopädische Patienten [24]
9 30 (+/- 16) 7-65 einmalig Krebspatienten [25]
8 43 (+/- 22) 22-59 einmalig Gesunde weibliche Probanden;
(R)-Methadon
[26]
8 20 (+/- 4) 16-29 einmalig Gesunde weibliche Probanden;
(S)-Methadon
[26]
10 21 (+/- 13) 7-48 steady state Substitution [10]
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei einmaliger Gabe beträt 22 Stunden. Die Variabilität der Werte untereinander ist sehr stark. Es werden Mittelwerte für die Halbwertszeit von Methadon zwischen 15 Stunden [17] und 207 Stunden [5]
angegeben. Die Einzelbestimmungen schwanken von 4 bis 130 Stunden [15]. Die Vergleichbarkeit der Studien ist jedoch begrenzt, da unterschiedliche Messmethoden und Zeitintervalle zur Bestimmung benutzt wurden.
In einigen Studien wurde der Einfluss einer langfristigen Applikation von Methadon auf die Halbwertszeit untersucht. Bei 12 Patienten konnte eine Verkürzung der Halbwertszeit innerhalb der ersten 26 Tage der Therapie von 55 auf 22 Stunden (p=0,006) nachgewiesen werden [13]. Dieser Effekt lässt sich durch eine Autoinduktion des Metabolismus erklären [8].
Bei einem mit Nevirapin behandelten Patienten konnte eine Eliminationshalbwertszeit von 6 Stunden ermittelt werden. Diese niedrige Halbwertszeit lässt sich durch die starke Enzyminduktion des Virusstatikums am CYP3A4 erklären. Dieses ist nur ein Beispiel für die Wechselwirkung mit anderen Medikamenten.
Bei 11 Patienten im Substitutionsprogramm, die an einer schweren Leberzirrhose litten, konnte eine signifikant längere Halbwertszeit als bei 9 Patienten ohne Verdacht auf Leberzirrhose nachgewiesen werden: 32 +/-5 Stunden versus 20 +/2 Stunden, p=0,04 [27]. Insgesamt liegen jedoch bisher keine klaren Hinweise vor, dass das Alter, Leber- oder Nierenerkrankungen einen wesentlichen Einfluss auf die Elimination des Methadons haben.
4.20. Chiralität
Die pharmakokinetische Wechselwirkung der beiden Enantiomere wurde in vielen Studien untersucht. Zunächst ist festzuhalten, dass das Verhältnis von (R)-/(S)- Methadon interindividuell stark schwankt. Bei der Bestimmung des Talspiegels mit einer enantioselektiven Methode variierten die Verhältnisse in einer Studie von 0,63 bis 2,4 [31], in einer anderen Studie von 0,7 bis 3,6 [31]. Bei den einzelnen Patienten blieben die Verhältnisse über den Beobachtungszeitraum konstant, vorausgesetzt die Compliance war gut [4].
Olsen et al. 1977 [18] wiesen keinen signifikanten Unterschied in den Eliminationshalbwertszeiten von (R,S)-, (R)- und (S)-Methadon an 6 Patienten nach:
22 h, 24 Stunden und 25 Stunden. Andere Studien wiesen eine kürzere Eliminationshalbwertszeit für das (S)-Enantiomer nach [20,21, 22]. Foster et al 2000 [30] zeigten an 18 Patienten im Methadonprogramm, dass (R)-Methadon einen signifikant größeren Anteil an freiem Methadon besitzt (3,84+/-0.86% zu 2,11+/- 0,52%) und eine höhere renale Clearance aufweist als (S)-Methadon.
Die Patienten schieden mehr (R)-Methadon und (S)-EDDP aus als die korrespondierenden Enantiomere. Dieses könnte bedeuten, dass mehr (R)- Methadon als (S)-Methadon zu EDDP metabolisiert wird, vorausgesetzt es existieren keine weiteren enantioselektiven Ausscheidungswege, die in der Studie nicht berücksichtigt wurden.
4.21. Methadonserumkonzentration
Schulz et al. 1997 [76] geben für Methadon folgende Konzentrationsbereiche an:
therapeutisch 0.1 – 0.5 µg/ml, toxisch ab 0.2 µg/ml, komatös / fatal ab 0.4 ng/ml.
Diese Referenzwerte beziehen sich jedoch nicht auf die Substitutionstherapie.
Auf Grund der starken interindividuellen Schwankungen in der Pharmakokinetik von Methadon liegt keine Korrelation zwischen Dosis und Serumkonzentration vor. In einer Studie mit 211 Patienten im Methadonprogramm konnte eine Varianz um den Faktor 17 für die Korrelation zwischen Methadontalspiegel und Dosis ermittelt werden, wenn kein Beikonsum vorlag (112 +/- 54; Bereich 19 – 316 µg kg /l mg) [4].
Wenn Beikonsum nachweisbar war, verschlechterte sich die Korrelation auf den Faktor 41 (111 +/- 64; Bereich 10 – 407 µg kg /l mg) [4].
Somit lässt sich zeigen, dass Beikonsum als Indikator für den Therapieerfolg und Methadonserumkonzentrationen sich gegenseitig beeinflussen. Eine ungenügende Medikation kann zu Beikonsum führen und Beikonsum oder Comedikation kann auf Grund pharmakologischer Wechselwirkungen eine ungenügende Medikation bedingen, was eine Verschiebung des Dosis-Serumkonzentrations-Verhältnisses bewirken kann. Das Dosis-Serumkonzentrations-Verhältnis ist intraindividuell stabil, solange keine Veränderung in der Comedikation oder im Beikonsum stattfindet [12].
Es ist durchaus möglich Methadonkonzentrationen von > 1000 ng/ml im Serum nachzuweisen, ohne dass der Patient klare Anzeichen einer akuten Überdosierung zeigt.
Untersuchungen haben gezeigt, dass es als Indiz für eine ausreichende Medikation eine minimale Talspiegelkonzentration gibt. Es werden Werte zwischen 50 und 600 ng/ml für die Summe der Enantiomere vorgeschlagen [4]. Am häufigsten wird in der Literatur ein Wert von 400 ng/ml genannt. In einer Studie mit 180 Patienten mit einer Tagesdosis von 5 bis 350 mg konnte bei Patienten mit einem Talspiegel über 400 ng/ml ein höherer therapeutischer Effekt gemessen werden (p<0.05)[4]. Der therapeutische Effekt wurde an Hand opiatpositiver Urinproben bestimmt.
Interessanterweise war die Signifikanz zu einem Schwellenwert von 250 ng/ml (R)- Methadon höher (p<0.002)[4]. Das bedeutet, dass nur 7% der therapeutisch nicht angesprochenen Patienten (R)-Methadonspiegel über 250 ng/ml aufwiesen, wohingegen bei 19% höhere Methadonkonzentrationen als 400 ng/ml nachweisbar waren [4]. Die Dosierungen, die zu einer Konzentration von mehr als 250 ng/ml (R)- Methadon führten, reichten von 55 bis 921 mg/Tag [4,131].
4. Pharmakogenetik
Diverse in vitro und in vivo Studien haben gezeigt, das ein wesentlicher Anteil an Methadon durch fremdstoffmetabolisierende Enzyme der Gruppe Cytochrom P450 (CYP) verstoffwechselt wird. Insbesondere sind einzelne Isoformen des Cytochrom P450 für den Metabolismus verantwortlich. Die bei weitem größte Aktivität hat das CYP3A4. Von signifikant geringerer metabolischer Aktivität ist das CYP2D6. Den Isoformen CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 konnte auch ein Anteil am Metabolismus zugeordnet werden, er ist jedoch von weit geringerer Bedeutung.
Die Relevanz für den in vivo Metabolismus ist zunächst von untergeordneter Bedeutung [4]. Gerber et al (2004) zeigten in einer in vitro Studie, dass Methadon intensiver als bisher beschrieben von CYP2B6 und CYP2C19 metabolisiert wird. Die Aktivität der einzelnen Isoformen ergab sich in der Studie wie folgt: CYP2B6 >
CYP2C19 = CYP3A4 [35]. Kharasch et al (2004) [46] haben gezeigt das die Bedeutung von CYP2B6 und CYP3A4 dosisabhängig ist, beide CYPs jedoch in vi vo eine wesentliche Rolle im Methadonmetabolismus haben.
An Hand der fremdstoffmetabolisierenden Systeme ergeben sich verschiedene Möglichkeiten, pharmakokinetische und pharmakodynamische Effekte zu erklären.
Der Metabolismus kann inhibiert oder induziert werden. Zum einen durch andere Medikamente oder Fremdstoffe oder durch das Methadon selbst. Hieraus ergeben sich auch Hinweise auf Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Patienten können eine genetische Prädisposition bezüglich der Geschwindigkeit der Mehadonverstoffwechsung besitzen. Mittels der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) können Polymorphismen nachgewiesen werden, die für die so genannte poor metabolizer (PM) von extensive metabolizer (EX) signifikant sind.
Zur Bestimmung des Phenotyps stehen für einige CYP -Isoenzyme Funktionstests zur Verfügung. Nach Gabe einer Markersubstanz, die selektiv über ein Isoenzym metabolisiert wird, gibt das Verhältnis von Metabolit zum Wirkstoff Aufschluss über die Aktivität des Isoenzyms. Die Cytochrom P450 Enzyme werden zum Großteil hepatisch expremiert, liegen jedoch auch zum Teil in der Lunge oder Intestinum vor.
Somit ist auch ein Einfluss auf die Bioverfügbarkeit möglich. Desweiteren sind viele Enzymreaktionen enantioselektiv, so dass auch hier Einflüsse erwartet werden können.
4.1. Cytochrom-P450 (CYP)
Die Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen sind fremdstoffmetabolisierende Enzyme mit 5 humanrelevanten Unterfamilien (CYP1A, CYP2D, CYP3A, CYP2B) und hieraus resultierend diversen Isoformen. Die CYPs sind membranständige Enzyme im endoplasmatischen Retikulum [33].
Die CYPs tragen wesentlich zum Phase I-Metabolismus vieler Pharmaka bei. Hierbei ist zu bemerken, dass dieser häufig den geschwindigkeitslimitierenden Schritt darstellt [91]. Auch spielen sich die meisten der bekannten Arzneimittelinteraktionen im Bereich der Phase I Enzyme, insbesondere der Cyp-Isoenzyme, ab [91]. Des weiteren hat die interindividuell hoch variable Funktionalität der CYPs einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik vieler Arzneistoffe [91,111]. Zwei Faktoren beeinflussen die Funktionalität des CYPs:
• Eine polymorphe Expression der Enzyme insbesondere für CYP -2C9, -2C19 und 2D6.
• Modifikation der Funktionalität des CYPs durch Induktoren oder Inhibitoren.
Tabelle 4: Übersicht über die Eigenschaften einiger CYP -Isoenzyme
CYP
Induktion Hemmung Polymorphismus Aktivitätsschwankung Markersubstanz Organ Anteil Leber
2D6 - v v 100fach Dextromethorphan Bufuralol
Debrisoquin Spartein
Leber ~ 1 %
3A4 v v (v) 30fach Midazolam
17-OH-Corticosteroid Cortisol
Leber Dünndarm
10 – 60 %
2B6 v v (v) 100fach Bupropion Leber < 1 % 2C19 v v v ? (S)-Mephenytoin
Omeprazol
Leber 30 %
4.1.1. CYP3A4
Das CYP3A ist mengenmäßig die wichtigste Unterfamilie der CYP. In der Leber liegt der Anteil an CYP3A4 bei ca. 10-60% des gesamten hepatischen CYPs [34,121].
Das CYP3A4 wird aber auch gastrointestinal expremiert [33,121]. Die Variabilität der Enymaktivität wird mit bis zu 30fach für die Leber und bis zu 10fach im Darm in der Literatur angegeben [80]. Das CYP3A4 zeichnet sich durch sein breites Spektrum an Substraten aus.
Fünf verschiedene SNPs konnten bisher in der 5´-flanking Region nachgewiesen werden. Das bei weitem am stärksten verbreitete SNP ist der A-392G Austausch.
Diese Variante wird als CYP3A4*1B bezeichnet. In vivo führt dieser Polymorphismus zwar zu erhöhten Erkrankungsrisiken. Mit den bekannten Funktionstests konnte jedoch kein signifikanter pharmakokinetischer Effekt nachgewiesen werden [36].
In der Codingregion des Enzyms konnten 19 Varianten nachgewiesen werden [36].
Die Frequenz der SNP -Allele ist weltweit in den meisten Populationen relativ niedrig (< 5%). Es konnten keine Homozygoten für diese Mutation nachgewiesen werden [36]. Diese Erkenntnis führt zu dem Schluss, dass die bekannten strukturellen Varianten in der Codingregion nicht der wesentliche Grund für die interindividuellen Schwankungen in der Aktivität des CYP3A4 abhängigen Metabolismus in der Bevölkerung ist [36].Dieses gilt auch für Mutationen an den Introns [36].
Für die phenotypische Bestimmung der Enzymaktivität des CYP3A4 ist vor allem das Verhältnis von 1´-Hydroxy-Midazolam / Midazolam, 6-Hydroxy-Cortisol / 17-Hydroxy- Corticosteroid und 6 -Hydroxy-Cortisol / Cortisol etabliert [4,123].
4.1.2. CYP2D6
Als für den Metabolismus von Arzneistoffen besonders wichtiges humanes CYP ist das CYP2D6 bekannt. Es wird in der Leber expremiert [33], sein Anteil am Gesamt- Leber-CYP macht jedoch weniger als 1% aus [34]. Die Isoform CYP2D6 ist im weiteren für seine starke Variabilität der Enzymaktivität von bis zum 100fachen bekannt [34].
Die hierfür verantwortlichen Polymorphismen lassen sich im Gegensatz zum CYP3A4 durch genetische Marker nachweisen. CYP2D6 ist das CYP -Isoenzym, das die meisten genetischen Varianten (>75) aufweist [37]. Die Verteilung von so genannten poor metabolizers (PM) in den Populationen beträgt 1% bei Asiaten, 2- 5% in afrikanisch-amerikanischen Populationen und 6-10% bei Kaukasiern [37]. Die am weitest verbreiteten genetischen Varianten in der kaukasischen Population sind CYP2D6*3, *4, *5 und *6 [37]. Diese Varianten sind in 98% der poor metabolizer nachweisbar [37].
Ein Nachweis dieser Polymorphismen mittels PCR ist etabliert und hat zum Teil sogar klinische Bedeutung gewonnen [37,111]. Mittlerweile stehen Mikrochips zur Bestimmung der meisten Polymorphismen zur Verfügung [110]. Die Bestimmung des Phenotyps kann mit folgenden Substraten als Testsubstanzen vorgenommen werden:
Bufuralol, Dextromethorphan, Debrisoquin, Spartein und andere [37].
Methadon hemmt die CYC2D6-Aktivität, so dass Komplikationen bei gewohntem Beigebrauch von CYP2D6-Substraten wie Codein oder Dihydrocodein auftreten [85].
4.1.3. CYP2B6
Das CYP2B6 ist im Vergleich zu den CYPs nur in niedrigen Mengen in der Leber expremiert [34]. Die hepatische Expression ist sehr variabel und schwankt um den Faktor 100 [54]. CYP2B6 ist an der Verstoffwechselung von vielen klinisch relevanten Medikamenten beteiligt [38].
Es konnten einige Polymorphismen des CYP2B6-Gens auf dem Chromosom 19 identifiziert werden. Die Varianten CYP2B6*5 und *7 sind mit einer deutlichen Herabsetzung der Expression und somit auch der Metabolisierungkapazität assoziiert [54].
Bisher sind noch wenige Medikamente bekannt bei denen CYP2B6 einen wesentlichen Anteil am Metabolismus besitzt. Als wesentliche Vertreter sind hier Diazepam, Cyclophosphamid, Propofol und Bupropion zu nennen.
4.1.4. CYP2C19
Die CYP2C-Familie macht ungefähr 30% der hepatischen CYP -Expression aus [54].
Ca. 2-5% der deutschen Bevölkerung sind defiziente Metabolisierer in Bezug auf CYP2C19 [4]. Die Allele CYP2C19*2, *3 und *8 führen zu einer fehlenden oder herabgesetzten Enzymaktivität [54]. Die Allele CYP2C19*2 und *3 sind bei Europäern in 89% bis 95% der Fälle die Ursache für eine fehlende Enzymaktivität.
Die wichtigsten Wirkstoffe, die über das CYP2C19 metabolisiert werden, sind S- Citalopram, Diazepam, Flunitrazepam, Lansoprazol, Moclobemid, Omeprazol, Pentoprazol, Proguanil, Sertrain und Tolbutamid [54]. Auch der Nachweis von
Polymorphismen des CYP2C19 kann Hinweise für Dosisanpassungen einiger Medikamente geben [111]. Auch für dieses Cytochrom steht bereits ein Mikrochip zum Nachweis vieler Polymorphismen zur Verfügung [110].
4.1.5. Enz ymkinetiken
Zur Charakterisierung von Enzymkinetiken werden die Konstanten Km (Michaeliskonstante ~ 0.5 Vmax) als Maß für die Affinität des Substrats zum Enzym und Vmax als Maß für die Arbeitskapazität herangezogen. Ist Km klein, so ist die Affinität zwischen Enzym und Substrat groß. Kharasch et al. (2004) finden im Gegensatz zu anderen Autoren eine biphasische Kinetik für die Bildung von EDDP und EMDP aus Methadon [46,126].
Tabelle 5.: Übersicht über die Km- und Vmax-Werte für die Bildung von EDDP aus (R)-, (S)- und racematischem Methadon aus Literaturangaben.
Km Vmax Ref.
CYP2B6 Rac. 14.8 µg/ml 45.00 ng/min/pM [35]
(R)- 73.0 µg/ml 8.15 ng/min/pM [35]
(S)- 30.0 µg/ml 3.70 ng/min/pM [35]
CYP2C19 Rac. 11.3 µg/ml 15.17 ng/min/pM [35]
(R)- 63.0 µg/ml 3.16 ng/min/pM [35]
(S)- 19.0 µg/ml 0.84 ng/min/pM [35]
CYP3A4 Rac. 545 µM 745 pmol/(min *mg) [107]
In Abbildung 4 ist zu erkennen, dass bei niedrigen Methadonkonzentrationen (A) die CYP-Isoenzyme mit hoher Substrataffinität wesentlich zur Umsetzung zum EDDP beitragen. Hier sind CYP3A4, CYP2B6 und CYP2D6 zu nennen. Bei höheren Konzentrationen (B) sind im wesentlichen CYP3A4 und CYP2B6 ungefähr gleichbedeutend für den Stoffwechsel verantwortlich [46].
Abbildung 4: Darstellung der Bildung von EDDP aus Methadon (in vitro) als Maß für die Aktivität der CYP -Isoenzyme in pmol/min/nmol (A 2.5 µmol/l Methadon; B 150 µmol/l Methadon). Daten aus Kharasch et al 2004 [46]
4.2. P-Glycoprotein
Das Effluxpumpenprotein P-Glycoprotein ist ein Bestandteil der Bluthirnschranke.
Seine Funktion ist der aktive Transport von Substraten wie Drogen und Medikamenten aus dem Gehirn. Somit steuert das P-Glycoprotein die Verfügbarkeit von Drogen und Medikamenten im Gehirn. Des weiteren ist das P-Glycoprotein in intestinalen Epithelzellen nachweisbar, wo es aktiv Drogen und Medikamente zurück ins Darmlumen transportiert und somit die orale Bioverfügbarkeit beeinflusst.
Studien legen die Vermutung nahe, dass Methadon ein in vitro Substrat für das Effluxpumpenprotein P-Glycoprotein ist und somit eine Regulierung für den Durchgang durch die Bluthirnschranke und die Bioverfügbarkeit gegeben wäre. Z.B.
ist in P-Glycoprotein knockout-Mäusen die Analgesie stark erhöht [69].
Kharasch et al untersuchten den Einfluss von Quinidin als starkem P- Glycoproteininhibitor auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Methadon nach intravenöser und oraler Gabe [69]. Nachgewiesen wurden eine Erhöhung der Plasmakonzentration während der Verteilung und der Miosis. Dieses ist ein Hinweis auf eine Bedeutung des intestinalen P-Glycoproteins auf die Pharmakokinetik des Methadons [69]. Nach intravenöser Gabe konnte kein Einfluss von Quinidin auf die Pharmakodynamik des Methadons nachgewiesen werden, so dass dieses die Vermutung nahe legt, das P-Glycoprotein keinen wesentlichen Einfluss auf die Verfügbarkeit von Methadon im Gehirn besitzt [69].
Für des P-Glykoprotein sind 28 Polymorphismen nachgewiesen worden. Drei dieser Polymorphismen sind mit einer veränderten Funktionalität assoziiert [122].
A
0 100 200 300 400 500
B
0 1500 3000 4500 6000
