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Pharmazeutische Technologie II
Pharmaziestudium Universität Wien Vortragender: Prof. Helmut Viernstein
VorlesungPharmazeutischeTechnologieII–Themenübersicht
1.Granulate 1.1Allgemeines
1.2Herstellungsmethoden
1.3Prüfungen/Arzneibuchmonographien
2.Tabletten 2.1Allgemeines
2.2TablettenformenundTypen 2.3HerstellungvonTabletten 2.4HilfsstoffezurTablettierung
2.5Prüfungen/Arzneibuchmonographien
3.ÜberzogeneArzneiformen
3.1Trockendragierung/Feuchtdragierung 3.2Dragees
3.3ÜberzogeneTabletten/Filmtabletten 3.3.1Überzugsmaterialien
3.3.2Kernmaterialien 3.4Geräte
3.5Prüfungen
4.Parenteralia
4.1Grundlagen/Definitionen 4.2Applikationswege
4.3BiopharmazeutischeAspekte 4.4HerstellungsterilerFormulierungen 4.5Behältnisse
4.6Qualitätskontrolle/Arzneibuchmonographien 4.7ParenteraliafürdasBlutsystem
5.Sterilisation/Desinfektion
6.TherapeutischeSysteme(TS) 6.1PeroraleTS
6.2TransdermaleTS(TTS) 6.3ProdrugͲSysteme 6.4OculareTS 6.5RektaleTS 6.6IntrauterineTS 6.7ImplantierbareTS 6.8TSzurInfusionstherapie
7.Inhalatoren/Druckaerosole
8.Biopharmazie 8.1Allgemeines
8.2PhysiologischeGrundlagen 8.3LADMEͲSystem
8.4Pharmakokinetik 8.5Bioverfügbarkeit
8.6EinflussfaktorenfürdieWirksamkeiteinesArzneimittels
9.Retardformen
9.1Definitionen/therapeutischeZiele 9.2BeurteilungvonRetardformen
9.3MaßnahmenzurVerlängerungderWirkungsdauer 9.4FormulierungenzurperoralenEinnahme
9.5ParenteraleDepotarzneiformen
10.Stabilitätsuntersuchungen 10.1UrsachenvonInstabilitäten 10.2Stabilitätstests
10.3Inkompatibilitäten
11.Packmittel
11.1Glas/Metalle/Kunststoffe 11.2Arzneibuchmonographien
12.Radiopharmaka 12.1Allgemeines 12.2Radiotherapeutika 12.3Radiodiagnostika 12.4Bsp.Technetium99m
12.5ArbeitenmitradioaktivenIsotopen 12.6Arzneibuchmonographien
13.Homöopathie
13.1HistorischeEntwicklung/Lehrmeinungen 13.2Arzneigrundstoffe
13.3ArzneiträgerundHilfsstoffe
13.4ZubereitungenundDarreichungsformen 13.5Herstellungsvorschriften(ÖAB1990)
14.StatistischeMethoden 14.1Begriffsbestimmungen 14.2Verteilungen
14.3Vertrauensbereiche 14.4Testverfahren 14.5Fehlerfortpflanzung
15.Bäder/Balnea
16.Pflaster
17.Verbandmittel 17.1Watten 17.2Zellstoff
17.3Verbandgewebe
17.4ChirurgischesNahtmaterial 17.5OffizinelleProdukte
1.GRANULATE
1.1Allgemeines
granula(lat.)=Körner.
1.1.1Definition
UntereinemGranulatverstehtmaneinkörnigesHaufwerkausPulver,dasdurchAgglomeration zusammengehaltenwird.
EssindgröbereoderkörnigereHaufwerkealsPulver.SiewerdendurchZusammenlagerungbzw.Aggregierung feinererPulverpartikelnhergestellt.
SpezielleGranulate:
Schmelzen:z.B.:Wachse=Matrix(Wirkstoffsuspendiert/gelöstinderMatrix)
Pellets:GranulatinKugelformmitdefiniertemDurchmesserundengemKorngrößenbereich.
1.1.2ZweckderGranulierung
VergrößerungderPartikelundhiermitVerkleinerungderspezifischenOberflächensowieErniedrigungdes SchüttvolumensÆhierdurchFließeigenschaftenundDosierungsgenauigkeitverbessert,Staubanteilereduziert.
VerbesserungderplastischenVerformbarkeit(wichtigfürTablettierung)
OptimierungderOberflächenbeschaffenheit,derBenetzbarkeit,derPorosität,derLöslichkeit(Retardformen) oderderZerfallszeitinHinblickaufdieBioverfügbarkeit.
VeränderungderBioverfügbarkeitdurchSteuerungderWirkstoffliberation.
AusschaltungvonEntmischungstendenzen(durchFixierungdesWSTinderGranulatmischung)
1.2Granulatherstellung
Prinzip:
Mischen
Aggregierenbzw.FormendergemischtenPulverpartikeldurchBefeuchten,unterDruckoderdurchErwärmen, TrocknenderFeuchtgranulate
KlassierendurchSieben.
PlastischeVerformbarkeit,dieeinKompaktierenderPartikelmöglichmacht.
NB.:
KeineelastischeVerformbarkeit–PartikelgeheninihrenursprünglichenZustandzurück.
KeinereinenKristallstrukturen–PartikelzerbrechenunterDruck.
(Tab.1)
SYSTEMATISCHEEINTEILUNGDERVERSCHIEDENENGRANULATENACHDERHERSTELLUNGSTECHNOLOGIE:
Feuchtgranulierung(Klebstoffgranulate,Krustengranulate) Trockengranulierung(Brikettgranulate,Schmelzgranulate)
Verfahrenstechnik(Mischer,Extruder,Pelletierer,Wirbelschichter,KompaktierͲ/BrikettierͲGranulierung, Schmelzerstarrung)
GranulierungimKleinmaßstab(Siebgranulierung).
FEUCHTGRANULIERUNG:
EswerdenLModerLösungenmitverschiedenenHilfsstoffenverwendet.
DaszugranulierendeGutwirdmitAnstoßflüssigkeitangefeuchtet(nichtzuviel/nichtzuwenig)biseinefeucht krümeligeMasseentsteht.ManerhälteineMassemitdilatantemFließverhaltenÆimmerschnellerRühren nötig.DieKonsistenzmusssosein,dasssiesichvonderTopfwandabhebtodermansiezwischendenFingern zusammendrücken(zuSchülpen)kann.
DieAnstoßflüssigkeit(Granulierflüssigkeit)istabhängigvonderKonzentrationdesKlebstoffesÆHärteund mechanischeStabilitätistsomitbeeinflussbar.
DieMassewirddurcheinSiebgestrichen,aufHorden(ausFilterpapier)aufgebreitetundanschließendineinem TrockenschrankdasLMentfernt.
Siebpressverfahren: dieMassewirdmiteinemKartenblattdurcheinSiebgestrichenÆ kubische,länglicheGebilde.
Siebschüttverfahren:dieMassewirddurcheinSiebmitDeckelfestgeschütteltÆ rundlichesGranulat,hoherPulveranteil.
Lochscheibengranulierung:ähnlicheinemFleischwolf Pelletierung
Wirbelschichtgranulierung Sprühtrocknung
Schmelzerstarrung
Bindungsmechanismen:
Feststoffbrücken:
Krustengranulat:
PartikelmiteinemLM(mitschlechtenLösungseigenschaftenfürdie
Substanz)oberflächlichangelöst.EsergibtsicheinedünneSchichtgesättigterLösungumdiePartikel,wodurch dieseklebrigwerden.DannwerdendiePartikelzusammengepresstÆAdhäsion.DasLMdampftab,die KörnchenverfestigensichÆEigenstoffbrücken.
Bsp:HerstellungvonLutschtablettenaufSaccharosebasis.
DieHygroskopizitätderSaccharoseisthierbeinachteilig,daweiterführendeBrückenbildungendurchWasseraufnahmezu NachhärtungenführenÆwichtigbeiderHerstellungvonnormalenTabletten(Milchzuckervorgezogen).Bei
LutschtablettenistdieseHärtegewünscht.
Klebstoffgranulat:
ÆBindemittelgranulate.HäufigsteMethode.
EineAnstoßflüssigkeitwirdemPulverzugesetzt,diePartikel zusammengepresstundsoverbundenÆFremdstoffbrücken.
DieEigenschaftenderBrücken,wieFestigkeitundWiederauflösbarkeit,hängenengmitdenendes verwendetenBindemittelszusammen.
Sintergranulat:
DurchschonendesErhitzenoderKomprimierungunterhohemDruck
auf2/3derSchmelztemperatur(FP)gebrachtundsodieEckenangeschmolzen.DieeinzelnenPartikelnkleben durchAdhäsionzusammen(zusammengesintert).
BeimAbkühlenerfolgteineVerkittungderPartikelnüberpulvereigenesMaterialÆEigenstoffbrücken.
NICHTfürthermolabileArzneistoffe!
FormschlüssigePackung:
DieunregelmäßiggeformtenPartikelwerdenunter
Druckverpresst,sodasssiemiteinanderverfilzenundverhaken.DieBindungskräftesinddabeisogroß,dass sichdiePulverpartikelzufestenformschlüssigenKörpernmitdefinierterFormzusammenschließenkönnen (formschlüssigeBindung).DasPulvermussjedocheinegewisseplastischeVerformbarkeitaufweisen.BeiDruck aufdasPulverfindeteinplastischerFlussstatt,derdiePartikelsoenganeinanderbringt,dasssieauchdann beieinanderbleiben,wennderDruckwiederwegistundeinefesteVerbindunggegebenist.
Problem:elastischeVerformbarkeitÆZusammendrückenistreversibel,wennDruckweggeht,gehendie Partikelwiederauseinander.
DestruktiveVerformbarkeitÆPulverwirdbeiDruckzerkleinert,gemahlen.
FürdieplastischeVerformbarkeitsindKristallemitGitterstörungennötig.JemehrsolcheStörungendie Kristalleaufweisen,destobesseristdieVerschiebbarkeitdesGittersunddestobessererfolgtdieVerfilzung undVerhakung.
SehrreineWSThabenjedochkeineGitterstörungen,d.h.nurseltensindsolchealleinplastischverformbarÆ Hilfsstoffesindnötig.
NichtͲstofflicheBrücken:
VanderWaal’sKräfte:
ZusammenhaltdurchhydrophobeInteraktionzweierTeilchen
gegeben.IhrAbstandmussdabeikleinerals3яdesDurchmesserseinesPartikels(ca.10nm)sein.Dafürmüsste manaberextremgroßeDrückeaufwenden.
ElektrostatischeKräfte:
DurchReibungkommteszueinerLadungstrennungvon
positivundnegativ,wodurchpos.undneg.Ladungenentstehen.DasführtzuionischenWechselwirkungen.
Verantwortlichdafür,dassesbeiderPulverherstellungzurAusbildungvonPulvernesternkommt.
DadurchwirddasPulverklebrigundbleibtinderMaschinehängenÆStaubexplosionenmöglich.
MagnetischeKräfte
TensidartigeWechselwirkungen
HILFSSTOFFEZURGRANULIERUNG:
FEUCHTEGRANULIERUNG:
Klebstoffgranulate:
NatürlicheKlebstoffe:
Gelatine(PolypeptidausAminosäuren)
ArabischesGummi(Gummiarabicumdesenzymatum)
Alginate(PolymannurateausBraunalgen,MgͲ/NaͲ/KͲSalzederAlginsäure) Pektine(Polygalakturonsäuren)
Saccharose(Disaccharid)
Stärke(PolysaccharidausDͲGlucoseÆAmylosenundAmylopektin)
HalbsynthetischeKlebstoffe MC
EC HEC CMC
SynthetischeKlebstoffe PVP(Kollidon,Luvikol)
PVA(wasserlöslicherKunststoff)
Eudragite®(Polymethacrylate,Methacrylsäureester)
Krustengranulate:
Lösungsmittel GereinigtesWasser Ethylalkohol IsoͲPropylalkohol
Methanol(inderIndustrie)
TROCKENEGRANULIERUNG:(=Trockenbindemittel)
Plastischverformbar
NatürlicheHilfsstoffe
Laktose(Milchzucker,in99%alsHilfsstoff)–DisaccharidausGlucoseundGalactose MikrofeineCellulose(Elcema®,amorpheStruktur)
HalbsynthetischeHilfsstoffe
Avicel®(mikrofeine,kristallineCellulose)
SynthetischeHilfsstoffe:
Aerosil®EnthältHilfsstoffkomponenten KannWasseraufnehmen
BestimmteMengenanflüssigemWirkstoffkönnenaufgenommenwerden PVP
PVA
PEG(Carbowax,Polywax)
TROCKENGRANULIERUNG:Brikettierung=Kompaktierung
HauptsächlichfürfeuchtigkeitsempfindlicheStoffe.
EswerdenDieBindungenzwischendenPulverpartikelndurchdieAnwendungvonhohenmechanischen Drückenbewirkt.DieskannmitTablettenpressenerreichtwerden,wobeialsZwischenproduktegrößere TablettenoderBrikettsentstehen,alsauchmitKompaktierwalzen,dieSchülpenergeben.
DieerhaltenenBrikettsoderSchülpenwerdenanschließendmitgegenläufigenStachelwalzenzerkleinert und/oderdurchSiebegeschlagen.
Vorraussetzung:ausreichendkomprimierbarebzw.gutplastischverformbarePulvermischungen.Die WirkstoffedürfendurchdenhohenEnergieaufwandinihrerStabilitätnichtbeeinträchtigtwerden(z.B.
Enzyme,metastabileKristallmodifikationen).
Kompaktierung:unterDruckzusammengepresst Granulierung:durchStachelwalzen
Klassierung:SichtungmitSiebturm
Brikettgranulate
VT:Ökonomischundwenigzeitaufwendig(inderIndustrieverwendet).
DiezugranulierendenMischungenwerdenvorgepresstzuBriketts,nachträglicheZerkleinerungderBriketts überWalzenbrecher(Stachelwalzen).
Endprodukt:scharfeKanten,hoherStaubanteil,meistnachträglicheFraktionierungnötig.
Pulver
Kompaktierung
Schülpen Granulierung
Granulat Stachelwalzen
Klassierung
Schmelzgranulate=Thermoplastgranulierung
Hilfsstoffe=WachsewerdenmitWirkstofferwärmt,gepresstundzerkleinert.
(тFeuchtgranulierung)
DurchSchmelzenundErstarrenvoralleminSchnellmischern,WirbelschichtgranulatorenodermittelsExtrusion hergestellt.BevorzugteHilfsstoffesindfestePEGfürfeuchteempfindlicheWSTundrascheFreisetzung,und HartfetteoderWachse.
VERFAHRENSTECHNIKEN
Mischer/KneterͲGranulierung(Oszillatorgranulierer)
AufbauendeGranulierung:ausvielenkleinenPartikelchenentstehteinGranulat.
MischͲundKnetvorgängesowiedieFlüssigkeitszugabesindgenauabgestimmt.
DerOszillatorgranuliererpresstdiefeuchtkrümeligeMassedurcheinSieb.
Chargenmischer=Intensivmischer=Planetenmischer:
IntensiveMischung/Kneten
AgglomerierungderPartikel,nachdemTrocknensieben(Zerkleinerungsschritt)!
NT.:TrocknungaußerhalbdesMischers AbstreiferMischer
„Diosna“ͲMischer
mitMesssonde–BestimmungdesEndpunktes Intensivmischer,Industrie.
guteReproduzierbarkeit
Topogranulator:
FeuchteGranulierung(unterbestimmtenBedingungen).
BeheizbarerzylindrischerKessel+Mischarme(GranulierungundTrocknungimKessel).
Intensivmischer,dersichineinergroßenRöhrebefindet.Mischwerkzeug=FörderschneckeÆbefördertdie Granuliermasse.
AbgekapseltesSystemÆVakuummöglich.
ÆSpeziellfürBrausegranulategeeignet.
GeschlossenesSystem:
Vakuummöglich LMwirdangesaugt
LMimKesselabgedampftͲRückgewinnungmöglich
VT:1)keineVerunreinigungen 2)keineUmweltprobleme
3)Lösungsmittelentfernungistschneller ͲEnergiebedarfgeringer(ökonomischer) 4)VerarbeitungvonthermolabilenWst.
Chargengrößebis500Ͳ600kg
Extrudergranulierung
BeiStoffen,diehydrolytischempfindlichsind.
ExtruatewerdenerzeugtdurchExtrusion:AngefeuchtetesPulverwirddurchÖffnungendurchgedrückt–
kubisch,würstchenförmig–nachTrocknungnochmalsieben,damiteinheitlicheGrößeerreichtwird.
EswerdensehrhoheKräfteangewendet(imGegensatzzuSiebpressen).
ÆAnwendungvonhohenDrückenaufGranulate–Klebstoffkanngespartwerden,esentstehenmechanisch stabileProdukte.
Stangenpressmaschine+Schnecke
Lochscheibengranulate(def.Bohrung)
LeichtbefeuchtetesPulverwirddurchDüsen/Lochscheibengepresst–festes,regelmäßiggeformtes Endprodukt
VT.:einheitlicheKorngröße>0,5mm NiedrigerPulveranteil(fastkeiner!) HoheFestigkeit
z.B.:Schneckenextruder:
MassewirddurchSchneckeweiterbefördert.
StempeldrücktFüllgutdurchLöcherinMatrize(ähnlichTablettierung).
Temperaturistkontrollierbar
EndprodukthatSpaghettiͲForm,nachträglicheZerkleinerungmöglich.
Lochwalzengranulate(2gegenläufigeWalzen,temperierbar) NochfestereProdukte,Extruatenachträglichzerkleinert.
Pelletiergranulate(einheitlicheForm)
UnterscheidetsichvomherkömmlichenGranulatdurcheinheitlicheForm, Pelletierteller–kugelig,strangförmig(fürFuttermittelfürTiere)
Lochwalzenkompakter
Pelletieranlage Spheronizer
Extruder+Marunizer®:
ZylindrischeExtruatewerdenausgerundet–einheitlicheKugelform
Pelletierteller
Pellets=kugelförmigeProdukte,diedurchunddurchgleicheBeschaffenheitbesitzenoderausKernundHülle bestehen.
SpäroideProduktedurchAufsprühenaufeinPulverundgleichzeitigesrollieren.
PulveraufrotierendeScheibe+LM/Klebstoffdazu.
ÆüberzogenePellets=Mikrodragees(könnenzuTablettenverpresstwerden).
1.Wirkstoff+KlebstoffÆPellets
2.Kernmaterial(keineunregelmäßigenKernemitscharfenKanten)vorlegenundüberziehen
Wirbelschichtgranulate(„aufbauendeGranulierung“) ÆhatsichausdemWirbelschichtrocknerentwickelt.
EinVentilatorerzeugteinenLuftstrom,dermitdemzugranulierendenGuteineWirbelschichtbildet.Indieser WirbelschichtwirddieGranulierflüssigkeitnachdemgegenstromͲoderGleichstromprinzipeingesprüht.Durch aufheizendesLuftstromswirdieTrocknungeingeleitet.
PulverpartikelwerdenineinemZylinderdurchwarmeLuftherumgewirbeltundbesprüht(mitLMund Klebstoff).KontinuierlichesAbdunstendesLM–poröseOberfläche–gutlöslicheGranulateundhohe mechanischeStabilität.
VerschiedeneDüsenmöglich.
TrocknungderGranulate:heißeLuftbis80°C(sieheZettel) Guttemperaturbis30°C(wennfeucht)–erhöht,wenntrocken!!!
InͲProzessͲKontrollenötig!
Schmelzerstarrung/Sprüherstarrung:
Sprüherstarrung:einleichtschmelzbarerHilfsstoff(Wachse,Fette)wirdaufgeschmolzenundderASTdarin gelöstodersuspendiert.DieLösungwirdineinenKühlraumgesprüht,wodurchGranulatkörnerentstehen.
Schockerstarrung:DieSchmelzemitASTwirdschockgefrohrenundanschließendmechanisch zerkleinert.
ÆRetardformen
GRANULIERUNGIMKLEINMAßSTAB
Siebgranulierung Schüttelgranulate
MassedurchSiebgeschüttelt–sphärischeGebilde
Pressgranulate
PulvermitAnstoßflüssigkeitversetzt,durchsiebenbzw.durchpressen(unterschiedlicheGrößen,jenachlichter MaschenweitedesSiebes),länglicheWürstchen
oszillierenderKörperpresstfeuchteMassedurcheinSieb Zahngranulierer:
ZylindrischeForm,Weiterverarbeitungmöglich,z.B.:zuKugeln
Anforderungen:
Tablettierungsprodukt Arzneigranulat
Größe 8%derTablette Mehreremm
Pulveranteil 10%ͲMax.20% 0%
Zerfallbarkeit Abh.vonTablette 10min.(Wasser;37°C)
Hilfsstoffe Vielfältig begrenzt
Maschineneigenschaften Härte,Feuchtigkeit, entfallen Fließfähigkeit
1.3PrüfungvonGranulaten
NichtimABangegeben,nurfirmenintern
1.3.1Pulveranteil
Solltemöglichstgeringsein!
SolldiegleicheZusammensetzunghabenwiedasGranulatselbst.
Wirdabgetrennt,wennderPulveranteiletwa10Ͳ20%ausmacht.
ÆdamitGleichförmigkeitdesGehaltesgewährleistetwerdenkann.
EswirddieGesamtmengeabgewogenunddasgesamteGranulatdurcheinSieb(V)mit10kräftigen Schüttelschlägengeschüttelt.DerdurchgegangeneAnteilwirdgewogenundin%angegeben.
1.3.2Schüttvolumen(Ph.Eur.)
DasVolumen,daseinegewisseMengeGranulatineinerMensurnachleichtem(!)zusammenklopfen einnimmt.StäbchenförmigesGranulathateingrößeresVolumen(nichtzurTablettierunggeeignet).
ÆbeivolumetrischerDosierung
BeivielPulveranteilÆSchüttvolumenhöher BeiwenigÆSchüttvolumenniedriger.
1.3.3RieselͲ,FließfähigkeitauseinemTrichter
IsteinMaßfürdieGenauigkeitbeiderWeiterverarbeitungzuTabletten.DasGranulatmusshomogen nachrieselnunddarfkeineEntmischung,keinenKernflusszeigen.
Fließgeschwindigkeit
SchüttͲoderBöschungswinkel:
Pulver/GranulatdurcheinenTrichterdurchrieselnlassen
1.3.4Zerfallszeit(Ph.Eur.)bzw.Zerfallbarkeit(ÖAB)
zerfallenтgelöst
Sekundärkörner Primärkörner
EineDosisBrausegranulatin200mlWasser(Raumtemperatur)mussinnerhalbvon5min.zerfallenin Primärkörner.
Eswerden6EDuntersucht.
1.3.5spezielleQualitätskriterien(Kohlegranulat)
Aktivkohlegranulat:
WertbestimmungmitMethylenblauͲLösung(mussbei120°Cgetrocknetwerden) Æmusssichentfärben(innerhalbvon5min.).
1.4Arzneibuchangabenbetr.Granulate
Monographie(EuAB):
GranulatekönnenzurHerstellungvonFlüssigkeiten,Suspensionen,...verwendetwerden.(werden weiterverarbeitet)
1.4.1GleichförmigkeitdesGehaltes:
NurfürGranulateinEinzeldosenmitwenigerals2mgbzw.2%Wirkstoff,bezogenaufdenGesamtgehalt(bei sehrwirksamenArzneistoffen).
NichtbeiVitamingranulatenundSpurenelementen!
Eswerden10StichprobengenommenÆWirkstoffgehaltbestimmt.
9Stk.Æ+15%desDurchschnittgehaltes 1Stk.Æ+25%
0Stk.Æaußerhalb
1.4.2GleichförmigkeitderMasse:
NurfürGranulateinEinzeldosenbehältnissenmitwenigerals2mgbzw.2%Wirkstoff,bezogenaufden Gesamtgehalt.
AusgenommensindüberzogeneGranulate.
Eswerden20ProbengenommenÆMassebestimmen.
18Stk.müssenindereinfachenToleranzbreiteliegen(AB) 2dürfeninderdoppeltenliegen.
SonderformenvonGranulaten:
überzogeneGranulate
magensaftresistenteGranulate
GranulatemitmodifizierterWirkstofffreisetzung Brausegranulate
Brausegranulate:
AndereZerfallszeitgefordert.
InBecherglas15Ͳ25°CÆinnerhalbvon5min.mussGranulatzerfallensein.
EnthaltenmeistSäurekomponente(Weinsäure)+BicarbonatÆCO2ͲEntwicklung
ÜberzogeneGranulate:
mitverschiedenenHilfsstoffen,meistmagensaftresistenterÜberzugÆZerfallerstbeialkalischempH PrüfungderDissolution.
Tablettierungsgranulate:
Größe:ca.8Ͳ10%d.Tablettendurchmesser
Zerfallbarkeit–abhängigvonderjeweiligenTablette Pulveranteil–max.20%
Arzneigranulate:
Pulveranteilsollmögl.geringsein
Zerfallzeit:10min(beiBrausegranulat5min) Größe:mehreremm
einzigesGranulatimÖAB:Kohlegranulat
Zerfallbarkeitinnerhalb10min.(1gin50mlWasser,37°C) Wertbestimmung:Methylenblaulösungmusssichentfärben
2.TABLETTEN(=COMPRESSI)
früher:Tabulettae(kleineTäfelchen)
2.1Allgemeines
TablettensindeinzeldosiertefesteArzneiformen,diedurchKomprimierungvonPulvernoderGranulaten hergestelltwerdenundunterschiedlicheFormundBeschaffenheitbesitzenkönnen.
gasförmig/fest.
tabuletta...Täfelchen compressi...Komprimate
PastillenтTabletten!!! ÆPastillenkönnenebenfallstafelförmigsein,obwohlsiedefinitionsgemäßkeine Tablettensind.SiewerdennichtdurchKomprimieren,sonderndurchAustropfen,AusstechenoderAusstanzen ausplastischenMassengeformt.
Unterschied–Ausgangsmaterial:
Pulver=Direkttablettierung
Nurdannmöglich,wenndasKristallgittervieleGitterstörungenaufweist.
Granulat=Granulattablettierung
Klebstoffwirdzugegeben,deralsGitterstörungfungiert.
z.B.:fürextremreineArzneistoffe.
2.2Tablettenformen
abhängigvonderApplikationsartunddemGewicht.
OberflächenberechnungfürÜberzug
VolumenundDurchmesserderTablettein„ästhetischemVerhältnis“
(TablettenwerkzeugeundWartungsehrteuer)
Querschnitt:biplan(selten,weilAbriebgroß) meistmitFacettenrand
bikonvex–jeähnlichereinerKugel,destobesserweiterverarbeitbarfürÜberzug,destowenigerderAbrieb.
2.3DominierendeRolleinderGegenwart
2.3.1TherapeutischeBedeutung:
exakteDosierbarkeit(Streuungsehrgering~5%)Æweil gesteuerteWirkstofffreisetzungmöglich
(z.B.:magensaftresistenteTabletten,Retardformen) leichteArtderAnwendung
2.3.2TechnologischeBedeutung:
fastalleArzneistoffeverarbeitbar(keineBeschränkungen,auchingroßenMengen) auchFlüssigkeitenverarbeitbar(z.B.:AerosilÆöligeLösungenverarbeitbar) rationelleHerstellungmöglich
(hoheStückzahl/Stunde–billig,ökonomisch) guteVerpackungmöglich=äußererSchutz
„BlisterͲPackung“(=Durchdrückpackung)
WirkstoffkannauchvoräußerenEinflüssengeschütztwerdenÆerhöhtechem.StabilitätvonfestenAST langeHaltbarkeit.
ÆStabilität
ÆHaltbarkeit(mehrereJahre,ca.2J.) ÆLagerfähigkeit(datrockeneForm)
2.4Tablettentypen
2.4.1Peroral
ÆWirkstoffabgabeinMagenoderDarm.
EinfacheTablette:
HäufigsteFormbzw.NormalformderTabletten,mitSprengmittel,rascherZerfall.
„Normalcharakteristik“:
Zerfallin15min.(Wasser,37°C)undrascheLösungderWirkstoffe(z.B.:beiKopfschmerztabletten)
Sonderformen:
verzögerte/verlängerteFreisetzung(Retardarzneiformen) (abh.vompHͲWert)
Kautabletten:
inderMundhöhle(oral),aberz.T.auchimMagen.
hartgepresst,zerfallenschwer(Zerfallsverzögerereventuelleingesetzt).
+HilfsstoffalsGegensprengkomponente
hoherZuckeranteil(ZuckeralsGranulierflüssigkeit)
vermehrteSpeichelproduktiondurchKauenfördertdenZerfall z.B.:VitaminͲTabl.,AntacidaͲTabl.
Brausetabletten:
UntertrockenenBedingungenhergestellt–KontrollederLuftfeuchtigkeit +Na2CO3oderNaHCO3 CO2ÆZersprengungderTablette Wasser
ZusatzvonZitronenͲoderWeinsäure.
AufnahmenachAuflösungderTabletten.
AufgussͲ/Teetabletten:
EnthältgepressteDrogen(auch:Drogenstaub+Zuckersirup) ÆquilltmitWasserauf.
2.4.2Oral
BleibeninderMundhöhleundgebendortdenWirkstoffab,werdennichtgeschluckt,sondernwirkenlokalan derMundschleimhaut.
z.B.:Desinfektion
Grund:
Magensäurewirdumgangen;lokaleWirksamkeit(z.B.:Nitroglycerin,Lokalanästhetika).
Lutschtabletten:
beiHalsschmerzen,hoherZuckergehalt
PastillenoftfälschlicherweisealsLutschtablettenbenannt.
KeinSprengmittel.
Sublingualtabletten:
ResorptionunterderZungeunterUmgehungdesMagentraktesrascherWirkungseintritt,schnelleResorption vonNitroglycerin,Hormonpräparate.
ÆSpeichelführtrascheZerfallbarkeitherbei.
Buccaltabletten:
imOberkieferversenkt,langsameFreisetzung,(früher:Oxytocin)
indieBackentasche–VTlangeVerweildauer
Wennnichtmehrbenötigt,kannTablettewiederentferntwerden guteDosierbarkeit
z.B.Wehenmittel(Oxytocin)
Lyotabs(Pfizer): !!!!!!!!!!
„Schmelztabletten“ÆdurchLyophilisationhergestellt.
z.B.Zydis®,FeldenQuickͲsolveLyotabletten
WirkstoffsuspendiertineinerwasserlöslichenMatrix(ZuckeroderPolymer)ÆGefriertrocknungÆlöstsich somitsekundenschnellimSpeichelaufÆrascheResorption.
Siesindmechanischwenigbelastbar,hygroskopisch.
ÆbestimmteAnforderungenandasPrimärpackmittel(kommendirektmitAMinBerührung).
2.4.3Parenteral
zurHerstellungvonparenteralenLösungen
Implantationstabletten:
KleineTabletten,dieunterdieHautappliziertwerden(durchOperation),steril!
Meist1Ͳ2mmDurchmesser,langeWirkstofffreisetzungistgarantiert (Depotpräparate)–sindlangsamlöslich
z.B.:SubstitutionstherapiefürHormone
Injektionstabletten:
ÆzurHerstellungvonLösungenfürdieInjektion.
NachLösungwerdensieparenteralinjiziert.
adhocapplizierbar(Wirkstoffemüssengutlöslichsein) (oftimKriegverwendet)
SterileBedingungen!
2.4.4Extern
Lösungstabletten=Solubletten:
Umschläge,Trinkwasserentkeimung,Gurgelwässer,...
(Desinfektion:KMnO4,MgO2)
TrockeneFormiststabileralsdieLösung.
LokaleWirksamkeiterwünscht!
Augentabletten:steril+keimfrei!(werdenindenBindehautsackeingebracht)
Dentalkegel: Hilfsstoffgutlöslich rascheWirkstofffreisetzung(Lokalanästhetika) langsameFreisetzung(Antibiotika)
inentzündeteZahnfleischtascheneingebracht
Urethraltabletten: beiHarnröhreninfektionen länglichͲstäbchenförmig,inHarnröhreeingebracht lokaleBehandlung(stäbchenförmigeProdukte) lokaleWirksamkeitohneReizwirkungerwünscht
VaginalͲ/Rektaltabletten:lokaleWirksamkeiterwünscht
2.4.5Sonderformen:
Dispensiertabletten:
vorgefertigteEinwaagezurHerstellungeinerRezeptur.
ÆinentsprechendvorgefertigteLösungeneingebracht.
Reagentientabletten:
vorgefertigteEinwaagefürDiagnostikamaßlösungen.
2.4.6technischeSonderformen:
Schichttabletten(multilayertablets):
Sandwichtabletten.
2Tablettenübereinander(z.B.:Kukident)
nichtunbedingtgleichzeitigeWirkstofffreisetzung
GeeignetzurTrennungvonmiteinanderunverträglichenWSToderzurTrennungvonInitialͲund ErhaltungsdosisbeiRetardarzneiformen.
Punkttabletten:
BullͲeyeͲTabletten Kern+Überzug
WiebeidenManteltablettenwirdeinKernauftrockenemWegemiteinemMantelversehen.DerKernwird jedochnichtvollständigumhülltundistdaheraneinerOberflächederTablettegutsichtbar.
2.5HerstellungvonTabletten
2.5.1Direkttablettierung/Granulattablettierung
Direkttablettierung,
wennStoffeplastischverformbarsind(wennGitterstörungenvorhandensind);z.B.:beiSaccharinͲNa.
ÆTablettierungohnevorhergehendeGranulation.Vorraussetzungisteineausreichendeplastische VerformbarkeitderMischungen,guteFließeigenschaftenundkeineEntmischungstendenzen.
Granulattablettierung,
beiextremreinemAST(hatkeineGitterstörungenÆzugefügterKlebstofffungiertalsGitterstörung
2.5.2Bindungsmechanismen
WirkstoffeundHilfsstoffevermengt.
GeringeMasseschwankungenÆgenaueDosierung
PlastischeVerformbarkeitundguteRieselfähigkeitÆguteReproduzierbarkeit
Tablettierung:
Matrizefüllen,Verdichtung(nochelastisch),Pressen(irreversibleVerformung,Elastizitätsgrenzeüberschritten)
ungeeignet:
sprödeSubstanzen(zerbrechen)
elastischeSubstanzen(gehennachPressenwiederindieAusgangsformzurückÆGegenspieler) verschiedeneWirkstoffe(m.HilfsstoffenlässtsicheineguteMischungherstellen)
Bindungenkommenzustandedurch:
Adhäsionskräfte(verschiedenePartikel)bzw.Kohäsionskräfte(gleichePartikel)
FormschlüssigeBindungen/Packungen
fasrigeodersperrigeTeilchenverbindenbzw.verfilzensich(puzzleartig) ÆirreversibleVerformung
SinterunganderOberfläche(selten) z.B.:beiLutschtabletten(Kaliumbromid) BeiErwärmungÆoberflächlichesAnschmelzen
WechselwirkungenvonWassersorptionshüllen–eingewisserFeuchtigkeitsanteilsollenthaltensein(z.B.:
Feuchthaltemittel).
WennTablettenzu„scharf“getrocknet=FehlerÆkeinWassermehrübrigÆeinegewisseRestfeuchteist aberunbedingtnotwendig.
2.5.3MaschinelleHerstellung
DurchKrafteinwirkungbeiderHerstellungergebensichunterschiedlicheEigenschaften:
harteTabletten:beihoherKrafteinwirkungÆlangsameZerfallbarkeit
weicheTabletten:beigeringerKrafteinwirkungÆschnelleZerfallbarkeit
Porosität:
MaßfürspezifischeOberflächederTablettenbeifesterPressung=geringePorosität meist2Ͳ10%
FormgebendeElemente(=Werkzeuge):
Matrize+Stempel
Oberstempel[kürzer]fürPressdruck(bestimmtHärteundDicke!);
Unterstempel[länger]fürGegendruck
MatrizedientauchalsFührungfürdenOberstempel
DruckerzeugendeElemente(3ArtenvonTablettenpressen):
Spindelpressen:
Bereits1843erfunden(vgl.Mostpresse)
Tablettierwerkzeug(OberͲ,Unterstempel,Matrize) proDrehung1Tabletteherstellbar
Presswerkzeuge:
Oberstempel(Oberflächepoliert,ausNirosta) Unterstempel
Matrize(MetallscheibemitBohrung;DurchmesserentsprichtdannderTablette;Matrizemit2BohrungenÆ Zwillingswerkzeug)
HatStempeleinenSteg,dannbeiTabletteeineFacettegebildet.
Exzentertablettenpresse:
UnterstempelinRuhewährenddesPressvorganges(PositionlegtFüllvolumenfest),Oberstempelan Exzenterscheibemontiert(sieheAbb.)
StempellangsameramEndederAbwärtsbewegungÆFüllschuhbeweglich,hatdannZeitMatrizewiederzu befüllen.
NT.:UnregelmäßigverdichteteKanten!
Matrize=fix
ExzentrischgelagertePleuelstange.DrehendeBewegungderScheibebewirktAufͲundAbwärtsbewegungÆ OberstempelwirdaufͲundabwärtsbewegt.KrafteinwirkungerfolgtnurüberdenOberstempel.
EinrieselungüberdieMatrize.UnterstempelverbleibtinRuhe.FüllschuhschiebtMatrizewegundFüllung erfolgt.Unterstempelistlänger.
EswerdenhoheDrückeangewendet.
Jemehrexzentrisch,destotiefertauchtderStempeleinÆFeuchtigkeitregulieren.
VT.: BessereProduktealsmitRundlaufpresse.
durchhohenPressdruckgroße,festeTablettenherstellbar!
PositionI.DerUnterstempelistinderAusgangsstellungundbegrenztdenFüllraum(VolumenderMatrizenbohrung)derart,dassergenau sovielvonderzutablettierendenMischungaufnehmenkann,wiederMasseeinerTabletteentspricht.DerOberstempelistaufdemWeg nachunten.
PositionII.UntererWendepunktmitmaximalerVerdichtungdesTablettiergutes.
PositionIII. DerOberstempelistaufdemWegnachoben,währendderUnterstempeldiefertigeTabletteausderMatrizedrückt.
AufeineexakteUnterstempeljustierungisthierbeiunbedingtzuachten,umBeschädigungenvonTablettenundvonStempelrändernzu vermeiden.
PositionIV. DerOberstempelhatdenoberenWendepunkterreicht,undderUnterstempelistwiederinseinerAusgangsstellung.
GleichzeitigbewegtsichderFüllschuhüberdieMatrizenöffnung,fülltdiesemitdemzutablettierendenGutundgehtwiederinseine Ausgangsstellungzurück.AnschließendbeginntderKomprimierprozessmitderPositionIwiedervonneuem.
Rundlauftablettenpresse:
mehrereStempelwerkzeuge(6Ͳ8)
KreisförmigerMatrizentisch(50Ͳ60Matrizenenthalten)drehtsich,2Drucktrollen(jenachAbstandderRollen istauchDruckeinstellbar);OberͲundUnterstempelpressenaufdasGut(vgl.Keilpresse).NurFüllschuhistfix.
VT: beidseitigerPressdruckÆTablettenbesitzenhärtereKanten,unterschiedlichhohe/geringe mechanischeFestigkeitbzw.Härte.
Biszu84PressvorgängeproUmlaufƽͲ1Mio.Tabl./h
NT: RundlauftablettenpressenerlaubennichtsohohePresskräftewieExzenterpressen.
UmStundenleistungbeschleunigenzukönnen,werdenauchZwillingswerkzeugeverwendet.Ædoppelte Ausbeute
OptimierteFüllgutmassewichtig,damitMatrizeimmergleichmäßiggefülltwird.
KontrollenötigÆentwederstichprobenartigeoderinstrumentierteTablettenpresseÆermöglichendie RegistrierungdesPressdrucksbeimTablettierenjedereinzelnenTablette
SchematischeDarstellungdesPressvorgangesaufeinerRundlauftablettenpresse.
1Matrizen,2Füllrechen,3NiederzugschienefürOberstempel,4NiederzugschienefürUnterstempel,5ͲTablettenauswerfer,6Ablaufrinne dierotierendenMaschinenteilesindschraffiert,dieschwarzenPfeilegebendieRichtungan.
PositionI.DerOberstempelistaufderOberstempelbahnaufdemWegnachoben.DerUnterstempelistinseinerunterstenStellungund öffnetdenFüllraumderMatrizevollfürdieAufnahmedeszutablettierendenGutes.ZwischendenPositionenIundIIfließtausdem FülltrichterdaszutablettierendeGutindenFüllrechen,derdieAufgabehat,diesesgleichmäßigindieFüllräumederMatrizenzuverteilen.
DadieUnterstempelaufihrerUnterstempelbahndabeiaufdemunterstenNiveaubleiben,werdendieFüllräumeetwasüberfüllt.
PositionII.DerOberstempelistaufdemoberstenNiveauseinerBahn.DerUnterstempelwirdbeiderEinstellungderFüllraumtiefeauf einederDosierungentsprechendeHöheangehoben,wobeiderletzteFüllrechenteildieÜberfüllungenabstreift.AufdieseWeisewerden sehrexakteundgleichmäßigeDosiergenauigkeitengewährleistet.
PositionIII.ZwischenderoberenundunterenDruckrolleanderPressstation,werdendieoptimaleVerdichtungzurFormungderTablette sowiedieoptimalePresszoneinderMatrizedurchRegulierenderbeidenDruckrolleneingestellt.DieNiederzugschienensollennicht regelmäßiginAktiontreten,sondernnurwennsichdieStempeleinmalnichtfreibewegen,weilbeispielsweisePulverteilchenindie Führungeneingedrungensind.
PositionIV.DerUnterstempelstößtdiefertigeTabletteaus.DieUnterstempelstellungmussdabeiäußerstsorgfältigvorgenommen werden,damitdieTabletteneinwandfreiundunversehrtabgestreiftwerdenunddieStempelrändernichtamAbstreiferbeschädigt werden.DerAbstreiferschiebtdieTabletteanschließendaufeineAblaufrinne.DerOberstempelistzurselbenZeitwiederaufdemWeg nachoben,unddannbeginntderKomprimiervorgangwiedervonVorne.
2.5.4Instrumentierung
DurchdieAusrüstungvonTablettenpressenmitelektronischenKraftmessvorrichtungenbzw.Sensorenund Weggebern,diediejeweiligePositionderStempelwerkzeugeerfassen,lässtsicheinerelativexakteAnalyse überallemechanischenVorgänge,diesichwährendderTablettierungabspielen,durchführen.
Presskraftmessung:
Dehnungsmessstreifen(DMS):
BestehenausmeanderförmiggelegtenoderspiraliggewickeltenKonstantandrähtenoderdünnen entsprechendgeformtenMetallfolien,dieinPolymerfolieneingebettetsind.
SiewerdenzurKraftmessungaufbelasteteMaschinenteilegeklebtundübernehmendadurchdieunterder BelastungandiesenMaschinenteilenauftretendenVerformungen.DieVerformungdesDMSistproportional zudenzumessendenKräften.DieVerformungdesDrahtesführtzuWiderstandsänderungen,diediesen VeränderungenproportionalsindunddieinSpannungssignaleüberführtwerdenkönnen.
DieDMSwerdenbeiExzenterpressenvorzugsweiseaufdieStempelhaltergeklebt.
InRichtungderKraftaufbelasteteMaschinenteileaufgeklebtÆdurchStauchung/DehnungderMaschinenteileÆStreifenverformensich ÆmechanischerWiderstandändertsich,Spannungssignalregistriert.
(Rsinkt,Isteigt).
Problem:BeiderTablettierungkönnensichauchReibungskräfteunddadurchaucherhöhteTemperaturen entwickelnÆDehnungsmessstreifensindtemperaturempfindlich.
U=RxI
Uwirdkonstantgehalten!
VT:DehnungsmessstreifenkönnenauchnachträglichauchaufgetragenwerdenaufentsprechendeMaschinen.
MessungmitpiezoelektrischenDruckgebern:
SienutzendenpiezoelektrischenEffektaus,derdaraufberuht,dassbeireinenQuarzkristallenoder bestimmtenWerkstoffen(Bariumtitanat)beiZugͲoderDruckbelastungdurchKristallgitterverspannungen elektrischeLadungenauftreten.
WerdensolchenKristallenanzweiSeitenElektrodenaufgedampft,lassensichüberdieseElektrodendieden ZugͲ/DruckbeanspruchungenproportionalenelektrischenSpannungenabnehmenundnachVerstärkung weiterverarbeiten.
DiepiezoelektrischenDruckgebersindindieMaschineeinzubauen,dasssiedengesamtenKraftflussoder einendefiniertenAnteilaufnehmen.
DafürsindsiegegenüberTemperatureinflüssenpraktischunempfindlich.
KristallgitterspannungindiziertelektrischeLadung,kanngemessenwerdenÆproportionalzumDruck.Kristalle(Quarz,BaNO3)mechanisch belastetinRichtungderelektrischenAchseÆinEbenesenkrechtdazuentstehtelektrischeLadung.
Problem:Elementemüsseneingebautsein,könnennichtnachträglicheingebautwerden.
WennzugeringerDruckÆzuwenigTablettiergutgelangtindieMatrize z.B.:beiFacettentablette
Stegesindsehrempfindlich,könnenleichtkaputtgehen,wennkaputt,dannwirdderDruckgeringerÆ MaschinenkönnensichselbstabschaltenunddienichtentsprechendenTablettenwerdenaussortiert.
=INͲPROZESSͲKONTROLLE
Stempelwegmessung:
ÆinduktiverWeggeberverwendet:
DiesebestehenauseinerlänglichenSpulemitMittelabgriff.InderSpulebefindetsicheinfreibeweglicher Eisenkern,dermitdemOberstempelhaltermechanischfestverbundenwird.DieSpuledagegenistmechanisch mitirgendeinemBezugspunktdermaschine(z.B.Unterstempelhalter),festverbunden.
BefindetsichderSpulenkerngenauinderMittederSpule,sinddieSelbstinduktivitätenunddamitdie WechselstromwiderständederbeidenSpulenhälftengenaugleich.BeieinerVerschiebunggegenüberdieser Lage,diedurcheineVeränderungderStellungdesOberstempelhalterszustandekommt,ändertsichdas VerhältnisderWechselstromwiderständederbeidenSpulenhälftenzueinander,sodassbeieiner
entsprechendenBrückenschaltungeinederStellungsänderungproportionaleSpannunggemessenwerden kann.
InduktiveWeggebergestattensehrgenaueundempfindlichegeometrischeVermessungen.Siewerdenu.a.
auchinelektronischenWaagenverwendet.
Spule+EisenkernwerdenbewegtwieUnterͲundOberstempel;beiWegänderungwirddieInduktivitätsänderunginSpannung umgewandelt.
Diagramme:
a)KraftanstiegundKraftabfallverlaufenunsymmetrischzueinanderÆergibtsichausderirreversiblenVerformungdesTablettiergutes.
DiePresskraftsteigtunmittelbaroderkurznachEindringendesStempelsindieMatrizestetigbiszumKompressionsmaximuman.Die PresskraftimKompressionsmaximumspiegeltdieelastischenKräfteinderSubstanzwieder,dieimAugenblickdermaximalenKompression herrschen.DiesewerdenindernachfolgendenEntspannungsphasewiederabgebaut.DiadieTablettesichabernurübereinenkleinen Wegentspannt,fälltdiePresskraftnachdemKompressionsmaximumsteilerabalssiesichMaximumaufgebauthat.
b)DasUnterstempelkraftdiagrammzeigteinengeringfügiganderenVerlauf.DerPresskraftanstiegbeginntzueinemetwasspäteren ZeitpunktalsbeimOberstempel,dainfolgederReibungderSubstanzanderMatrizenwanddieKraftübertragungvomOberstempelzum Unterstempelverzögerterfolgt.DiePresskraftimMaximumistinfolgederebenfallsreibungsbedingtenunvollständigenKraftübertragung geringer.DerKurvenverlaufistunsymmetrisch,zeigtaberamKraftabfallasteineüberlängereZeitbestehendeRestkraft,kenntlichdurch dasAusstoßsignal,demeinBeschleunigungspeakdesUnterstempelsüberlagertist.ErstmitAusstoßderTablettefälltdieseKraftaufNull ab.DieseRestkrafthatebenfallseineUrsacheinderReibung.
adExzenterpresse:
A...Vorkompression(Partikelkönnennochaneinanderabgleiten),keineKraftnötig B...PressenderGranula,Kraftsteigt
1...FlächeunterEntspannungskurve=elastischeRückdehnungsenergiederTablette 2...Fläche=mechanischeEnergie,diefürirreversibleVerformungnötigist
aber:ErwärmungdurchReibung(ÆGleitmittel)!
WennPresskraftsteigt: aufgrundunterschiedlicherDichtekannmehrMasseeingeführtwerdenÆdie Tablettewirdschwerer.
WennPresskraftsinkt: eskanneinzugroßesGranulatkorndaseinundsichverspreizenÆVeränderungdes Tablettiergutes.
ÆTablettenwerkzeugÆwennTeileabbrechenÆTablettewirdschwerer,wirdausgesondertÆabernun wirdderPressdruckgeringer,weilamStempelmehrVolumenist.
GrundfürInstrumentierung:
wichtigbeiEntwicklungvonTablettenrezepturenmitoptimalenKompressionseigenschaften:
Vorkompressionsphasesolltemöglichstkurzsein Presskraftsolltemöglichstgeringsein
dieaufdieSubstanzübertragenemechanischeEnergiesolltesogroßwiemöglichsein.
direkteEnergieübertragungaufTablettiergut(keineReibung)–GeradeaͲb KraftabfallvonbÆ0sollgering(steil)sein(ideal:Gerade)
PresskraftͲZeitͲKurvensolltenidentischsein(wenigReibung)
ÆdieOber/UnterstempelͲKraft/ZeitͲKurvensolltensowenigwiemöglichvoneinanderabweichen.
Plateau(Restkraft)vonbsolltemöglichstniedrigsein(möglichstgeringerPressdruck)
ÆoptimaleRezepturmöglich
InͲProzessͲKontrollen(ÜberwachungderTablettenherstellung):
PresskraftkorreliertmitDosierungbeigleichbleibenderMatrizenfüllung.
ÆDiePresskraftistvonderDosierung,sowievonvielenverschiedenenBedingungenderTablettenfabrikation abhängigÆstellteineidealeGrößefürdieintegraleFabrikationsüberwachungundInprozesskontrolledar.
gleicheMassen+gleichePresskraftÆgenaueDosierung
Instrumentierung:
KontrollederPresskraft:beiBeschädigungendesApparatesÆPresskräfteandersÆ„falsche“Tabletten automatischaussortiert(nachGewicht,Form,...)
ToleranzgrenzenfürPresskraft.
2.6Hilfsstoffe
VT:
verbesserteHaltbarkeit
sichereundeinfacheHandhabung einfacheHerstellung
guteBioverfügbarkeit
AnforderungenanHilfsstoffe:
pharmakologischindifferent(inert) gutverträglich
mikrobiologischeReinheit keineChargenvariationen geruchͲ,geschmackͲ,farblos
2.6.1Füllstoffe:
SindinerteundphysiologischgutverträglicheStoffezurVolumenauffüllungbeiniedrigdosiertenWirkstoffen oderzurbesserenDispergierungvonWirkstoffenindenArzneiformen.
(VerhinderungeineszuinnigenKontakteseinzelnerASTͲPartikel).
Volumengebend,gutlöslichÆrascheWirkung
zurVolumenauffüllung(bessereBioverfügbarkeit) alsStreckmittel
in<800mgTabletten
Stärke
Zellulosepulver
Laktose:
reduzierterZucker,wirdnichtinkristallinerFormverwendetÆheutesprühgetrockneteLaktose NHÆ+Aminogruppe(vonAST.)ÆSchiff’scheBase(Gelbfärbung)
NT:NachhärtungderTablette,daherheutesprühgetrockneteForm
mikrokristallineCellulose(Avicel®):
quilltinWasser
CaͲPhosphat:
fürAntacida
MannitolundandereZuckeralkohole
NaCl:
zurIsotonisierungvonInjektionstabletten
Saccharose,Glucose
Granulumsimplex:„PlaceboͲGranulat“
=Kartoffelstärke+Laktose
Ænur5%Stärkeverwenden,sonstverkleistertdieTablette.
2.6.2Sprengmittel:Zerfallsförderer
InWasserstarkquellendeStoffe,diesichjedochbiszuTemperaturenvon37°Cnichtlösendürfen.
ÆfüreinerascheWirkstofffreisetzung.
Substanzen,dieinWasserquellen(müsseninWasserunlöslichsein!!!) Alginate
Gelatine Kartoffelstärke
Cellulosederivate(CMC,Primojel®,Avicel®) quervernetztesPVP
Substanzen,dieinWasserGasebilden(ZersprengungmitWeinͲundZitronensäure) NaHCO3ÆWasser+SäureÆCO2ј
MgͲPeroxidÆO2(doch2.Oxidationsgefahr)
Problem:beioxidationsempfindlichenStoffen
Substanzen,diedieBenetzbarkeiterhöhen(“Hydrophilisierungsmittel”):
beilipophilenWirkstoffen–lipophileOberflächeÆWasserkannnichtindieTabletteeindringenÆ AnwendungvonTensiden.
Tenside:
Tween(PEGͲFSͲester)
NaͲLaurylsulfat(SDS:inZahnpasten,schaumbildend,unbedenklich) NaͲCetylsulfat
Lecithine Aerosil Stärke
2.6.3Bindemittel(Klebstoffe):
ZurHerstellungvonKlebstofflösungenfürdieFeuchtgranulierung.
HöhereDosenvonBindemittelnkönnenauchalsGegensprengmittelverwendetwerden.
ÆerhöhendieFestigkeitderTablette.
Zucker Stärkekleber Gelatinelösungen
Gummiarabicum Traganth PVP
ÆPulverundGranulatesindnichtmiteinandermischbar!
2.6.4Gegensprengmittel:
BindemittelinhöherenKonzentrationen
z.B.:beiLutschtabletten,Buccaltabletten,Implantationstabletten
Zucker Dextrine
2.6.5Trockenbindemittel
ZurVerbesserungderplastischenVerformbarkeitoderzurermöglichungformschlüssigerBindungen.
ÆbindenWasser.
ÆbeiTrockengranulierung.
enzymatischabgebauteStärke Cellulose(mikrokristallineZellulose) faserigeStoffe
2.6.6Feuchthaltemittel
ZusätzezurTablettenmischungen,wenndiesezumAustrocknenneigenundausdiesemGrundschlecht tablettierbarwerden.
ÆverhinderndasAbdeckelnderTablette.
Glycerin(währendTablettierungzufügbar)1Ͳ3%
Stärke(bindetLuftfeuchtigkeit) Sorbit
2.6.7Adsorptionsmittel
ZurEinbindungvonflüssigenAST(Öle,ÄÖ,öligeVitamine,Extrakte...)oderVermeidungvonVerflüssigungvon Tablettierungsmischungen(z.B.:hochdisperseKieselsäure)
v.a.fürVitamintabletten
ÆinorganischemLMgelöst+aufHilfsstoffaufgebracht.
Problem:Haltbarkeit!
Laktose Aerosil®
Stärke
2.6.8Gleitmittel
ZurVerbesserungderFließeigenschaftenbzw.derRieselfähigkeit(hochdisperseKieselsäure).
ZumReduzierenderReibungzwischendenzutablettierendenMischungenunddemTablettierwerkzeug (z.B.:Stearinsäure,MgͲStearat,Talkum).
„FSTͲKomplex“
FließregulierungsͲ,SchmierͲ,Trennmittel
Æsollteunter1%liegen,sonstverschlechtertsichdieBenetzbarkeit.
ÆalsAntistatikum:
VerhinderndiestatischeAufladung(v.a.beiPlexiglas)ÆwürdesonstzusammenklumpenÆ
Dosierungsungenauigkeit,Staubexplosion(deshalbauchMaschinengeerdetundFenstermitSollbruchstellen).
FSTͲKomplex:
Fließregulierungsmittel:
Synonyma: Fließmittel, GleitmittelimengerenSinne, glidants(engl.)
Aufgaben: VerbesserungderGleitundRieselfähigkeitdeszutablettierendenGutes,dadurchSicherung einesgleichmäßigenFließensvomFülltrichterdurchdenFüllschuhindieMatrizenbohrung,Verringerungder MasseabweichungundErhöhungderDosiergenauigkeitderTablette.
Substanzen: Talk,siliconisierterTalk,CalciumͲ,MagnesiumͲundAluminiumstearat,Stearinsäure, Palmitinsäure,Stärke,Aerosil®,Polyethylenglycole,entfettetes
Milchpulver,StearylͲ,CetylͲundMyristylalkohol,Lanette0®
Schmiermittel:
Synonyma: Antiadhäsionsmittel,
Matrizengleitmittel,
lubricants(engl.)
Aufgaben: VerringerungderReibungvonMetall(OberstempelinMatrizenbohrung)und ReibungTablette(bzw.Tablettiermasse)undMetall.ErleichterungdesAusstoßensderTablette.
Substanzen: Talk,siliconisierterTalk,CalciumͲ,MagnesiumͲundAluminiumstearat, Stearinsäure,Polyethylenglycole,entfettetesMilchpulver,StearylͲundCetylalkohol;Stärke,(Paraffin)
Formentrennmittel
Synonyma: Gegenklebemittel,
Antiadhäsiva(z.B.:beiBrausetabletten;eskönnenleichtAnteileamOberstempel klebenbleiben),
antistickingagents(engl.)
Aufgaben: VerringerungdesKlebensderTablettiermasseoderderTabletteanStempeln undMatrizenwand.ErzeugungeinesPressglanzes.
Substanzen: Talk,siliconisierterTalk,Stearinsäure,Paraffin,CalciumͲundMagnesiumstearat, hydrierteFette,Siliconemulsion
Ideal:
MischungvonTalkundMgͲStearat.Sehrhäufigverwendet.WirdzumfertigenGranulatzugesetzt.Sollnichtim Inneren,sondernanderOberflächederTablettevorhandensein.
2.7Arzneibuchmonographien
Compressi(EuAB)
Arten:
nichtüberzogeneTabletten
Mehrschichttablettenaus2Granulaten,2Pressvorgänge
ÆSchichtenparalleloderkonzentrischangeordnet(z.B.KIͲTabletten).
Brausetabletten
sindnichtüberzogeneTabletten,enthaltensauerreagierendeSubstanzen.
überzogeneTabletten:
Filmtabletten Dragees
Zuckerdragees(keineGleichförmigkeitderMasse!)
magensaftresistentüberzogeneTabletten
VerzögerteWirkstofffreisetzungÆz.B.WirkungimDarm.
Celluloseacetatphthalat MethacrylsäureͲpolymere
TablettenmitmodifizierterWirkstofffeisetzung Retardformen
keinZerfall
TablettenzurAnwendunginderMundhöhle
nichtüberzogeneTablettenmitlangsamerWirkstofffreisetzungÆlokaleWirkung.
sublingual buccal
2.8PrüfungenvonTabletten
füreinzeldosierteArzneiformen
PRÜFUNGaufDOSIERUNGSGENAUIGKEIT(Ph.Eur):
2.8.1GleichförmigkeitdesGehaltes
GiltfüralleTablettenmitwenigerals2mgoderwenigerals2%Wirkstoff(aufGesamtmassebezogen).
NichtbeiZubereitungenmitVitaminenundSpurenelementen!
PrüfungA(fürTabletten,PulverzurHerstellungparenteralerInjektionen):
+25%
1Ausreißerzw.75Ͳ125%Æ20weitereStichprobenohneAusreißer!
PrüfungB(fürKapseln,Pulver,Granulate,Suppositorien,Vaginalkugeln):
3Ausreißerzw.75Ͳ125%Æ20weitereStichprobenohneAusreißer!
PrüfungC(fürtransdermalePflaster):
10Zubereitungenzwischen90Ͳ110%desangegebenenGehaltes.
10Stichprobenmüsseninnerhalbvon85Ͳ115%liegen(d.h.+15%)
ansonsten:
2.8.2GleichförmigkeitderMasse
=ungenaueralsGehaltsbestimmung
BeinichtüberzogenenTablettenundFilmtabletten,wennkeineGehaltsbestimmungvorgeschrieben.
20Stichproben(aufmggenauabwiegen–Durchschnittsmassebestimmen) imEuABTabelleÆhöchstzulässigeAbweichungangegeben(in%)
2dürfenden1.Toleranzbereichüberschreiten keinedarf2.Toleranzbereich(2x1.)überschreiten
PRÜFUNGaufZERFALLSZEIT(Ph.Eur):
normalerweise15min.
ErstwennTablettezerfallenist,kannderWirkstofffreigesetztwerden.
2.8.3Zerfall
DieZerfallsprüfungvonfestenArzneiformen,mussnachnormiertenVorschriftendurchgeführtwerden.Das PrüfgefäßfürTablettenundKapselnbestehtauseinerHalterung,die6PrüfröhrchenmiteinemSiebboden enthält.
DiezuprüfendeArzneiformwirdinjedesdieserRöhrcheneingebracht,mitjeeinemSchwimmkörperbedeckt undineinerauf37°CtemperiertenFlüssigkeitaufZerfallgeprüft(dabeibewegtsichdasPrüfgefäß30malpro min.aufundab).
ZerfallstestertauchtinPrüflösung(bei37°CÆ0,5°C),PlexiglasscheibealsBeschwerung.
DieAnforderungendereinzelnenZerfallsprüfungensinddannerfüllt,wennallePrüflingezerfallensind.
Zerfallistdanneingetreten,wenn:
keinRückstand
nurHüllenreste(beiKapseln) weiche,streichfähigeMasse
ZERFALLSZEIT:
TABLETTEN:
nichtüberzogeneTabletten: 6Tabl./Wasser36Ͳ38°C/15Min.
Brausetabletten: 6Tabl./200mlWasser15Ͳ25°C/5Min.
ÜberzogeneTabletten: 6Tabl./Wasseroder0,1NHCl36Ͳ38°C/60Min.
Filmtabletten: 6Tabl./Wasser36Ͳ38°C/30Min.(ev.ohneScheiben) MagensaftresistentüberzogeneTabletten:
1.6Tabl./0,1NHCl/36Ͳ38°C/2Stundenbeständig 2.PhosphatpufferpH6,836Ͳ38°C/1Stunde
Tabl.zurHerstellungeinerLösungod.Suspension:3Min.bei15Ͳ25°C
KAPSELN:
HartͲundWeichkapseln: 6Kaps./Wasseroder0,1NHCl36Ͳ38°C/30Min.
MagensaftresistenteKapseln: analogmagensaftresistenteTabletten(ev.0,35g Pankreaspulverje100mlPufferlösungpH6,8)
TablettenmitmodifizierterWirkstofffreisetzung
TablettenzurAnwendunganderMundhöhleͲsublingual
PRÜFUNGaufMECHANISCHEFESTIGKEIT:
2.8.4Friabilität(=Abriebfestigkeit)Ph.Helv./Ph.Eur
GibtnebenderDruckfestigkeit,derBiegefestigkeitundderHärteAuskunftüberdiemechanischeFestigkeitvon Tabletten.
ÆwichtigfürdieWeiterverarbeitungÆKernemitzuhohemAbriebsindz.B.nichtzuüberziehen.
ZurBestimmungwirdeineAnzahlentstaubterTablettengewogenundeinebestimmteZeiteinerdefinierten FallͲ,RollͲ,RutschͲundSchüttelbelastung(ineinerPlexiglastrommel)ausgesetzt.NachdemEntstaubenwerden dieTablettenerneutgewogenundderMasseverlustinProzentberechnet.
AusreichendstabileTablettenweiseneinenAbriebunter1%auf.
WennAnforderungvon<1%nichterfüllt,dann2xwiederholen
BeinichtüberzogenenTabletten;
ÆmitFriabiliatordurchgeführt,nichtfürBrausetabletten.
2.8.5Festigkeit
Bruchfestigkeit:EuAB mitPfizerͲZange
Tablettehorizontalzwischen2Backen.
EswirddieKraftgemessen,dienötigist,umdieTablettezuzerstören.
nichtimAB:
Biegefestigkeit
TabletteüberbrücktzweiStützenÆStempeldrücktindieMitte.
Härte
waagrechtliegendeTabletteÆspitzerDornoderNadeldrücktvonoben.
PRÜFUNGaufWIRKSTOFFFREISETZUNG(PhEur)
Kanndurchgeführtwerden,dannaberkeinePrüfungderZerfallszeit.
VorgeschriebenbeiTablettenmitmodifizierterWirkstofffreisetzungundTablettenzurAnwendunginder Mundhöhle.
2.8.6Dissolution:ÖAB
FreisetzungdesWirkstoffesbei37°CÆ0,5°C
~15min.
BlattrührerͲApparatur(Paddel) hohemechanischeBeanspruchung;
nichtgeeignetfürquellendeStoffe
DrehkörbchenͲApparatur(Basket)
KontinuierlicheMessungderArzneistoffmenge(spektrophotometrisch) Anwendung:
Tabletten,dieWirkstoffüberlangenZeitraumfreisetzen
nurimUSP:
StandardisierungderGeräte:
ParameterimUSP(Umdrehungszahl50Ͳ100U/min,Zeiten)
QͲWerte(ProzentsatzanWirkstoff,derinbestimmterZeitfreigesetztwerdenmuss).
ÆErstakzeptanzschwelle(z.B.CimetidinTbl.Q+5%ÆmussjedeEinheitingestimmterZeitfreisetzen).
FürAST,dienichtinderUSPvorkommen,werdeninderKommissionRichtlinienerstellt.
StellenwertderTests:Qualitätskontrollen physikalischeStabilität
Chargenhomogenität+Ͳkonformität
ErstellenvonoptimalenPrüfungen.
3.ÜBERZOGENEARZNEIFORMEN
Bestehenaus:
Kern(TablettenoderGranulat) Hülle(gleichmäßigundlückenlos)
Urform:HülleausZucker
Alternative:HülleausPolymerenÆdünnereSchichtmöglich
Vergleich:
Dragée...100–150%Überzug(bezogenaufdenKern)ÆZuckerummantelung Dünnschichtdragée...20%Überzug
Filmtablette...<15%(sogar2Ͳ3%)ÜberzugÆPolymerüberzug
ÜberzogeneTablettensollteneinenmögllichstlückenlosen,gleichmäßigenÜberzugausZuckeroderPolymer haben.
ZweckederDragées:
MaskierungvonschlechtemGeruch/GeschmackÆVerbesserungderEinnahme
SchutzdesArzneistoffesvoräußerenEinflüssen(Sauerstoff,Feuchtigkeit,Licht,Temperatur) mechanischeFestigkeitsteigt
SchutzvorMagensäure,
SchutzderSchleimhautvoraggressivenArzneistoffen bessereEinnahme(glatteOberfläche)
FarbgebungbeeinflusstdiePsychedesPatienten
FarbgebungzurbesserenUnterscheidbarkeit(keineVerwechslungen) Steuerung/ModifizierungderWirkstofffreisetzung(Retardformen) VerschönerungvonunansehnlichenTabletten
3.1Trockendragierung/Feuchtdragierung:
3.1.1Trockendragierung:„Drycoating“
selten,nurnochbeifeuchtigkeitsempfindlichenAST(Penicillin),beiwasserͲundhydrolyseempfindlichen Arzneistoffen(z.B.:Antibiotika:Ospen®)
ÆManteltabletten(Umhüllung+Schutzschichten)
DasGranulatwirdineineTablettenpressegefüllt(=unterHälftedesÜberzugs),danachwirdder
wirkstoffhältigeKerneingepresst.AnschließendgibtmanwiederGranulatüberdenKern(=obereHälftedes Überzugs).
UmmantelungmitExzenterpresse(teuer,aufwendig!):Zuckergranulat.
Problem:
PositionierungdesKerns.WennnichtinderMitteÆunregelmäßig.
3.1.2Feuchtdragierung
EswerdenÜberzügealsLösungenoderSuspensionenaufgebracht.
ZuckerlösungenalsÜberzugsmaterial PolymerealsÜberzugsmaterial
Voraussetzungen:
physikalisch+mechanischstabileKerne(Hilfsstoffedürfennichtquellen)
NT:Zerfallsprüfung?
Form:alleFormenmöglich
NT:aufwendigerProzess,biszueinerWoche,meistersetztdurchFilmlackierung
Filmdragierung=falsch(Widerspruch) Film...dünneSchicht
Dragierung...dickeSchicht
KernesollenbestimmteFormenbesitzen:
jekugeliger,destobesser
KernesollennichtquellenÆsonstvorzeitigesPlatzenmöglich bevorüberzogenwird,mussentstaubtwerden
großemechanischeBeanspruchungÆAbrieb
3.2Zuckerdragierung
ZuckerschichtwirdallmählichaufgebrachtÆdauertTagebisWochen(teuerÆPersonalkosten!) BeschleunigtdurchWarmdragierung:bei60Ͳ70°CÆProblem:thermischeBelastung
DragiersirupesindhochkonzentrierteZuckerlösungenmitbiszu80%Zuckergehalt.Eswirdvorwiegend Saccharoseverwendet,dadieserambesteninWasserlöslichist.
OftwirdauchStärke(10Ͳ40%)alsKristallisationsverzögererhinzugesetzt.
Dragierkessel:
ausKunststoff,Edelstahl verschiedeneGrößen,
Formen(ZwiebelͲ,TulpenͲ,Birnenform)
IneinemWinkelvon30°schräggestellt,rotiert,zu2/3gefällt!
vorher:KesselinnenmitZuckerauskleiden,LösungaufKerneaufgebrachtÆLMwiederentfernt(ȴt)
Dragiervorgang:
Vorbearbeitung:
Kerneentstauben
auf40°Cerwärmen(damitdieZuckerlösungbeimAufbringennichterstarrt)
Andecken:
KernebekommenSchutzschicht.(3Ͳ8Schichten=Andeckschichten).Siewerdenmechanischgefestigtunddas EindringenvonFeuchtigkeit(Wasser+organischenLM)wirdverhindert.
Andecksirup:hochkonzentrierterZuckersirup(50Ͳ65%)mitBindemittel(Gummiarabicum,Gelatine, Cellulosederivate,PVP)
z.B.:SirupusSimplex
Stärkesirupverwendet,dabilliger.
Andeckpuder:GemischausTalkundCaCO3oderAerosil®wirdaufZuckerschichtaufgebracht,klebtaufKern.
Wichtig:Kernesollennichtaneinanderkleben=Zwillinge,deshalblangsamarbeiten!!!
2)Auftragen:
VorgangdesDragierens
>40Schichten,dauertTage
TrocknungnachjederSchicht(Warmluft,Infrarot)
UnterAufsichtvonDragiermeister,häufigausZuckerwarenindustrie
Auftragsirup:isterheblichniedrigerkonzentriertunddeshalbwenigerviskos.
ÆmeistSaccharosesirup(Vielstoffgemischekristallisierenlangsamer,deshalbauchStärkesirupmöglich).
Auftragpuder:wieAndeckpuder,verhindertAneinanderklebenderKerne,dieRestfeuchtigkeitwirdentzogen, Kernekönnensichtrennen.
z.B.:Talkum
3)Färben:
ZumSchlussbeidenletztenSchichtenzugegeben.
3%Farbstoff(farbgebenderStoff)inSirupeingearbeitetÆerstFarbedazu,wennDragéeglattist(Oberfläche), sonst„Wolkenbildung“(=Farbtoninhomogen)
ÆunterschiedlicheFarbintensitäten.
4)Glätten:
WährendodernachdemFärben.
Eswerdenhauptsächlichklare,reineSirupeeingesetzt.
3Ͳ5Schichten.
Glättsirup:Auftragsirup+Glucose10Ͳ20%
Prozessmusslangsamablaufen(Wasserlangsamverdunsten!)
5)Polieren:
VollständigeGlättunginPoliertrommel.
DurchbefeuchtenmitLösungenvonHartwachsenundanschließendemAbdampfenderLMerreicht.Ein bessererGlanzwirderzielt,wenndieserSchrittinmitStoffoderFilzausgeschlagenenKesselnnacheiner Zwischentrocknungdurchgeführtwird.
Polierwachs:Bienenwachs,Kakaofett;Paraffin(selten)
Polierlösung,Ͳemulsion
6)Imprägnierung:
auchmöglich
KernewerdenvorDragierungeingeölt(=Schutz)
EsdarfzukeinenHaarrissenkommen,Wolkenbildung,Marmorierung=SchlechteQualität Endproduktewerdennocheinmaloptischbeurteilt.
Suspensionen:1Schicht10Ͳ14ʅm keineTeilchenmitgrößeremDurchmesser
OrtderSirupzugabe:dort,wodieBewegungderKerneamschnellstenist ÆgleichmäßigeVerteilung,sonst:Aggregatbildung
7)Schnelldragierung:
„Dragieremulsionen“ausSaccharose,WeizenstärkeundCellulosederivaten(inWassergelöst)Ætrocknet schnellab,wennschnelltrocknendeLMverwendetwerden.
Überzugshüllenur10Ͳ30%desKerns.
3.3ÜberzogeneTabletten/Filmtabletten(Filmlackierung)
AußermitZuckerkönnenfesteAFauchmitFilmbildnern(Polymere)überzogenwerden.
DieseAFheißenFilmͲoderLacktabletten.
HerstellungvonFilmtabletten(5Ͳ15%=Film):
Filmdragées...Kern:Hülle=1:1
Filmtabs...coatedtablets=Lacktabletten Dünnschichttabletten…20bis50%
ÆdünnererFilm(wenigerMasse,Volumen,Geld)
3.3.1Allgemeines
VT:
bessereHaltbarkeit,einfacherundschnellerherstellbar
ursprünglicheFormNICHTverändert(Oberflächenstrukturen,Gravurenbleibensichtbar) WiderstandsfähigkeitgegenmechanischeBelastungnötig
Schichtdicke:30Ͳ60ʅm(abh.vomMaterial)
HilfsstoffemitbestimmtenEigenschaften(z.B.:magensaftresistent) Quellfähigkeitbessereinstellbar
ZweckdesFilmüberzugs:
Wirkstofffreisetzungkontrollierbar anbest.Ort:Magen,DünnͲ,Dickdarm
mitbest.Geschwindigkeit:rasch,langsam,beides
Schutzgegen:
schlechtenGeschmack/Geruch
Licht(Destabilisierungmöglich),Feuchtigkeit mechanischeBelastung
Magenreizung(SchutzdesMagensvordemWST,oderdesASTvorderMagensäure) pHͲEinflüsse
Sauerstoff
VTgegenüberDragees:
dünnererFilmÆleichterschluckbar,Einnahmeerleichtert,CompliancedesPatientenerhöht.
kürzereHerstellungsdauer
3.3.2ÜberzugsmaterialienundBefilmungszubereitungen
3.3.2.1.Lösungen:
PolymerinWasseroderorganischesLM(müssenwiederentferntwerdenkönnen)gelöstundaufgetragen
3.3.2.2.wässrigeDispersionen(Filmbildungsmechanismen)
LatexͲZubereitungenaufKerneaufgetragen
ÆnachAbtrocknendesLMbleibenPolymeregleichmäßigalszusammenhängendeFilmhülleaufdenKernen zurück.
ÆbeiwässrigenLösungenisteinKernschutznotwendig.
WegenderhöherenKlebrigkeitderPolymerewerdendieFormulierungenzumÜberziehen,die Polymerlösungen,aufdaszuüberziehendeGutaufgesprühtundnichtaufgegossen!
Polymer=fließenderÜbergangzw.festundflüssig=kolloidalesSystem
Æ2TechnikenzumÜberziehen:
diskontinuierlichesÜberziehen:
KleinePortionenaufgesprühtunddazwischenabtrocknenlassen.
kontinuierlichesÜberziehen:
BesprühenohneUnterbrechung,beigleichzeitigemEinblasenvonLuft.
ÆLMdampftdabeiab(schneller) (genaueInͲProzessͲKontrollennötig)
Sprühsysteme:
1ͲStoffͲDüse:hoherDruck(>100bar),selten 2ͲStoffͲDüse:Niederdruck
Fehler:falscheEntfernungvomSprühgut Mehrfachsprühkopf(od.mehrereDüsen) Überzugsmaterial:
BestehendausmehrerenKomponenten Filmbildner(Polymeremulgiert/gelöst) Wasser,organischeLM
Weichmacher(v.a.beiHartgelatinekapseln) Glättemittel(=Dispersionsmittel)
Färben(Pigmente,Farbstoffe[z.B.:Titandioxid=“Weißungsmittel“,Deckmittel]) Feuchthaltemittel(Sorbit,Glycerin)
Filmbildner:
physiologischunbedenklich(teratogene,mutageneWirkungmussausgeschlossenwerden) best.LöslichkeitinphysiologischenFlüssigkeiten
EinteilungnachLöslichkeit:
MakromolekulareFilmbildner
inWasser(wässrigeLösungwirdaufgetragen):
Methylcellulose,NaͲCarboxymethylcellulose NT:Abdunsteneherschwieriger
inWasserundorganischenLM
=Wasser/AlkoholͲMischungen
Hydroxypropylcellulose,HPMC
ÆfürKernemitwasserͲ/hydrolyseempfindlichenWST ÆSchutzüberzüge
VT:Abdunstenleichter
reinesorganischesLM(z.B.Ethanol)
zuteuer,daherIsopropylalkoholoderDichlormethan
NTvonDichlormethan–zusätzlichekomplizierteGeräte(Kühlfalle)
z.B.:Latexdispersion
synthetisches/künstlichesLatex=Pseudolatex
UnterLatexdispersionenverstehtmanDispersionen,,diehalbfeste,plastischeoderelastischePartikelnsehr feindispergiertenthaltenunddamitderErscheinungsformdesnatürlichenLatexsehrnahekommen.
Partikelgröße:0,01–1ʅm Ægeringe/keineSedimentation NT.:HaltbarkeitnurwenigeMonate
[großerDichteunterschiedzw.WasserundPolymerpartikelÆPartikelsollen<1ʅmsein(Stoke)]
Sedimentationsgeschwindigkeit:ч1mmin24Stunden
(Jekleiner,destogeringerdieSedimentationsgeschwindigkeit) wenngrößerÆinstabilerLatex
HERSTELLUNGVONPOLYMERDISPENSIONEN:
1)Emulsionspolymerisation
=HerstellungeinerLatexͲDispersion(chemisch)
Tenside+Monomere/MoleküleÆinWasserÆMizellbildungÆPolymeremittelsInitiator,z.B.:Peroxide
MechanismusderEmulsionspolymerisation:
Monomere(Filmbildner)inWasserdispersverteilt(HilfedurchEmulgatoren)ÆTröpfchen,micellareStruktur, MonomeredarineingebautÆPolymerisationsinitiatoren(meistPeroxide,auchimEndprodukteingebaut)Æ MonomerezuPolymerenaufgebaut.Polymerisationsgradistauchgutsteuerbar.
MonomeredürfenimEndproduktnichtenthaltensein.EntfernenderMonomeredurch Wasserdampfdestillation.
DurchEmulgatormenge(meist<1%igeLösung)undVariationd.InitiatormoleküleÆMolmassedes Endprodukts(Polymer)steuerbar(+inweitererFolgedieZerfallsgeschwindigkeit)
1012Ͳ1017Polymerteilchen/mlfertigeDispersion
