Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Epirubicin Medicopharm 2 mg/ml Injektionslösung Epirubicinhydrochlorid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.
Eine Durchstechflasche mit 5 ml / 10 ml / 25 ml / 50 ml / 100 ml enthält 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg / 200 mg Epirubicinhydrochlorid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Eine klare rote Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete
Epirubicin wird zur Behandlung folgender neoplastischer Erkrankungen eingesetzt:
- Mammakarzinom,
- fortgeschrittenes Ovarialkarzinom, - Magenkarzinom,
- kleinzelliges Lungenkarzinom.
Bei intravesikaler Anwendung hat sich Epirubicin bei der Behandlung folgender Erkrankungen als wirksam erwiesen:
- papilläres Übergangszellkarzinom der Harnblase - Carcinoma in situ der Harnblase
- intravesikale Instillation zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Epirubicin ist ausschließlich zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicin bei Kindern wurde nicht untersucht.
Intravenöse Verabreichung
Es wird empfohlen, Epirubicin über den Schlauch einer laufenden intravenösen Natriumchlorid-Infusion zu verabreichen, nachdem die korrekte Lage der Nadel in der Vene überprüft wurde. Besondere Sorgfalt ist erforderlich, um Extravasate zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle eines Extravasats muss die Verabreichung sofort beendet werden.
Dosierung
Um eine kardiale Toxizität zu vermeiden sollte eine kumulative Gesamtdosis von 900- 1000 mg/m² Epirubicin nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).
Standarddosierung
Wird Epirubicin als Monotherapie verabreicht, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene 60-90 mg/m² Körperoberfläche. Epirubicin sollte intravenös über 3-5 Minuten injiziert werden. In Abhängigkeit vom Blutbild und Knochenmarksfunktion des Patienten sollte diese Dosierung alle 21 Tage intervallartig wiederholt werden.
Treten Toxizitätsanzeichen auf, einschließlich schwerer Neutropenie, neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie (die bis Tag 21 anhalten können), kann eine
Dosisanpassung oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich sein.
Hochdosis-Behandlung
Epirubicin als Monotherapie in der Hochdosisbehandlung von Lungenkrebs sollte nach den folgenden Therapieschemata verabreicht werden:
- kleinzelliges Lungenkarzinom (nicht vorbehandelt): 120 mg/m2 Tag 1, alle 3 Wochen.
In der Hochdosisbehandlung kann Epirubicin als intravenöse Bolusinjektion über 3-5 Minuten oder als Infusion über bis zu 30 Minuten verabreicht werden.
Mammakarzinom
Für die adjuvante Behandlung von Patienten mit Mammakarzinom in frühem
Erkrankungsstadium mit positivem Lymphknoten-Befall werden Epirubicin-Dosierungen zwischen 100 mg/m² (als Einzeldosis an Tag 1) und 120 mg/m² (verteilt auf zwei Dosen an Tag 1 und Tag 8) alle 3-4 Wochen in Kombination mit intravenöser Gabe von
Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil sowie oraler Gabe von Tamoxifen empfohlen.
Niedrigere Dosierungen (60-75 mg/m² bei Standarddosierung und 105-120 mg/m² bei Hochdosierung) wird bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie, durch das Alter oder durch neoplastische Infiltration des Knochenmarks beeinträchtigt wurde. Die Gesamtdosis für einen Zyklus kann aufgeteilt an 2-3 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden.
Die folgenden Dosierungen von Epirubicin werden für gewöhnlich in der Monotherapie und der Kombinationschemotherapie zur Behandlung verschiedener anderer
Tumorarten wie folgt eingesetzt:
Epirubicin-Dosierung (mg/m2)a
Krebsindikation Monotherapie Kombinationstherapie fortgeschrittenes
Ovarialkarzinom 60–90 50–100
Magenkarzinom 60–90 50
kleinzelliges
Lungenkarzinom 120 120
Harnblasenkrebs Intravesikale Verabreichung von 50 mg/50 ml oder
80 mg/50 ml (Carcinoma in situ) Prophylaxe:
50 mg/50 ml einmal wöchentlich
über 4 Wochen, dann einmal monatlich über 11 Monate
a Die Dosierungen werden normalerweise an Tag 1, oder an Tag 1, 2 und 3 in 21-Tage-Intervallen verabreicht.
Kombinationstherapie
Wird Epirubicin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet, muss die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die üblicherweise verwendeten Dosierungen sind in der oben stehenden Tabelle dargestellt.
Leberinsuffizienz
Epirubicin wird hauptsächlich über das hepatobiliäre System eliminiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis in Abhängigkeit vom Wert des
Serumbilirubins wie folgt reduziert werden:
Serumbilirubin SGOT Dosisreduktion
1,4 – 3 mg/100 ml 50%
> 3 mg/100 ml > 4facher oberer Normwert 75%
Niereninsuffizienz
In Anbetracht der Tatsache, dass nur ein geringer Teil von Epirubicin renal ausgeschieden wird, scheint bei mäßig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine
Dosisreduktion erforderlich zu sein. Jedoch kann eine Dosisanpassung bei Patienten mit einem Serumkreatininwert von > 5 mg/dl erforderlich sein.
Intravesikale Verabreichung
Für die Behandlung von oberflächlichen oder in-situ Karzinomen der Harnblase kann Epirubicin intravesikal verabreicht werden. Bei invasiven Tumoren, die in die
Harnblasenwand eingedrungen sind, sollte Epirubicin nicht intravesikal verabreicht werden. In diesen Fällen ist eine systemische Behandlung oder eine Operation die bessere Behandlungsalternative (siehe Abschnitt 4.3). Epirubicin wurde intravesikal ebenfalls erfolgreich zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion eingesetzt.
Für die Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs wird das folgende Therapieschema unter Verwendung der unten stehenden Verdünnungstabelle empfohlen:
Eine Instillation von 50 mg/50 ml (verdünnt mit Natriumchloridlösung oder Wasser für Injektionszwecke) pro Woche über 8 Wochen.
Beim Auftreten lokaler Toxizität: Eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml wird empfohlen.
Bei Carcinoma in situ: bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der Verträglichkeit für den Patienten)
Zur Rezidiv-Prophylaxe: Eine Instillation von 50 mg/50 ml pro Woche über 4 Wochen, gefolgt von einer Instillation pro Monat mit der gleichen Dosis über 11 Monate.
VERDÜNNUNGSTABELLE FÜR LÖSUNGEN ZUR BLASENINSTILLATION Erforderliche
Epirubicin- Dosis
Volumen der 2 mg/ml Epirubicin-
Injektion
Volumen des Lösungsmittels (Wasser für Injektionszwecke oder
0,9%ige sterile Natriumchloridlösung)
Gesamtvolumen für die Blaseninstillation
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml
Die Lösung sollte 1-2 Stunden in der Blase verbleiben. Um eine unerwünschte
Verdünnung mit Urin zu vermeiden, muss der Patient angewiesen werden, 12 Stunden vor der Instillation keine Flüssigkeit mehr zu sich zu nehmen. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Nach Ende der Verweilzeit sollte der Patient die Blase möglichst vollständig entleeren.
4.3 Gegenanzeigen
– Ausgeprägte Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie)
– Ausgeprägte Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/oder Magen- Darm- Bereich
– Akute systemische Infektionen
– Ausgeprägte Beeinträchtigung der Leberfunktion – Muskuläre Herzinsuffizienz Grad IV (Ruheinsuffizienz)
– Akuter Myokardinfarkt und abgelaufener Myokardinfarkt, der zur muskulären Herzinsuffizienz Grad III und IV geführt hat
– Kardiomyopathie
– Akute entzündliche Herzerkrankungen – Instabile Angina pectoris
– Ausgeprägte Rhythmusstörungen mit gravierenden hämodynamischen Auswirkungen, auch in der Vorgeschichte
– Vorausgegangene Behandlung mit Epirubicin, anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen bis zur maximalen kumulativen Dosis
– Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicin, sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels, – anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen
– Stillzeit
Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und/oder einer Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutischen Entscheidung, einschließlich der folgenden Verlaufskontrolle.
Hinweise
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epirubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen).
Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Epirubicin.
Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicin-Dosen über 450mg/m2 KOF; die maximale kumulative Dosis sollte 900mg/ m2 KOF nicht überschreiten.
Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben.
Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit einer Epirubicin- Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polio-Impflingen sollte vermieden werden.
Für die intravesikale Verabreichung ist Epirubicin kontraindiziert bei:
- Harnwegsinfektionen,
- invasiven Tumoren, die in die Blasenwand eingedrungen sind, - Problemen bei der Katheterisierung,
- Blasenentzündung, - großen Restharnmengen, - Schrumpfblase.
Epirubicin Medicopharm darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Während die Behandlung mit hohen Epirubicin-Dosen (z. B. ≥90 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen) generell zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei den Standarddosen (z. B.
<90mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen) führt, können die Ausprägungen einer Neutropenie und Stomatitis/Mukositis hierbei verstärkt sein. Die Therapie mit hohen Dosen von Epirubicin erfordert daher eine besondere Kontrolle im Hinblick auf mögliche klinische Komplikationen einer ausgeprägten Myelosuppression.
Herzfunktion
Kardiotoxizität stellt ein Risiko der Behandlung mit Anthrazyklinen dar. Diese kann sich in frühen (z. B. akuten) oder späten (z. B. verzögerten) Ereignissen manifestieren. Frühe Ereignisse (Soforttyp): Frühe kardiotoxische Ereignisse von Epirubicin sind hauptsächlich Sinustachykardie und/oder EKG-Veränderungen wie beispielsweise unspezifische ST- Strecken-Veränderungen. Weiterhin wurden Tachyarrhythmien (einschließlich vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, ventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) sowie
atrioventrikulärer- und Schenkelblock beobachtet. Diese Erscheinungen führen nicht notwendigerweise zur Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität, sie sind selten klinisch relevant und üblicherweise kein Grund, einen Abbruch der Epirubicin-Therapie zu erwägen.
Späte Ereignisse (Spättyp): Verzögerte kardiotoxische Ereignisse entwickeln sich üblicherweise später im Laufe der Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Therapie. Es wurden jedoch auch schon spätere Ereignisse (mehrere Monate bis Jahre nach Therapieende) berichtet. Eine verzögerte
Kardiomyopathie manifestiert sich in Form einer verminderten linksventrikulären
Auswurffraktion (LVEF) und/oder als Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie beispielsweise Dyspnoe, Lungenödem, Ödeme der Extremitäten, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Eine
lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer durch
Anthrazykline ausgelösten Kardiomyopathie und repräsentiert die dosislimitierende kumulative Toxizität des Arzneimittels.
Das Risiko einer dekompensierten Herzinsuffizienz nimmt mit einer kumulativen Epirubicin- Gesamtdosis über 900 mg/m2 rapide zu. Diese Gesamtdosis sollte nur unter größter Vorsicht überschritten werden.
Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden (EKG, Radionuklidangiographie oder Echokardiographie [zur
Bestimmung der LVEF]), um das Risiko schwerer kardialer Störungen zu verringern. Dies gilt besonders für Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Toxizität oder bei erhöhten kumulativen Anthrazyklin-Dosen. Durch regelmäßige Kontrolle der LVEF und einem sofortigen Abbruch der Therapie mit Epirubicin beim Auftreten ersten Zeichen einer gestörten Organfunktion kann das Risiko kardialer Störungen vermindert werden.
Im Hinblick auf das Risiko einer Kardiomyopathie sollte eine kumulative Epirubicin–
Gesamtdosis von 900mg/m2 nur unter größter Vorsicht überschritten werden.
Aktive oder stumme Herz-Kreislauf-Erkrankungen, geplante oder momentan laufende Bestrahlungen im Bereich des Mediastinums oder Perikards, vorangegangene Therapien mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die kardiale Kontraktibilität verringern können, oder mit kardiotoxischen Substanzen (z. B. Trastuzumab) stellen Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität dar.
Abhängig vom Vorhandensein dieser Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität von Epirubicin auch schon bei niedrigeren kumulativen Gesamtdosen auftreten.
Die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.
Hämatologische Toxizität
Wie andere zytotoxische Substanzen, so kann auch Epirubicin zu einer Myelosuppression führen. Kontrollen des Blutbildes (insbesondere Leukozyten, Thrombozyten, Erythrozyten) sind vor und während jedes Behandlungszyklus erforderlich. Eine dosisabhängige,
reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die überwiegende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Epirubicin und die häufigste akute dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie sind üblicherweise schwerer bei Hochdosisschemata und erreichen den Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels. Dies ist normalerweise vorübergehend, wobei das weiße Blutbild/die Neutrophilenzahl in den meisten Fällen bis zum 21. Tag auf normale Werte zurückgeht. Thrombopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression schließen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebshypoxie oder Tod ein.
Sekundäre Leukämie
Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen einschließlich Epirubicin behandelt wurden, wurden sekundäre Leukämien mit oder ohne präleukämischer Phase berichtet. Zu sekundären Leukämien kommt es häufiger, wenn diese Substanzen zusammen mit DNA-schädigenden antineoplatischen Wirkstoffen oder mit einer Bestrahlung eingesetzt werden, bei Patienten, die mit hohen Dosen Zytostatika vorbehandelt sind oder wenn die Dosis des Anthrazyklins erhöht wurde. Diese Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.
Gastrointestinaltrakt
Epirubicin führt zu Erbrechen. Mukositis/Stomatitis treten bald nach der Applikation auf und können sich, wenn sie schwer verlaufen, innerhalb von wenigen Tagen zu
Schleimhautulzera entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich bis zur 3.
Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.
Leberfunktion
Epirubicin wird größtenteils über das hepatobiliäre System eliminiert. Vor und während der Behandlung mit Epirubicin sollten Gesamtbilirubin und die AST-Spiegel kontrolliert werden.
Bei Patienten mit erhöhten Bilirubin- oder AST-Werten kann die Clearance verzögert sein, mit der Konsequenz einer erhöhten Gesamttoxizität. Bei diesen Patienten werden
niedrigere Dosierungen empfohlen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten Epirubicin nicht erhalten.
Nierenfunktion
Vor und während der Behandlung mit Epirubicin sollte das Serumkreatinin kontrolliert werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin >5mg/dl muss eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Auswirkungen an der Injektionsstelle
Zu einer Phlebosklerose (venösen Sklerose) kann es durch eine Injektion in ein kleines Gefäß oder durch wiederholte Injektionen in dieselbe Vene kommen. Durch genaues Befolgen der empfohlenen Anwendungshinweise kann das Risiko einer Phlebitis/
Thrombophlebitis an der Injektionsstelle vermindert werden.
Extravasation
Eine Extravasation von Epirubicin während der intravenösen Gabe kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeschäden (Vesikation, schwere Cellulitis) und Nekrosen führen. Sollten bei der intravenösen Gabe von Epirubicin Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Schmerzen des Patienten können durch Kühlung des betroffenen Hautareals über 24 Stunden vermindert werden.
Anschließend sollte der Patient noch engmaschig überwacht werden, da Nekrosen auch noch nach mehreren Wochen auftreten können. Beim Auftreten einer Extravasation sollte wegen einer möglichen Exzision ein plastischer Chirurg herangezogen werden.
Sonstiges
Thrombophlebitis und thromboembolische Erscheinungen einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) wurden, wie auch bei anderen zytotoxischen Substanzen, unter der Therapie mit Epirubicin berichtet.
Tumorlyse-Syndrom
Wegen des extensiven Purinkatabolismus bei schneller, arzneimittelinduzierter Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) kann es unter Epirubicin zu einer
Hyperurikämie kommen. Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Kalziumphosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen des Tumorlyse-Syndroms senken.
Immunsuppressive Effekte/Erhöhte Infektanfälligkeit
Die Verabreichung von Lebendimpfstoff oder attenuiertem Lebendimpfstoff an Patienten die durch Chemotherapeutika, einschließlich Epirubicin immunsupprimiert sind, kann zu schweren oder tödlich verlaufenden Infektionen führen.
Geschlechtsorgane
Epirubicin kann genotoxisch sein. Männer und Frauen sollten unter der Behandlung mit Epirubicin einen wirksamen Empfängnisschutz betreiben. Nach Beendigung der Therapie sollte bei Patienten mit Kinderwunsch gegebenenfalls und soweit verfügbar eine
genetische Beratung erfolgen.
Zusätzliche Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen für andere Arten der Anwendung
Intravesikale Anwendung – Die Verabreichung von Epirubicin kann zu Symptomen einer chemischen Zystitis (wie Dysurie, Polyurie, Nykturie, Strangurie, Hämaturie,
Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand) und Blasenverengung führen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf Probleme bei der Katheterisierung (z. B. urethrale Obstruktion aufgrund massiver Blasentumore) zu richten.
Ein Milliliter Epirubicin Medicopharm Injektionslösung enthält 0,154 mmol (3,54 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da Epirubicin meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamtoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gastrointestinalen Toxizität, verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicin und anderen kardiotoxischen Substanzen (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epirubicin. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z. B.
Kalziumantagonisten) eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich.
Auch Patienten, die erst nach Beendigung einer Therapie mit anderen kardiotoxischen Substanzen, speziell solchen mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Trastuzumab),
Anthrazykline erhalten, können einem erhöhten Risiko für kardiotoxische Erscheinungen unterliegen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt etwa 28,5 Tage und die
Substanz kann bis zu 24 Wochen im Körper verbleiben. Daher sollte eine Anthrazyklin- Therapie wenn möglich bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab
vermieden werden. Wenn Anthrazykline vor diesem Zeitpunkt angewendet werden, wird eine engmaschige Kontrolle der Herzfunktion empfohlen.
Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Epirubicin ist
gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B.
Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Epirubicin- Therapie verstärkt werden.
Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die
Pharmakokinetik von Epirubicin und infolgedessen seine Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen.
Die Kombination von Epirubicin mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und / oder der biliären Ausscheidung von Epirubicin zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen.
Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen.
Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B.
Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicin zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.
Epirubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.
Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfügbarkeit von Epirubicin durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch kommt es zu einer
erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicin-Metaboliten. Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und dessen Knochenmark supprimierenden Effekt eventuell verstärken.
Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve") von Epirubicin um 50 %. Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid unterbrochen werden.
Wird Paclitaxel vor der Gabe von Epirubicin verabreicht, kann dies erhöhte Plasmakonzentrationen von unverändertem Epirubicin und dessen Metaboliten
hervorrufen. Die Metaboliten sind jedoch weder toxisch noch pharmakologisch aktiv. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel oder Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epirubicin nicht, wenn das Taxan nach dem Anthrazyklin verabreicht wurde.
Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die beiden Wirkstoffe zeitlich versetzt (mindestens 24 Stunden) verabreicht werden.
Patienten, die Eprubicin erhalten, sollten nicht mit einem Lebendimpfstoff geimpft werden. Abgetötete oder inaktivierte Vakzine können verabreicht werden – der Impferfolg kann jedoch verringert sein.
Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Epirubicin erhöhen kann, wenn es unmittelbar nach Epirubicin verabreicht wird.
Chinin kann die initiale Verteilung des Epirubicin vom Blut in das Körpergewebe beschleunigen und die Verteilung von Epirubicin auf die roten Blutkörperchen beeinflussen.
Durch die gleichzeitige Gabe von Interferon-alpha-2b kann es sowohl zu einer
Verringerung der terminalen Halbwertszeit als auch der Gesamtclearance von Epirubicin kommen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Epirubicin den Fötus schädigen kann.
Wie die meisten anderen antineoplastischen Wirkstoffe zeigte auch Epirubicin bei Tieren mutagene und karzinogene Eigenschaften. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vollständig über die Schädigungen des Fötus im Falle des Auftretens einer
Schwangerschaft während der Epirubicin-Therapie aufgeklärt werden. Epirubicin sollte nicht bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, eingesetzt werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus.
Frauen sollten während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung nicht schwanger werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Therapie
mit Epirubicin muss das Stillen daher unterbrochen werden.
Fertilität
Es gibt keine schlüssigen Informationen darüber, ob Epirubicin die menschliche Fertilität nachteilig beeinflusst oder teratogen wirkt. Epirubicin könnte bei menschlichen
Spermien Chromosomenschäden verursachen. Männern, die mit Epirubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Sowohl Männer als auch Frauen, die Epirubicin erhalten, sollten auf die mögliche Gefahr einer nachteiligen Wirkung auf die
Nachkommen hingewiesen werden.
Bei prämenopausalen Frauen kann Epirubicin Amenorrhoe und vorzeitige Menopause verursachen
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100) Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Untersuchungen
Selten: Änderungen in den Transaminasenspiegeln
Unbekannt: asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion Herzerkrankungen
Selten: dekompensierte Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus), Kardiotoxizität (z. B. EKG- Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathie), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie und Neutropenie, Anämie, febrile Neutropenie)
Gelegentlich: Thrombozytopenie
Unbekannt: Hämorrhagien und Gewebshypoxie als Folge einer Myelosuppression
Erkrankungen des Nervensystems Selten: Schwindel
Augenerkrankungen
Unbekannt: Konjunktivitis, Keratitis Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Mukositis, Ösophagitis und Stomatitis, die sich durch Schmerzen, brennendes Gefühl, Erosionen, Ulzerationen und Blutungen äußern können; Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit
Unbekannt: Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Rotfärbung des Urins für 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie Selten: Urtikaria
Unbekannt: lokale Reaktionen, Rötungen, Juckreiz, Hautveränderungen, Erytheme, Flush, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichkeit,
Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (Recall-Phänomen) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit, Dehydratation Selten: Hyperurikämie (infolge schneller Lyse neoplastischer Zellen [Tumorlyse-Syndrom])
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Infektionen
Unbekannt: Pneumonie, Sepsis, septischer Schock Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie Gefäßerkrankungen
Häufig: Hitzewallungen
Gelegentlich: Phlebitis, Thrombophlebitis
Unbekannt: Schock, thromboembolische Ereignisse (einschließlich Lungenembolie [in Einzelfällen letaler Verlauf])
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Rötungen entlang der Infusionsvene
Selten: Unwohlsein, Schwäche, Fieber, Schüttelfrost
Unbekannt: Phlebosklerose, Kopfschmerzen, lokale Schmerzen, schwere Cellulitis und Gewebsnekrosen nach akzidenteller paravenöser Injektion
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost)
Unbekannt: anaphylaktischer Schock
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Amenorrhoe, Azoospermie
Unbekannt: vorzeitiger Eintritt der Menopause bei prämenopausalen Frauen
4.9 Überdosierung Symptome
Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können eine akute Myokarddegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10-14 Tagen verursachen.
Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastrointestinalen Erscheinungen (vor allem Mukositis) und akuten Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems führen.
Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monaten nach der Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet.
Therapie
Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Epirubicin sofort abgebrochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.
Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.
Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden
Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden.
Epirubicin ist in vivo nicht effektiv dialysierbar.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Paravasate
Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.
Therapie von Paravasaten
Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO- Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastischer Wirkstoff. ATC-Code: L01D B03 Epirubicin ist ein zytotoxisch wirksames Antibiotikum aus der Gruppe der Anthrazykline.
Der Wirkmechanismus von Epirubicin hängt mit dessen Fähigkeit zusammen, sich an DNA zu binden. Studien mit Zellkulturen zeigten ein rasches Eindringen in die Zellen, Lokalisierung im Zellkern sowie Hemmung der Nukleinsäuresynthese und der Mitose.
Epirubicin erwies sich bei einem weiten Spektrum experimenteller Tumoren als wirksam, darunter die L1210- und P388-Leukämien, Sarkom SA180 (solide und aszitische
Formen), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom
38. Die Wirksamkeit gegen humane Tumoren, die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom), konnte ebenfalls nachgewiesen werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion nehmen die Plasmaspiegel nach der intravenösen Injektion von 60-150 mg/m² des Arzneimittels triexponentiell ab, mit einer sehr schnellen initialen Phase und einer langsamen terminalen Phase mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. In diesem Dosisspektrum liegt sowohl im Hinblick auf die Plasmaclearance als auch auf den Abbauweg eine lineare
Pharmakokinetik vor. Zwischen 60 und 120 mg/m2 besteht eine weitgehend lineare Pharmakokinetik, 150 mg/m² liegen an der Grenze der Dosislinearität. Als
Hauptmetaboliten wurden Epirubicinol (13-OH-Epirubicin) und Glucuronide von Epirubicin und Epirubicinol identifiziert.
In pharmakokinetischen Untersuchungen an Patienten mit Carcinoma in situ der Blase waren die Plasmaspiegel von Epirubicin nach intravesikaler Instillation typischerweise niedrig (< 10 ng/ml). Eine signifikante systemische Resorption ist deshalb nicht
anzunehmen. Bei Patienten mit Läsionen der Blasenschleimhaut (z. B. Tumor, Zystitis, Operationen) ist eine höhere Resorptionsrate zu erwarten.
Die 4’-O-Glukuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und mag die schnellere Elimination von Epirubicin und seine geringere Toxizität erklären. Die
Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten, des 13-OH-Derivats (Epirubicinol), sind durchweg niedriger und verlaufen nahezu parallel zu denen des unveränderten Wirkstoffs.
Epirubicin wird hauptsächlich über die Leber eliminiert. Hohe Plasmaclearancewerte (0,9 l/min) deuten darauf hin, dass die langsame Ausscheidung auf eine ausgeprägte Umverteilung ins Gewebe zurückzuführen ist. Etwa 9-10% der verabreichten Dosis werden im Verlauf von 48 Stunden über die Harnwege ausgeschieden.
Epirubicin wird hauptsächlich über die Gallenblase eliminiert. Ca. 40 % der
verabreichten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen. Der Wirkstoff passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das blutbildende System, der Gastrointestinaltrakt, die Nieren, die Leber und die Reproduktionsorgane. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden erwies sich Epirubicin auch als kardiotoxisch.
Wie andere Anthrazykline zeigte sich Epirubicin bei Ratten als mutagen, genotoxisch und karzinogen. Embryotoxizität wurde bei Ratten in klinisch relevanten Dosierungen beobachtet.
Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet. Epirubicin muss jedoch wie andere Anthrazykline und zytotoxische Wirkstoffe als potenziell teratogen angesehen werden.
Eine lokale Toleranzstudie mit Ratten und Mäusen zeigten, das Extravasate von Epirubicin Gewebenekrosen verursachen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Längerer Kontakt des Arzneimittels mit Lösungen mit einem alkalischen pH-Wert (einschließlich Natriumbicarbonat-Lösungen) muss vermieden werden. Dies würde zur Hydrolyse (Abbau) des Wirkstoffs führen. Nur die in Abschnitt 6.3 aufgeführten
Lösungsmittel dürfen verwendet werden.
Über eine physikalische Inkompatibilität des Arzneimittels mit Heparin wurde berichtet.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
36 Monate
Gebrauchsfertige Lösung:
Epirubicin Medicopharm 2 mg/ml Injektionslösung kann unter aseptischen Bedingungen mit 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 48 Stunden nachgewiesen, sofern die Lösung bei 25°C und vor Licht geschützt aufbewahrt wird.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung jedoch sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortlichkeit für die Aufbewahrung beim Anwender. Die Aufbewahrungsdauer sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C-8°C betragen, es sei denn, die Lösung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Klare Durchstechflaschen aus Glas Typ I mit flourpolymerbeschichtetem Chlorobutyl- Gummistopfen, die 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml oder 100 ml Epirubicinhydrochlorid-Lösung in einer Konzentration von 2 mg/ml enthalten.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Epirubicin Medicopharm 2 mg/ml Injektionslösung kann mit 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Zu Angaben zur Stabilität der Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.3.
Die Injektionslösung enthält keine Konservierungsstoffe. Nicht verbrauchte Mengen sind sofort und entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Richtlinien für die sichere Handhabung und Entsorgung antineoplastischer Wirkstoffe:
1. Muss eine Infusionslösung zubereitet werden, so muss dies durch speziell ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
2. Die Zubereitung von Infusionslösungen muss in einem dafür vorgesehenen aseptischen Bereich erfolgen.
3. Angemessene Schutzkleidung (Einmalhandschuhe, Schutzbrille, Kittel und Schutzmaske) muss getragen werden.
4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, damit das Arzneimittel nicht versehentlich mit den Augen in Kontakt kommt. Sollte dies dennoch geschehen, so ist mit viel Wasser und/oder 0,9%iger Natriumchloridlösung zu spülen, und ein Arzt sollte aufgesucht werden.
5. Sollte das Arzneimittel mit der Haut in Kontakt kommen, so ist der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife oder mit Natriumbikarbonat-Lösung zu waschen.
Jedoch sollte die Haut nicht durch die Verwendung einer Scheuerbürste verletzt werden. Nach dem Ausziehen der Handschuhe immer die Hände waschen.
6. Verschüttetes oder ausgelaufenes Arzneimittel sollte mit verdünnter
Natriumhypochlorit-Lösung (1% verfügbares Chlor), vorzugsweise durch einweichen, und anschließend mit Wasser behandelt werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen wie unten beschrieben entsorgt werden.
7. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen nicht mit der zytotoxischen Zubereitung arbeiten.
8. Bei der Entsorgung von Materialien (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution und/oder Verdünnung von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, ist Vorsicht geboten, und angemessene Vorsichtsmaßnahmen müssen getroffen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Medicopharm AG Stangenreiterstraße 4 D-83131 Nußdorf am Inn
8. ZULASSUNGSNUMMER
68401.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
22.10.2008
10. STAND DER INFORMATION
April 2012
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
