Archiv "Arzneimittel in der Pädiatrie: Ein Paradigmenwechsel bahnt sich an" (04.07.2008)

Deutsches ÄrzteblattJg. 105Heft 274. Juli 2008 A1497

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ie Ziele der Europäischen Union (EU) sind ehrgeizig.

Die Verordnung über „Medizinpro- dukte zur pädiatrischen Anwen- dung“, die Ende Januar 2007 in Kraft trat, verpflichtet Arzneimittelherstel- ler, Medikamente mit neuen Wirk- stoffen, Indikationen, Dosierungen und Darreichungsformen auch in Studien mit Kindern zu prüfen – und zwar immer dann, wenn die Erkran- kung, bei der das Arzneimittel einge- setzt werden soll, im Kindes- und Ju- gendalter auftritt und die Substanz noch patentgeschützt ist. Anträge auf eine Rück- oder Freistellung von der- artigen Studien müssen gegebenen- falls begründet werden. Damit will die EU die Entwicklung und Prüfung von pädiatrischen Pharmakothera- piekonzepten professionalisieren und die Zulassungsrate für Kinderarznei- mittel steigern. Außerdem soll ein umfassendes Pharmakovigilanz-Sys- tem aufgebaut werden.

Fast immer werden Gesetze nur dann auf den Weg gebracht, wenn der Staat glaubt, Missstände beseiti- gen zu müssen. Spätestens nach einer Recherche der ENDIC(European Network for Drug Investigation in Children)-Gruppe aus dem Jahr 2000 über den off label use in der sta- tionären Pädiatrie in fünf Mitglied- staaten der EU (1) sah deren Arznei- mittelbehörde EMEA Handlungsbe- darf. Denn die Wissenschaftler wa- ren zu dem Ergebnis gelangt, dass durchschnittlich jede zweite Arznei- mittelverordnung für Kinder außer- halb des zugelassenen Anwendungs- gebiets erfolgte.

Das bedeutet für Kinder- und Jugendärzte, dass sie weder über un- tersuchte Dosierempfehlungen noch über definierte Ansprech- oder Ab- bruchkriterien verfügen. Informatio- nen zu möglichen Arzneimittelinter- aktionen und altersgerechten Darrei- chungsformen fehlen ebenso wie die Produkthaftung durch den Hersteller.

Kinderärztinnen und -ärzte über- brücken diese Lücke in der Regel durch persönliche Erfahrung, den Rat von Kollegen, durch anekdoten- hafte Berichte und kleine, nicht konklusive Studien in der Literatur, durch Extrapolation aus der Medizin der Erwachsenen und mit improvi- sierten Darreichungsverfahren.

Dabei belegen epidemiologi- sche Studien aus Großbritannien (2) und Frankreich (3), dass es ernst zu nehmende Sicherheitspro- bleme bei der Arzneimitteltherapie in der Kinder- und Jugendmedizin gibt. Danach liegt der Prozentsatz der unerwünschten Arzneimittel- wirkungen (UAW) sowohl im sta- tionären (6 Prozent gegenüber 3,9 Prozent) als auch im ambulanten Bereich (3,4 Prozent gegenüber 1,4 Prozent) bei Off-label-Thera- pien etwa doppelt so hoch wie

beim bestimmungsgemäßen Ge- brauch.

Im ersten deutschsprachigen Handbuch der Kinderkrankheiten von 1877 schrieb der Pharmakologe Carl Binz (1832 bis 1913) das Kapi- tel Allgemeine Therapie des Kindes- alters (4). Hier findet man bereits prinzipielle Aussagen zur pädiatri- schen Pharmakokinetik (größeres Verteilungsvolumen des Kindes) und zur pädiatrischen Pharmakody- namik (unterschiedliche Arzneimit- telempfindlichkeit des Kindes). Da-

ARZNEIMITTEL IN DER PÄDIATRIE

Ein Paradigmenwechsel bahnt sich an

Haben sich Arzneimittelanwendung und -lehre

in der Kinderheilkunde gewandelt? Gut ein Jahr nach Inkrafttreten der Kinderarzneimittel-Verordnung der Europäischen Union wird es Zeit, darüber ernsthaft nachzudenken.

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mals fokussierte sich die pädiatrische Arzneimittelanwendung allerdings noch sehr auf das Problem der Dar- reichungsform der oft äußerst schlecht schmeckenden und toxi- schen Arzneien. 25 Jahre später brachte der Prager Pädiater Rudolf Fischl im Lehrbuch der Kinder- krankheiten von Philipp Biedert das Problem der Dosierung auf den Punkt (5): „Die Therapie des Kin- desalters bedeutet nicht lediglich ei- ne Restriktion der Behandlung der Erwachsenen, sondern baut sich auf genauen Kenntnissen der Physiologie und Pathologie dieser Lebensepoche auf. Viel Unglück hat schon die Ma- thematik in der Medizin angerichtet, und eine einfache Berechnung der sogenannten refrakten Dosen für das Kindesalter aus der Gewichtsdiffe- renz könnte leicht ebenfalls ein sol- ches anrichten.“ Darüber hinaus for- mulierte Fischl zukunftsweisend ethische Grundsätze für die pädiatri- sche Arzneimittelforschung und -an- wendung. Psychische Aufregung bei therapeutischen Maßnahmen müsse tunlichst vermieden werden, heißt es dort. Das Kind dürfe nie zum Ver- suchsobjekt herabsinken.

In der ersten Hälfte des 20. Jahr- hunderts beschäftigte sich die Kin- derheilkunde jedoch zunehmend mit anderen Themen. Schwerpunkte waren Infektionen, Ernährung und Stoffwechsel. Fast zeitgleich wand- ten sich die Wissenschaftler in der modernen Pharmakologie verstärkt dem Tierexperiment zu. Der Ductus deferens der Ratte oder das Langen- dorf-Herz waren für pharmakologi- sche Manipulation des vegetativen Nervensystems besser zugänglich als das Bronchialsystem des Säug- lings. Bemerkenswerterweise „ex- plodierte“ gerade in dieser Zeit der Arzneimittelmarkt.

Angesichts dieser Fülle empfahl der Pädiater Franz Lust bereits 1918 in der ersten Auflage seines Ta- schenbuchs Diagnostik und Thera- pie der Kinderkrankheiten, das in- dustrielle Angebot zu beschränken und sich mit der Gabe von Arznei- mitteln bei Säuglingen möglichst zurückzuhalten (6). Der Kinderarzt E. Rominger fasste im Lehrbuch der Kinderheilkunde von 1944 die we- sentlichen Gründe für diesen sich

entwickelnden therapeutischen Ni- hilismus in der Pädiatrie zusammen (7). Es fehlten kindgerechte Darrei- chungsformen und altersgerechte Dosisempfehlungen.

Die Vermittlung pädiatrischer Pharmakotherapie verkümmerte zu Tabellen und Listen, die man einstu- dierte wie Vokabeln einer Fremd- sprache. Den Wirkstoffen wurden Indikationen mit den entgegen bes- serem Wissen heruntergerechneten Dosisempfehlungen für Kinder ge- genübergestellt.

Das Kind als

therapeutische Waise

In dieser Phase, in der die Beschäfti- gung mit pharmakotherapeutischen Problemen als „langweilig“ und die klinische Pharmakologie in der Pä- diatrie als „Luxuswissenschaft“ gilt, entwickelt sich in den 70er-Jahren die moderne Pädiatrie mit der neo- natologischen Intensivmedizin, der pädiatrischen Onkologie, der Neu- ropädiatrie und später auch der pä- diatrischen Kardiologie und der Transplantationsmedizin. In dieser Zeit häufen sich die Fälle schwerer Arzneimittelschäden bei Kindern.

Einige Beispiele aus der Univer- sitätsklinik Heidelberg:

>Unter Chloramphenicol kommt es ohne „therapeutisches drug mon- itoring“ zum Greysyndrom oder zu Therapieversagen.

>Unter Phenobarbital, Diaze- pam, Pethidin, Prostagladin E kommt es zu Atemsuppression oder Apnoe, weil die Pharmakokinetik nicht berücksichtigt und entsprechend falsch dosiert wurde.

>Unter Theophyllin kommt es ohne therapeutisches drug monito- ring bei meist unkontrollierter Tropf- infusion zu Krampfanfällen.

>Herzglykoside mit instabiler Suspension und ohne therapeuti- sches drug monitoring führen zu Herzrhythmusstörungen mit Kreis- laufversagen und Hirnblutungen.

>Indometacin führt bei Exsikko- se und Überdosierung zu Nierenver- sagen und Darmperforation.

>Furosemid führt bei langfristiger Überdosierung zu Hyperkalkiurie mit Osteopenie und Nephrokalzinose so- wie hypokalämischer Alkalose.

>Phenytoin führt zu Illeus und Koma, wenn eine nicht kindgerech- te Darreichungsform fehlerhaft ver- dünnt wird.

>Unter Desmopressin kommt es bei intranasaler Anwendung bei Kleinkindern zu Hyponatrieämie, Volumenüberbelastung, Koma und Krampfanfällen.

Es ist erwähnenswert, dass keine dieser UAW der Arzneimittelkom- mission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) gemeldet oder veröffent- licht wurde.

In den USA prägte der Pädiater und Pharmazeut Harry C. Shirkey bereits 1963 den Ausdruck: „The child as therapeutic orphan – das Kind als therapeutische Waise“, weil viele Kinderarzneimittel und Therapieempfehlungen nicht wis- senschaftlich geprüft und zugelas- sen sind. 1972 monierte auch die US-amerikanische Arzneimittel- behörde FDA erstmals den fast aus- schließlich empirischen Arzneimit- teleinsatz bei Kindern. Die US-Re- gierung unterstützte die Entwick- lung hin zu einer rationalen Arznei- mitteltherapie bei Kindern durch ei- ne Reihe von Gesetzen, denn Appel- le an die pharmazeutische Industrie, ihre Firmenpolitik freiwillig zu än- dern, waren nicht auf fruchtbaren

PRÜFKONZEPT

Der Arzneimittelhersteller muss bei der Zulassung eines Arzneimittels der EMEA folgende Angaben zum pädiatrischen Prüfkonzept übermit- teln:

>Antragsteller, Produkt, Problem, derzeitiger Zulassungsstatus und Entwicklungsstand

>Daten aus Vorklinik und Klinik, pharmakologisches Wirkprofil

>Entwicklungsplan mit Zeitachse

>verfügbare altersentsprechende Darreichungsformen

>klinische Vorerfahrungen inklusive off label use

>Methodik, die maximal effektiv und minimal invasiv sein muss

>geplante pharmakodynamische und pharmakogenetische Studien

>Wirksamkeits- und Sicherheits- studien

>Longterm-safety-Programm

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Boden gefallen. Der Orphan Drug Act von 1983 schaffte Anreize für die Arzneimittelhersteller, innovati- ve Arzneimittel für unterversorgte Patientengruppen bereitzustellen.

Der Food and Drug Administration Modernization Act setzte 1997 wei- tere Anreize für pädiatrische Arz- neimittelstudien. Pediatric Rule (1997) und Pediatric Research Equity Act (2003) mahnten pädiatri- sche Studien an, wenn eine Krank- heit bei Kindern und Erwachsenen ähnlich verläuft und das neue Präpa- rat auch für Kinder einen therapeuti- schen Fortschritt erwarten lässt.

Schließlich fördert der Best Phar- maceuticals for Children Act von 2002 pädiatrische Studien mit nicht mehr patentgeschützten, aber drin- gend benötigten Arzneimitteln.

Das entschlossene Vorgehen von pädiatrischer Fachgesellschaft, Staat und Industrie hat dazu geführt, dass seither mehr als 100 neue Arznei- mittel für das Kindesalter zugelas- sen wurden und mehr als 30 bereits auf dem US-amerikanischen Markt verfügbare Arzneimittel eine bisher noch fehlende pädiatrische Zulas- sung erhielten (8).

Versorgungsforschung an Universitäten aufbauen

Mit Rückenwind aus den USA kam auch in Europa die Entwicklung hin zu mehr altersgerechten und sicheren Kinderarzneimitteln in Gang. 1980 wurde in Heidelberg ein internatio- naler Workshop zu perinatalen und pädiatrischen Aspekten der klini- schen Pharmakologie veranstaltet (9–12). Dieser führte letztlich zur Gründung der European Society for Developmental Perinatal and Paedia- tric Pharmacology (ESDP). Diese pädiatrische Fachgesellschaft hat den Prozess für eine verbesserte Arzneimitteltherapie bei Kindern in Europa wesentlich beeinflusst.

1997 gab es auf Anregung der ESDP ein erstes Expertengespräch bei der EMEA. Im Jahr 2000 fasst der Europäische Rat eine Ent- schließung über Arzneimittel für Kinder. In den folgenden sieben Jah- ren wird bei der EMEA eine Arbeits- gruppe für Kinderheilkunde einge- richtet, die zentrale Zulassungsver- fahren für Kinderarzneimittel ent-

wickeln soll. Auch hier sind Mitglie- der der Fachgesellschaft beteiligt.

Schließlich trat Anfang vergangenen Jahres die Verordnung über Kinder- arzneimittel in Kraft.

Lange Zeit war man in der Pädia- trie der Meinung, dass die klinische Forschung zu Kinderarzneimitteln Aufgabe der pharmazeutischen Indus- trie ist (13). Doch der relativ kleine Markt ist für die Arzneimittelherstel- ler nicht lukrativ. Ihn überlässt man gerne der akademischen klinischen Pharmakologie oder den medizini- schen Fakultäten und den Fachgesell- schaften. Mit der zunehmenden Öko- nomisierung im Gesundheitswesen drohen allerdings auch dort langfris- tige Ziele der (Versorgungs)-For- schung und der Nachwuchsförderung verloren zu gehen. Um dem ent- gegenzuwirken, muss die klinische Pharmakologie in den Fakultäten und in den einzelnen klinischen Fachrich- tungen dringend ausgebaut werden.

Sie sollte zunächst in die pädiatrische Weiter- und Fortbildung integriert werden. Minimalziel sollte es sein, dass ein Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin weiß, was eine Fach- information ist und wo er diese ein- sehen kann. Hier gibt es noch immer zahlreiche Mängel.

Die Universitäten müssen vor al- lem eine Versorgungsforschung auf- bauen. Dazu ist es erforderlich, dass

zunächst einmal klinisch/wissen- schaftlich relevante und professio- nell durchgeführte Arzneimittelstu- dien akademisch anerkannt werden.

Dabei ist allerdings nicht an Anwen- dungsbeobachtungen gedacht, die die Marketingabteilungen der phar- mazeutischen Unternehmen initiie- ren und die dem Image von seriösen Studien der Versorgungsforschung erheblich schaden.

Ein Scheitern

hätte gravierende Folgen

Weiterhin wird es unumgänglich sein, das Personal in den Kliniken zu professionalisieren. So sollte es zum Beispiel möglich sein, Studien- assistenten („study nurses“) einzu- stellen und Prüfärzte auszubilden, die von der klinischen Routine frei- gestellt werden.

Vier Maßnahmen sind für den sich anbahnenden Paradigmenwechsel in der pädiatrischen Arzneimittelent- wicklung besonders wichtig:

>Es sollten Netze mit möglichst flacher Hierarchie etabliert werden, die multizentrische Studien durch- führen und kindgerechte Studien- methoden entwicklen.

>Eine nationale Arbeitsgruppe für ethische Probleme in der Arzneimit- telprüfung sollte eingerichtet werden.

>Ein Pharmakovigilanz-System sollte gerade die für die Kinder- und Jugendmedizin besonders bedeut- samen Spätfolgen von Arzneimittel- behandlungen auswerten. Für die Bestandsaufnahme der Brennpunkte und die Festlegung künftiger For- schungsziele ist es unumgänglich, ein auf die Pädiatrie ausgerichtetes Phar- makovigilanz-System zu etablieren.

>Kontakte und Kooperationen mit allen Partnern, wie den Fachge- sellschaften, der Industrie, staatli- chen Behörden, Patienten- und El- ternorganisationen sollten ausge- baut werden.

Ohne derartige strukturelle Maß- nahmen wird die europäische Kinder- arzneimittel-Verordnung nur schwer umsetzbar sein. Ein Scheitern dürfte für die Pädiatrie in Deutschland gra- vierende Folgen haben. I Prof. Dr. med. Hannsjörg W. Seyberth

Literatur im Internet:

www.aerzteblatt.de/lit2708

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Unerforscht:Noch immer mangelt es an kindgerechten Darreichungsformen und altersgerechten Dosisempfehlungen.

Foto:mauritius images

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LITERATUR

1. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P et al.: Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European coun- tries. European network for drug investiga- tion in children. BMJ 2000; 320 (7227):

79–82.

2. Turner S, Nunn AJ, Fielding K et al.: Adver- se drug reactions to unlicended and off-la- bel drugs on paediatric wards: a prospec- tive study. Acta Paediatr 1999; 88: 965–8.

3. Horen B, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M: Adverse drug reactions and off-label drug use in paediatric outpatients. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 665–70.

4. Binz C: Allgemeine Therapie des Kindesal- ters. Erster Band. In: Gerhardt C (Hrsg.):

Handbuch der Kinderkranheiten. Tübingen:

Laupp, 1877; 439–62.

5. Fischl R: Ueber Behandlung und Medicati- on bei Kindern im Allgemeinen. In: Biedert P, Fischl R (Hrsg): Lehrbuch der Kinder- krankheiten 12. Auflage. Enke, Stuttgart, 1902; 28–39.

6. Lust F: Diagnostik und Therapie der Kin- derkrankheiten. Berlin, Wien: Urban &

Schwarzenberg 1918.

7. Rominger E: Arzneimittel im Kindesalter.

In: Bamberger P, Degkwitz R, Glanzmann E et al. (Hrsg): Lehrbuch der Kinderheilkun- de. 3. Auflage. Berlin: Springer, 1944;

777–88.

8. Yaffe SJ, Aranda JV: Introduction and hi- storical perspectives. In: Yaffe SJ, Aranda JV (eds): Neonatal and pediatric pharma- cology: Therapeutic principles in practice.

3rd edition, Philadelphia, Baltimore: Lip- pencott Williams & Wilkins, 2005: 3–8.

9. Mongrovius R, Seyberth HW: International Workshop on perinatal and pediatric as- pects of clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol 1980; 18: 1–127.

10. Gross F, Seyberth H: Drugs and the Child.

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11. Seyberth HW: Probleme der Arzneimittelsi- cherheit. Monatsschr Kinderheilkd 1982;

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12. Seyberth HW: Aktuelle Probleme in der kli- nischen Pharmakologie im Kindesalter, Der Kinderarzt 1984; 15: 309–14.

13. Gerok W: Zur Lage und Verbesserung der klinischen Forschung in der Bundesrepu- blik Deutschland. DFG, Boppard, Boldt 1979.

LITERATURVERZEICHNIS HEFT 27/2008, ZU:

ARZNEIMITTEL IN DER PÄDIATRIE

Ein Paradigmenwechsel bahnt sich an

Haben sich Arzneimittelanwendung und -lehre

in der Kinderheilkunde gewandelt? Gut ein Jahr nach Inkrafttreten

der Kinderarzneimittel-Verordnung der Europäischen Union

wird es Zeit, darüber ernsthaft nachzudenken.