Tierärztliche Hochschule Hannover
Transkranielle Magnetstimulation
bei Hunden mit motorischer Regeneration nach thorakolumbalen Bandscheibenvorfällen
INAUGURAL – DISSERTATION Zur Erlangung des Grades eines Doktors
der Veterinärmedizin
- Doctor medicinae veterinariae - (Dr. med. vet.)
Vorgelegt von
Johannes S. C. G. Siedenburg Hamburg
Hannover 2016
Wissenschaftliche Betreuung: PD Dr. Veronika Maria Stein, PhD Klinik für Kleintiere
1. Gutachter: PD Dr. V.M. Stein, PhD 2. Gutachter: Prof. Dr. W. Baumgärtner
Tag der mündlichen Prüfung: 29.04.2016
Diese Dissertation wurde im Rahmen der Forschergruppe (FOR 1103)
„Neurodegeneration und -regeneration bei ZNS-Erkrankungen des Hundes“
finanziell durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG; FOR TI 309/4-2) unterstützt.
Meinen Liebsten
Ergebnisse dieser Dissertation wurden in Form eines Posters auf folgenden Fachtagungen und Fachkongressen präsentiert:
Siedenburg, J.; Amendt, H.-L.; Dziallas, P; Rohn, P. K.; Tipold, A.; Stein, V.M.
Correlation of transcranial magnetic motor evoked potentials and MRI morphometry in dogs with functional motor recovery after intervertebral disc hernication: A follow- up study.
28th Annual Symposium of European Society of Veterinary Neurology and European College of Veterinary Neurology, “Movement Disorders”, Amsterdam, Netherlands, 18.-19.09.2015, Congress proceedings ESVN-ECVN Congress, S. 67
Journal of Veterinary Internal Medicine; 2016, 30 (1): pp. 460
Siedenburg, J.; Amendt, H.-L.; Dziallas, P; Rohn, P. K.; Tipold, A.; Stein, V.M.
Correlation of transcranial magnetic motor evoked potentials and MRI morphometry in dogs with functional motor recovery after intervertebral disc hernication: A follow- up study.
Proceeding of the Third International Workshop of Veterinary Neuroscience S. 22 Third International Workshop of Veterinary Neuroscience
Hannover, 14.02.2016
Siedenburg, J.; Amendt, H.-L.; Dziallas, P; Rohn, P. K.; Tipold, A.; Stein, V.M.
Korrelation von Daten der transkraniellen Magnetstimulation mit der Morphometrie des Rückenmarks in der Magnetresonanztomographie bei Hunden mit motorischer Verbesserung nach Bandscheibenvorfällen.
24. Jahrestagung der Fachgruppe
“Innere Medizin und Klinische Labordiagnostik” der DVG Berlin 29.-30.01.2016
Tierärztliche Praxis, Abstracts 24. Jahrestagung der DVG-FG InnLab S.16
Auszeichnung mit dem Schattauer Preis für Tiermediziner 2016 in der Kategorie Poster, 1. Preis
Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG ...1
2 LITERATUR ...4
2.1 Transkranielle Magnetstimulation ... 4
2.1.1 Grundlagen ... 4
2.1.2 Parameter ... 6
2.1.3 Anwendungsbereiche ... 7
2.1.3.1 Humanmedizin ... 7
2.1.3.2 Veterinärmedizin ... 9
2.1.4 Nebenwirkungen der Transkraniellen Magnetstimulation ... 10
2.2 Magnetresonanztomographie ... 11
2.3 Bandscheibenvorfälle und andere Diskopathien ... 13
2.3.1 Grundlagen ... 13
2.3.2 Pathogenese, Symptome und Epidemiologie ... 14
2.3.2.1 Intervertebrale Bandscheibendegeneration ... 14
2.3.2.2 Konsequenzen eines Bandscheibenvorfalls – Schädigung und Regeneration ... 16
2.3.2.3 Bandscheibenextrusion ... 17
2.3.2.4 Bandscheibenprotrusion ... 19
2.3.2.5 Traumatische Bandscheibenextrusion und Fibrokartilaginäre Embolie ... 20
2.3.3 Diagnose von Bandscheibenvorfällen ... 20
2.3.4 Therapie ... 22
2.3.4.1 konservative Therapie ... 22
2.3.4.2 chirurgische Therapie ... 23
3 MATERIAL UND METHODEN ...25
3.1 Geräte und Materialien ... 25
3.1.1 Klinikbedarf ... 25
3.1.2 Geräte und Computer-Software ... 25
3.1.2 Medikamente ... 26
3.2 Patientengut und Studiendesign ... 27
3.3 Methoden ... 30
3.3.1 Korrelation von Daten der transkraniellen Magnetstimulation mit der Morphometrie des Rückenmarks in der Magnetresonanztomographie bei Hunden mit motorischer Verbesserung nach Bandscheibenvorfällen ... 30
3.3.1.1 Aufbau und Anwendung der transkraniellen Magnetstimulation ... 30
3.3.1.2 Durchführung und Auswertung der Magnetresonanztomagraphie ... 32
3.4 Statistische Auswertung ... 36
4 PUBLIKATION ...37
4.1 Correlation of transcranial magnetic motor evoked potentials and MRI morphometry in dogs with functional motor recovery after intervertebral disc herniation: A follow-up study .... 37
5 DISKUSSION ...62
6 ZUSAMMENFASSUNG ...73
7 SUMMARY ...76
8 LITERATURVERZEICHNIS ...78
9 ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS ...98
10 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ...99
11 ANHANG ...101
12 DANKSAGUNG ...108
1 Einleitung
1 1 Einleitung
Die Methode der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) ermöglicht eine schnelle, schmerzlose und einfach durchzuführende Erregungsbildung in neuronalen Geweben und hat in der Veterinär- und Humanmedizin Anwendung in klinischer Forschung beziehungsweise klinisch angewandter Diagnostik und Therapie gefunden (Barker et al., 1985; Van Soens and Van Ham, 2011). Basierend auf dem Faraday’schen Prinzip der elektromagnetischen Induktion erzeugt der Wechsel der magnetischen Flussdichte eine elektrische Spannung mit geschlossenen Feldlinien (Faraday, 1832). Diese kann auf konduktive Medien übertragen werden und im Falle von Nervengewebe wird eine transsynaptische oder auch axonale Erregung durch Depolarisation der Membran erreicht, in deren Folge ein Aktionspotential über deszendierende Bahnen fortgeleitet wird (Kaneko et al., 1996; Rothwell, 1997; Di Lazzaro et al., 1998). Die Anwendung der TMS induziert folglich transkraniell magnetisch motorisch evozierte Potentiale (TMMEP), welche mit Hilfe eines Elektromyographen abgeleitet werden können und so eine quantitative Evaluation deszendierender motorischer Bahnen des Gehirns und Rückenmarks ermöglichen (Strain, 1990; Van Soens and Van Ham, 2011).
Diagnostische Indikationen besitzt die TMS in der Humanmedizin zur Beurteilung des Schweregrades und der Lokalisation zervikaler Myelopathien, darüber hinaus ist die Prognosesstellung für paralytische Patienten nach Schlaganfällen und bei traumatischen Myelopathien beschrieben worden (Maertens de Noordhout et al., 1991; Clarke et al., 1994;
Chan et al., 1998; Pennisi et al., 1999). In der Veterinärmedizin ist diese Technik derzeit nur in der Forschung im Einsatz. Dabei lag der Fokus der veröffentlichten klinischen Studien überwiegend auf der Evaluation der zervikalen Spondylomyelopathie (CSM) bei Equiden und großwüchsigen Hunderassen. Es konnte eine hohe Sensitivität für bestehende Schäden, auch bei subklinischen Fällen, sowie eine Unterscheidung verschiedener Schweregrade der motorischen Beeinträchtigung nachgewiesen werden; zudem war mittels TMS eine Lokalisation der Läsion möglich (Nollet et al., 2002; Poma et al., 2002; Nollet et al., 2003; da Costa et al., 2006; Martin-Vaquero and da Costa, 2014).
1 Einleitung
2
Bandscheibenextrusionen, auch beschrieben als Hansen Typ 1 Bandscheibenvorfälle, sind eine häufig auftretende neurologische Erkrankung der Spezies Canis lupus familiaris, sie entstehen als Folge einer Bandscheibendegeneration und betreffen insbesondere chondrodystrophe Rassen, wie z.B. Dackel, Beagle, Französische Bulldogge und Shih-Tzu (Hansen, 1951, 1952; Priester, 1976; Bray and Burbidge, 1998; Fluehmann et al., 2006;
Bergknut et al., 2011). Die aus Bandscheibenextrusionen resultierenden neurologischen Defizite reichen von spinaler Hyperästhesie, über Ataxien und Paresen bis hin zu paralytischen Zuständen und Verlust der kontrollierten Miktion (Jeffery and Blakemore, 1999; Bergknut et al., 2012). Während paraplegische Hunde bei erhaltener Tiefenschmerzwahrnehmung eine sehr gute bis exzellente Prognose nach chirurgischer Dekompression haben, geht der Verlust der Tiefenschmerzwahrnehmung mit einer deutlichen Minderung der Aussicht auf die Rückerlangung der Gehfähigkeit einher (Davis and Brown, 2002; Ferreira et al., 2002; Olby et al., 2003; Bull et al., 2008; Jeffery et al., 2016). Eine TMS-Studie bei Hunden mit Bandscheibenextrusionen zeigte, dass die TMMEPs auch bei subklinischen Befunden verändert waren und somit sehr sensitiv für Rückenmarksschäden sind. Jedoch waren die TMMEPs auch bereits bei einigen nicht-selbständig gehfähigen paraparetischen Hunden nicht mehr nachweisbar (Sylvestre et al., 1993). Eine Studie, die den Verlauf der Erholung motorischer Funktionen nach Paraplegie bei Hunden mit Bandscheibenextrusionen verfolgt, um aufzuzeigen, inwiefern der Therapieverlauf mittels TMS quantifiziert werden kann, ist bisher nicht veröffentlicht worden. Prä-operativ ist bei paraplegischen Hunden mit Bandscheibenextrusionen anhand der Ergebnisse der bildgebenden Diagnostik lediglich eine eingeschränkte Prognosestellung möglich. So konnte in mehreren Studien ein reziproker Zusammenhang zwischen der Ausdehnung intramedullärer Hyperintensitäten in der T2-gewichteten Sequenz der Magnetresonanz- tomographie (MRT) im Rückenmark und der Rückerlangung motorischer Fähigkeiten aufgezeigt werden (Ito et al., 2005; Levine et al., 2009; Boekhoff et al., 2012). Eine Kor- relation der funktionellen Aussagekraft der TMMEPs mit den morphologischen Aspekten einer MRT-Untersuchung konnte für die CSM bei Dobermann und Deutscher Dogge nachgewiesen werden, eine entsprechende Untersuchung bei thorakolumbalen Bandscheiben- extrusionen liegt jedoch bisher nicht vor (da Costa et al., 2006; Martin-Vaquero and da Costa, 2014).
1 Einleitung
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In dieser Studie sollte die Fragestellung bearbeitet werden, ob mittels TMS die Regeneration der motorischen Rückenmarksfunktion im Heilungsverlauf nach chirurgisch therapierten Bandscheibenextrusionen darstellbar ist. Dazu wurde untersucht, ob die durch TMS generierten TMMEPs die unterschiedlichen Schweregrade der Beeinträchtigung der motorischen Rückenmarksfunktion widerspiegeln können. Des Weiteren wurde untersucht, inwiefern die TMMEPs eine prognostische Aussage über das Ausmaß der Regeneration erlauben und ob die Ergebnisse der TMS-Untersuchungen mit den morphometrischen Daten der MRT korrelieren, die zur prognostischen Einschätzung herangezogen werden können.
2 Literatur
4 2 Literatur
2.1 Transkranielle Magnetstimulation 2.1.1 Grundlagen
Die Elektrodiagnostik dient der qualitativen und quantitativen Bestimmung sensorischer und motorischer Leistungen des Nervensystems und findet in der Human- wie auch Veterinär- medizin breite Anwendung im Fachgebiet der Neurologie. Sie dient der objektiven Beurteilung der Erregbarkeit und Leitungsfähigkeit, somit der funktionellen Integrität, von motorischem Kortex, spinalen motorischen Zentren, sowie sensorischen und motorischen Bahnen des zentralen und peripheren Nervensystems. Spezifische Testverfahren ermöglichen eine Beurteilung klinisch nicht erfassbarer Reflexbögen und der neuro-muskulären Übertragung, so dass die Elektrodiagnostik weitreichende diagnostische und therapeutische Bedeutung erlangt hat (Kimura, 1983). Innerhalb der Elektrodiagnostik stellt die transkranielle Magnetstimulation (TMS) eine vergleichsweise junge und gegenüber der transkraniellen elektrischen Stimulation (TES) eine weniger invasive, schmerzfreie Methode dar (Merton and Morton, 1980; Barker et al., 1985; Barker et al., 1987). Die TMS wird in der Humanmedizin zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken bei Erkrankungen wie Zervikaler Spondylomyelopathie, Schlaganfällen und bestimmten Formen der Epilepsie eingesetzt (Maertens de Noordhout et al., 1991; Pennisi et al., 1999; Tassinari et al., 2003; Lo et al., 2004). In veterinärmedizinischen Studien wurde vorwiegend die diagnostische Anwendung der TMS bei Patienten mit Rückmarksläsionen untersucht (Sylvestre et al., 1993;
Nollet et al., 2002; De Decker et al., 2011).
Die Stimulation des Nervengewebes erfolgt bei der TMS mit Hilfe eines Magnetstimulators, welcher über eine manuell über dem motorischen Kortex zu positionierende Spule durch einen Stimulationsimpuls ein elektrisches Feld im Nervengewebe erzeugt und ein Summen- aktionspotential induzieren kann (Barker, 1991). Zur Erzeugung des erforderlichen elektrischen Stromes durch die Spule sind Magnetstimulatoren als elektrische Schwingkreise aufgebaut. Mittels einer Ladeschaltung wird die Pulsenergie auf einem Pulskondensator aufgebaut und nach Erreichen der Zielgröße kann manuell die Stimulation ausgelöst werden, wobei eine elektrische Verbindung zwischen Kondensator und Stimulationsspule den elektrischen Schwingkreis über einen Hochleistungsthyristor herstellt (Weyh, 2007). Dieser
2 Literatur
5
elektrische Spulenstrom erzeugt ein zeitlich veränderliches Magnetfeld, mit zur Spulenebene orthogonal verlaufenden Feldlinien. Die Entladungsspannung des Pulskondensators kann mit Intensitäten zwischen null und 100% reguliert werden (Hallett, 2007). An den Pulskondensator wird eine Spule angeschlossen; Rundspulen besitzen in ihrem Zentrum die höchste Dichte der magnetischen Feldlinien (Weyh, 2007). Basierend auf dem Faraday’schen Gesetz der elektromagnetischen Induktion, induziert die sich rasch ändernde magnetische Flussdichte wiederum eine zu den magnetischen Feldlinien orthogonale, zur Flussdichte proportionale, zirkulierende elektrische Spannung in einem leitenden Medium (Faraday, 1832; Barker, 1991; Hallett, 2007). Im Falle einer Rundspule ist die zirkulierende Spannung ringförmig unterhalb des Zentrums der genutzten Spule am größten, ist jedoch direkt unterhalb des Zentrums gleich null (Hallett, 2007; Weyh, 2007). Diese Spannung kann eine Depolarisation der Nervenzellmembran bewirken, so dass ein Aktionspotential generiert wird, welches über deszendierende motorische Bahnen des Gehirns, des Rückenmarks und der peripheren Nerven bis zum Effektororgan geleitet wird, wo ein messbarer Effekt abgeleitet werden kann (Barker, 1991; Van Soens and Van Ham, 2011). Die TMS stellt mittels dieser transkraniell magnetisch motorisch evozierten Potentiale (Martin-Vaquero and da Costa, 2014) somit ein Verfahren zur Überprüfung der funktionellen Integrität der genannten Strukturen dar (Strain, 1990; Van Soens and Van Ham, 2011).
In Versuchsanordnungen an Affen und Katzen wurde durch TES eine direkte und indirekte Reizbildung erreicht, die zu zwei unterscheidbaren Wellen in der Ableitung der evozierten Potentiale führte. Zum einen wurden direkt in pyramidalen Axonen generierte D-Wellen abgeleitet, zum Anderen I-Wellen, die auf eine indirekte, synaptische Erregung kortikaler Interneurone, mit nachfolgender pyramidaler Weiterleitung zurückzuführen sind (Patton and Amassian, 1954). Durch TMS lassen sich bei Menschen im Wachzustand I-Wellen generieren, welche gegenüber den D-Wellen nach TES in der Ableitung zeitlich verzögert auftreten (Di Lazzaro et al., 2004). Die Fortleitung dieser I-Wellen erfolgt nach kortikaler, direkter synaptischer Reizbildung bei Menschen, sowie kleinen Haustieren über deszendierende motorische pyramidale Bahnen (Tractus corticospinalis). Untersuchungen bei Ratten und Katzen stützen die These, dass bei diesen Spezies durch TMS auch extrapyramidale Bahnen an der Reizleitung beteiligt sind (Tractus vestibulospinalis lat. und
2 Literatur
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Tractus pontoreticulospinalis) (Kawai and Nagao, 1992; Nielsen et al., 2007). Eine Unterscheidung der pyramidalen und extrapyramidalen Bahnen anhand der Potential- konfiguration konnte jedoch nur durch spinal abgeleitete Potentiale erreicht werden (Fujiki et al., 1990)
2.1.2 Parameter
Nach Stimulation des motorischen Kortex können die generierten TMMEPs über Ableitelektroden an einen Elektromyographen übertragen und auf einem Oszilloskop dargestellt werden. Als Parameter der TMMEPs werden in der Veterinärmedizin üblicher- weise Latenz und Amplitude untersucht (Sylvestre et al., 1993; Nollet et al., 2003). Dabei ergibt sich die Latenz als Differenz der Zeit zwischen dem Stimulusartefakt und der ersten Abweichung der Ableitung des Muskelpotentials von der Basallinie in positiver oder negativer Richtung (Nollet et al., 2002). Sie ist das Abbild der Zeitspanne, die zwischen Reizbildung am motorischen Kortex durch die Weiterleitung bis zum Zielmuskel vergeht und wird in Millisekunden (ms) angegeben. Die Latenz ist abhängig von der Größe der Nervenfasern, der Stärke der Myelinscheiden, sowie der Anzahl zu passierender Synapsen (Sylvestre et al., 1993). Die Amplitude ist der Betrag der Differenz der maximalen und minimalen Werte gegensinniger Polarität der Muskelpotentialableitung und wird in Millivolt (mV) ausgedrückt (Nollet et al., 2004). Die Amplitude wird beeinflusst durch die Anzahl rekrutierter Nervenfasern, die Anzahl der darauffolgend stimulierten Motorneurone und den Eigenschaften des Muskels, aus welchem die Ableitung erfolgt (Sylvestre et al., 1993). Die Amplitude unterliegt einer hohen individuellen Variabilität, was auf den Grad der Relaxation des Muskels zum Messzeitpunkt zurückgeführt werden kann (Dimitrijevic et al., 1992; Nollet et al., 2002). Beide Parameter unterliegen den Einflüssen der Spulenpositionierung, willkürlicher Bewegungen, sowie innerhalb einer Spezies den Einflüssen von Alter, Gewicht, Geschlecht und Größe (Länge der leitenden Bahnen) der Probanden (Kaneko et al., 1997;
Nollet et al., 2004).
2 Literatur
7 2.1.3 Anwendungsbereiche
2.1.3.1 Humanmedizin
In der Humanmedizin hat die TMS in Studien mit diagnostischen, prognostischen und therapeutischen Ansätzen Anwendung gefunden. Der Nutzen der TMS für die Diagnose Zervikaler Spondylomyelopathie (CSM), insbesondere bei Fällen ohne röntgenologische Auffälligkeiten, ist mehrfach beschrieben worden (Maertens de Noordhout et al., 1991; Di Lazzaro et al., 1999; Kalupahana et al., 2008). Darüber hinaus konnte bereits im präklinischen Stadium eine Veränderung der TMMEPs durch kompressive Myelopathien festgestellt werden und eine hohe Übereinstimmung mit Ergebnissen der Magnetresonanztomographie und neurologischen Untersuchung ist beschrieben worden (Maertens de Noordhout et al., 1991; Di Lazzaro et al., 1999; Kaneko et al., 2001; Lo et al., 2004). In einigen Studien ist die TMS auch hinsichtlich prognostischer Zwecke untersucht worden, jedoch sind die Ergebnisse nicht eindeutig. Im Falle von Zervikaler Spondylomyelopathie konnte eine Studie prä- operativer TMS eine prädiktive Bedeutung in hochgradig betroffenen Fällen nachweisen (Lo, 2007). Auch für traumatische Fälle von Rückenmarksläsionen beschreiben Clarke et al.
(1994) in ihrer Studie einen prognostischen Nutzen der TMS, da nur bei solchen tetraparetischen Patienten eine Besserung der motorischen Beeinträchtigung nach sechs Monaten zu beobachten waren, die eindeutige TMMEPs hatten. Gleichsam war die Abwesenheit von TMMEPs in der Gruppe tetraplegischer Patienten mit einer schlechten Entwicklung der neurologischen Beeinträchtigung assoziiert. Allerdings lag eine sehr niedrige Fallzahl für die untersuchten Gruppen vor und Studien von Meyer and Zentner (1992);
McKay et al. (1997); Kirshblum and O'Connor (1998) kamen zu dem Resultat, die TMS übertreffe den Aussagewert der klinischen Untersuchung nicht. Untersuchungen an Schlaganfallpatienten belegten mitunter einen prädiktiven Wert der TMS, wie z.B. von Pennisi et al. (1999) veröffentlicht, jedoch weisen mehrere Studien widersprüchliche Ergebnisse auf (Nascimbeni et al., 2006).
Neben den bereits erwähnten Parametern wird in der Humanmedizin meist die Zentral- Motorische-Konduktionszeit (ZMKZ) berechnet, welche durch Subtraktion der peripheren Nervenleitdauer von der gesamten Latenz eine spezifische, distinktive Aussage über die Konduktivität der motorischen Bahnen des ZNS erlaubt (Lo et al., 2004; Kalupahana et al.,
2 Literatur
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2008). Eine Limitierung der TMMEPs besteht in der niedrigen Sensitivität zur Unterscheidung der Ätiologie, welche einer Myelopathie zugrunde liegen. So konnten Brunholzl and Claus (1994), sowie Nakamae et al. (2010) verlängerte ZMKZ im Falle einer Beeinträchtigung des oberen motorischen Neurons (OMN) feststellen und bereits in subklinischen Fällen zervikaler Myelopathien verschiedener Ätiologie zeigte sich die hohe Sensitivität der ZMKZ für einen bestehenden Schaden, jedoch bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Ursachen der Schädigung.
Die hohe Sensitivität der TMMEPs für Schädigungen der deszendierenden motorischen Bahnen kann zur intraoperativen Überwachung bei chirurgischen Interventionen am Rücken- mark genutzt werden (Levy, 1988; Owen et al., 1988; Van Soens and Van Ham, 2011).
Aufgrund der höheren Aussagekraft einer Kombination aus Muskel-evozierten-Potentialen und D-Wellen, ist jedoch die TES die Methode der Wahl für die elektrophysiologische intraoperative Überwachung bei spinalen chirurgischen Eingriffen (Deletis and Sala, 2008).
Mit Hilfe der TES ist neben der Verminderung iatrogener Läsionen laut Fotakopoulos et al.
(2013) bereits intraoperativ eine Prognosestellung bezüglich der funktionellen Verbesserung bei Patienten mit Rückmarkskompressionen möglich; hingegen zeigten Überwachungsstudien an Patienten mit chirurgischer Resektion spinaler Tumoren widersprüchliche Ergebnisse (Deletis and Sala, 2008; Choi et al., 2014).
Ein weiteres diagnostisches Einsatzgebiet der TMS stellt die Unterscheidung von Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und Zervikaler Spondylomyelopathie mittels Ableitung der TMMEPs in verschiedenen Muskelpartien dar (Truffert et al., 2000). Darüber hinaus konnten Veränderungen der TMMEPs bei Patienten mit zahlreichen weiteren Erkrankungen nachgewiesen werden wie z.B. multipler Sklerose, Epilepsie, Cauda-equina Kompressions- syndrom und Dystonien (Abbruzzese et al., 2001; Tassinari et al., 2003; Di Lazzaro et al., 2004).
In der Humanmedizin wird die TMS sowohl in der Epilepsieforschung und -therapie, als auch in der Therapie manifester Depressionen Anwendung. In der Epilepsieforschung konnte beispielsweise die TMS zur Evaluation der hemmenden Wirkung von antikonvulsiven Medikamenten auf den motorischen Kortex nachgewiesen werden (Ziemann et al., 1998;
2 Literatur
9
Tassinari et al., 2003). Therapeutischer Nutzen geht von der repetitiven TMS (rTMS) aus, die durch Modulation der kortikalen Erregbarkeit die Anfallshäufigkeit in bestimmten Fällen reduzieren kann (Sun et al., 2012). Weitere neuropsychiatrische Krankheitsbilder, bei denen die rTMS therapeutische Bedeutung besitzt, sind Myoklonus, Tourette-Syndrom, akustische Halluzinationen, posttraumatisches Stress-Syndrom und Depressionen (Hoffman and Cavus, 2002)
2.1.3.2 Veterinärmedizin
Zahlreiche veröffentlichte Studien befassen sich mit den Bedingungen, die geeignet sind, die TMS in der Veterinärmedizin durchzuführen. Zu untersuchende Tiere sollten für die Ableitung der Potentiale so wenig willkürliche Motorik zeigen wie möglich, da sonst Bewegungsartefakte die Interpretation der Daten erschweren (Heckmann et al., 1989; Van Soens et al., 2009). Da die TMS zwar eine schmerzfreie Technik ist, jedoch ein leichtes Unwohlsein hervorruft und laute Klickgeräusche verursacht, ist der Einsatz von sedativen Pharmaka erforderlich (Barker et al., 1985; Barker et al., 1987; Barker, 1991; Van Soens et al., 2009). Anästhetika hingegen, wie Methohexital, Pentothal, Thiopental, Propofol und Ketamin, Halothan und Isofluran führen zu einer signifikanten Verkleinerung der abgeleiteten Potentiale bis zum vollständigen Verlust der TMMEPs (Glassman et al., 1993; van Ham et al., 1994; Young et al., 1994; Van Ham et al., 1996). Um die TMS unter den Bedingungen einer chirurgischen Intervention durchzuführen, ist eine Kombination aus Sufentanil und NO, ebenfalls mit Einschränkungen, eines der wenigen Anästhesie-Protokolle, welches die Ableitung von reproduzierbaren TMMEPs beim Hund erlaubt (Van Ham et al., 1996; Van Ham et al., 1996). Somit wird die TMS, wie auch in der vorliegenden Studie, bei Pferden und Hunden in Sedation durchgeführt, welche eine ausreichende Beruhigung der Patienten unter vermeintlich geringer Beeinträchtigung der TMMEPs bei guter Reproduzierbarkeit ermöglicht (van Ham et al., 1994; Nollet et al., 2002; Nollet et al., 2003; Nollet et al., 2004;
Monteiro et al., 2008; Monteiro et al., 2009; Van Soens et al., 2009). An Hunden hat sich dabei die Kombination aus dem Phenothiazin-Derivat Azepromacin und dem µ- Opioidrezeptoragonisten Methadon als geeignet erwiesen (Monteiro et al., 2009).
2 Literatur
10
In der Veterinärmedizin wurde die TMS zur Evaluation von Zervikaler Spondylomyelopathie bei Pferden, Dobermann Pinschern und Deutschen Doggen genutzt, wobei signifikante Unterschiede zwischen betroffenen und klinisch sowie röntgenologisch unauffälligen Patienten detektiert wurden (Nollet et al., 2002; da Costa et al., 2006; De Decker et al., 2011; Martin-Vaquero and da Costa, 2014). Eine Korrelation der Latenzen beziehungsweise Latenzen und Amplituden mit dem Grad der Kompression gemäß den MRT Untersuchungen, sowie der neurologischen Untersuchung konnte von Martin-Vaquero and da Costa (2014) beziehungsweise da Costa et al. (2006) nachgewiesen werden. Bei Equiden mit einer Ataxie der Hinterhand konnte mit Hilfe der TMS zwischen zervikalen und thorako- lumbalen bzw. thorakalen Läsionen unterschieden werden, was eine Erweiterung der Aussagekraft der neurologischen Untersuchung darstellt (Nollet et al., 2003).
Sylvestre et al. (1993) untersuchten Hunde mit Bandscheibenextrusionen und beschrieben mittels TMS auch bei klinisch unauffälligen bzw. nur geringgradig betroffenen Tieren eine signifikante Reduktion der TMMEP-Parameter und untermauerten somit die Hypothese der Sensitivität dieser Technik für Rückenmarksläsionen bei Hunden. Die zunehmende Schwere einer Läsion korreliert mit einer Verlängerung der Latenz bei gleichzeitiger Minderung der Amplitude, eine direkte Übereinstimmung mit einer Graduierung entsprechend der neurologischen Untersuchung konnte jedoch nicht bestätigt werden (Poma et al., 2002).
Studien zur prognostischen Bedeutung der TMS oder Evaluation therapeutischer Effekte stehen in der Veterinärmedizin noch aus (Van Soens and Van Ham, 2011).
2.1.4 Nebenwirkungen der Transkraniellen Magnetstimulation
Die TMS wird als sichere Methode beschrieben, Nebenwirkungen treten nur vereinzelt auf (Rossi et al., 2009). Die häufigste beschriebene Nebenwirkung neben einer geringen Schmerzwahrnehmung durch die induzierte Muskelkontraktion, ist Kopfschmerz, der auf eine Änderung des zerebralen Blutflusses oder Muskelfaszillationen zurückgeführt wird (Loo et al., 2008; Rossi et al., 2009; George and Post, 2011). Des Weiteren sind Anfallsgeschehen bei Patienten mit Epilepsie, sowie gesunden Probanden dokumentiert worden (Kandler, 1990;
Loo et al., 2008). Das relative Risiko während oder nach der Anwendung von rTMS ein Anfallsgeschehen zu erleiden wird mit <0,5% angegeben (George and Post, 2011). Durch das
2 Literatur
11
Klickgeräusch, welches bei der Stimulation entsteht, ist bei Menschen eine erhöhte untere Hörschwelle festgestellt worden, jedoch gibt es keine Hinweise auf einen dauerhaften Hörverlust nach TMS und rTMS (Pascual-Leone et al., 1992).
Es existieren nur wenige Studien an Tieren, welche die Sicherheitsaspekte der TMS evaluieren, aufgrund der Erkenntnisse aus der Humanmedizin wird von einer ebenfalls hohen Sicherheit der Anwendung bei Tieren ausgegangen (Rossi et al., 2009; Van Soens and Van Ham, 2011). In einer Studie an Kaninchen (Oryctolagus cuniculus forma domestica) konnten bei geschützten Ohren durch wöchentlich wiederholte TMS mit 1000 Stimuli (2T) je Versuchszyklus über 4 bis 12 Monate Anwendungsdauer keine Einschränkung des Hörvermögens bei wiederholten Hirnstamm-evozierten Potentialen, sowie keine histopatho- logische Veränderung festgestellt werden (Counter, 1994).
2.2 Magnetresonanztomographie
Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat zu einer Revolution der Darstellung der Neuroanatomie in der Human- und Veterinärmedizin geführt und gilt heute als Goldstandard unter den bildgebenden Techniken zur Untersuchung des Gehirns, Rückenmarks und mit Einschränkungen auch des peripheren Nervensystems (Gavin and Bagley, 2009; Dennis, 2011; Parry and Volk, 2011). Als entscheidende Vorteile sind die exzellente, kontrastreiche Weichteildarstellung, welche insbesondere intraparenchymale Einblicke gewährt, des Weiteren die geringe Invasivität bei Verzicht auf Röntgen- und ionisierende Strahlung, sowie Abbildung des Objektes in beliebigen Schnittebenen, beschrieben worden (Dennis, 2011;
Platt and Garosi, 2012). Durch die Arbeiten von Mansfield und Lauterbur vorangetrieben, wurde die Magnetresonanztomographie in den 70er Jahren des vergangenen Jahrhunderts in die humanmedizinische Forschung eingeführt (Lauterbur, 1973; Mansfield and Grannell, 1973). Seit Mitte der 90er Jahre etabliert sich die MRT auch in der klinischen Veterinärmedizin und zahlreiche Studien haben die Zuverlässigkeit dieses Verfahrens zur Darstellung des kaninen zentralen Nervensystems und dessen vielgestaltiger Erkrankungen wie z.B. Tumoren, Entzündungen, degenerative Prozesse, Traumata, Anomalien und Infektionen nachgewiesen (Cherubini et al., 2006; Penning et al., 2006; MacKillop, 2011;
Lowrie et al., 2014; Bentley, 2015; Bentley et al., 2015; De Risio, 2015; Yanai et al., 2015).
2 Literatur
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Für die Diagnose von Bandscheibenvorfällen besitzt die MRT eine sehr große Bedeutung und in mehreren Studien konnten deren Lokalisation und auch Grad, Länge oder das Volumen der Kompression bestimmt werden (Ito et al., 2005; Naude et al., 2008; Levine et al., 2009;
Griffin et al., 2015). Eine Studie von da Costa et al. (2006) zeigte, dass bei Hunden mit CSM mittels MRT gegenüber einer Myelographie eine höhere Präzision bei der Bestimmung von Lokalisation, Schwere der Rückenmarksläsion und den statischen bzw. dynamischen Eigenschaften der Kompression erzielt werden konnte. Neben einer exzellenten Sensitivität (98,5% gegenüber 88,6% mit Hilfe der Computertomographie) für die Diagnose eines Bandscheibenvorfalls belegt die Studie von Cooper et al. (2014) zudem die Überlegenheit der MRT gegenüber der CT zur Unterscheidung von Protrusionen und Extrusionen.
Neben einer hohen diagnostischen Zuverlässigkeit bezüglich Vorhandensein, Lokalisation und Seitenbetonung bei kaninen thorakolumbalen Bandscheibenextrusionen, konnte auch ein prognostischer Nutzen der Magnetresonanztomographie nachgewiesen werden (Bos et al., 2012). Bei Hunden mit akuten, nicht komprimierenden Nucleus pulposus-Extrusionen war die Ausdehnung von intramedullären Hyperintensitäten in der transversalen Schnittebene T2- gewichteten Sequenzen mit einer guten Sensitivität und sehr guten Spezifität bezüglich eines nicht befriedigenden Behandlungsausgangs verbunden (De Risio et al., 2009). Auch Ito et al.
(2005), Levine et al. (2009) und Boekhoff et al. (2012) wiesen eine prognostische Bedeutung von Hyperintensitäten in T2-gewichteten Sequenzen bei Hunden mit thorakolumbalen Bandscheibenvorfällen nach. In den letztgenannten Studien zeigte sich eine signifikante Assoziation eines Hyperintensität-Längenverhältnisses (HLV) mit der Wiedererlangung gehfähiger Spontanbewegungen beziehungsweise der Dauer neurologischer Verbesserung nach Paraplegie infolge thorakolumbaler Bandscheibenextrusionen (Levine et al., 2009;
Boekhoff et al., 2012).
2 Literatur
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2.3 Bandscheibenvorfälle und andere Diskopathien 2.3.1 Grundlagen
Als Teil des zentralen Nervensystems (ZNS) bildet das Rückenmark mit der Medulla oblongata beginnend, sich bis zur Cauda equina erstreckend eine anatomische Einheit, welche stark vereinfachend beschrieben aus innen liegender grauer Substanz (Substantia grisea) und umgebender weißer Substanz (Substantia alba) aufgebaut ist und in Zervikal- sowie Lumbalschwellung (Intumescentia cervicalis und – lumbalis) zwei große Reflexzentren für die Motorik der Gliedmaßen besitzt (Evans and de Lahunta, 2013). Funktionell betrachtet werden in der weißen Substanz über efferente Bahnen deszendierende Aktionspotentiale motorischer Zentren des Gehirns und regulierende Stimuli des autonomen Nervensystems, sowie über afferente Bahnen aszendierende sensorische Reize vielseitiger Qualitäten weitergeleitet. Der sog. Eigenapparat (Fasciculi proprii) verbindet verschiedene Rückenmarkssegmente. Die graue Substanz wird aus Inter- und Motorneuronen, sowie den präganglionären Neuronen des sympathischen (C8-L5) und parasympathischen (S1-Cd1) Anteils des autonomen Nervensystems gebildet (Evans and de Lahunta, 2013). Die Axone der Motorneurone formieren sich mit denen der Spinalganglien zu Spinalnerven und innervieren die Muskeln des Stamms und der Gliedmaßen (Evans and de Lahunta, 2013). In der klinischen Neurologie wird ein vereinfachendes Schema zur Beschreibung der motorischen und sensorischen Rückenmarksfunktion angewendet. Ausgehend von sogenannten oberen motorischen Neuronen (OMN) im Gehirn, welche die willkürliche Motorik initiieren und regulieren, verlaufen deren Axone als pyramidale und extrapyramidale motorische Bahnen und werden innerhalb der Rückenmarkssegmente C1-C5 und T3-L3 analog als OMN bezeichnet (Lorenz et al., 2011). Die sogenannten unteren motorischen Neurone (UMN) steuern die Reflextätigkeit der Gliedmaßen, liegen im Cornu ventrale der Substantia grisea im Bereich der Intumescentia cervicalis und – lumbalis und von diesen leitet sich die Bezeichnung der Rückenmarkssegmente C6-T2 und L4-S3 als UMN ab (Lorenz et al., 2011).
Eine Schädigung des Rückenmarks hat demzufolge negative Auswirkungen auf sensorische, motorische und vegetative Funktionen, welche sich klinisch insbesondere in propriozeptiven Defiziten, Schmerzzuständen, Lähmungserscheinungen der Gliedmaßen, sowie Miktions- und Defäkationsstörungen äußern (Cudia and Duval, 1997; Scott and McKee, 1999; Ferreira et al.,
2 Literatur
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2002; Olby et al., 2003; Mayhew et al., 2004; Cerda-Gonzalez and Olby, 2006; Griffin et al., 2009). Eine retrospektive Studie von Fluehmann et al. (2006) zeigte, dass circa 14% aller registrierten Patienten im Zeitraum von 11 Jahren aufgrund einer neurologischen Symptomatik in eine Tierklinik aufgenommen wurden. Unter diesen entfielen mit 21% die meisten Diagnosen auf intervertebrale Bandscheibenextrusionen. Darüber hinaus waren in besagter Studie Erkrankungen des Rückenmarks mit insgesamt 42,7% am häufigsten vertreten, wobei der thorakolumbale Bereich zudem deutlicher überrepräsentiert war.
2.3.2 Pathogenese, Symptome und Epidemiologie 2.3.2.1 Intervertebrale Bandscheibendegeneration
Intervertebrale Bandscheiben (Disci intervertebralis) besitzen einen äußeren Faserring (Anulus fibrosus) und einen exzentrisch lokalisierten, im physiologischen Zustand elastischen Galertkern (Nucleus pulposus). Der Faserknorpel des Anulus fibrosus ist ventral mächtiger als dorsal, besteht aus spiralig-schräg zur Wirbelkörperachse verlaufenden, parallel und konzentrisch angeordneten Kollagenfasern und geht in einer Übergangszone in die chondralen Teile der Wirbelendplatten über, so dass eine hohe Stabilität des Intervertebralspaltes erreicht wird (Hansen, 1952; Liebich and König, 2005). Der physiologisch intakte, muköse Nucleus pulposus besteht im Wesentlichen aus negativ geladenen Proteoglykanen, etwa 5%
Kollagenfasern Typ II, welche von großen Notochordalzellen produziert werden, sowie einem hohen Anteil gebundenen Wassers (Hansen, 1952; Ghosh et al., 1976; Cappello et al., 2006;
Bergknut et al., 2013).
Die intervertebrale Bandscheibendegeneration ist ein multifaktorielles Geschehen, dessen Pathophysiologie in der Humanmedizin gut beschrieben ist. Es werden genetische Faktoren, mechanische Überbelastung und Trauma als triggernde Elemente einer fortschreitenden Degeneration angesehen (Adams and Roughley, 2006). Diese ist durch Insuffizienz von Blutversorgung und Nährstofftransport, Abnahme der Glykosaminoglykane bei Zunahme der kollagenen Fasern und folgender Matrixdegeneration bei gleichzeitiger, verfrühter Notochordalzellalterung gekennzeichnet (Adams and Roughley, 2006; Bergknut et al., 2013).
Histologisch wird insbesondere bei chondrodystrophen Hunden im Nucleus pulposus neben
2 Literatur
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einer Spaltbildung ein Ersatz der Notochordalzellen durch Chondrozyten-ähnliche Zellen beobachtet, welcher begleitet wird durch die Zunahme ungeordnet verlaufender kollagener Fasern im Sinne der sogenannten Chondrifikation oder auch chondroiden Metaplasie (Hansen, 1951, 1952; Ghosh et al., 1976, 1976; Hunter et al., 2004; Bergknut et al., 2013).
Die Wasserbindungskapazität des Nucleus pulposus nimmt ab und eine rasch zunehmende Kalzifizierung setzt ein, so dass bereits mit Abschluss des ersten Lebensjahres eine deutliche Degeneration fast aller Nuclei bei chondrodystrophen Rassen nachgewiesen wurde (Hansen, 1952). Auch der Anulus fibrosus ist vom Einwandern Chondrozyten-ähnlicher Zellen betroffen und zeigt eine Faserdegeneration (Hansen, 1952; Bergknut et al., 2013).
Vorwiegend bei nicht-chondrodystrophen Rassen ist eine fibroide Degeneration des Anulus fibrosus zu beobachten. Durch wiederholte Mikrotraumatawird der Zusammenhalt der kollagenen Fasern des Anulus beeinträchtigt und durch die Druckwirkung nach dorsal durch einen langsam degenerierenden Nucleus pulposus kann es zur Vorwölbung des Discus intervertebralis kommen (Hansen, 1952; Jeffery et al., 2013). Jüngere Untersuchungen legen nahe, dass die Degeneration des Nucleus pulposus bei nicht-chondrodystrophen Rassen - unter Erhaltung einer höheren Notochordalzellzahl im Nucleus - weitestgehend homolog zu den Prozessen der chondrodystrophen Rassen verläuft (Hansen, 1952; Cappello et al., 2006;
Bergknut et al., 2011; Jeffery et al., 2013; Kranenburg et al., 2013). Eine Abgrenzung fibroider und chondroider Metaplasie unterscheidet demzufolge die Reifung des Gewebes bei nicht-chondrodystrophen Rassen von der Degeneration der intervertebralen Bandscheiben, die sowohl bei chondrodystrophen, als auch nicht-chondrodystrophen Rassen auftriit (Hansen, 1952; Bergknut et al., 2011; Kranenburg et al., 2013).
Als Folge dieser Umbildungsprozesse verlieren die Strukturen des Intervertebralspaltes ihre Funktion und final kommt es zu einem partiellen bis kompletten Einriss des Anulus fibrosus mit Nucleus-Extrusion (Hansen Typ I) beziehungsweise einer Vorwölbung (Levine et al., 2014) des Anulus fibrosus und jeweilig konsekutiver Rückenmarks- und oder Nervenwurzelkompression (Hansen, 1952).
2 Literatur
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2.3.2.2 Konsequenzen eines Bandscheibenvorfalls – Schädigung und Regeneration Im Falle einer Bandscheibenextrusion geschieht das perakute Austreten von Material des Nucleus pulposus aus dem Faserring unter Druckeinwirkung und erzeugt in Abhängigkeit von Masse und Geschwindigkeit des Materials beim Aufprall eine Kontusionsläsion; die Verdrängung des Rückenmarks im Spinalkanal durch das vorgefallene Material bedingt eine Kompressionsläsion, deren Schwere von der Dauer der Kompression beeinflusst wird (Anderson, 1985; Carlson et al., 2003; Jeffery et al., 2013).
Diese Läsionen werden unter primären und sekundären Schäden zusammengefasst und wurden überwiegend in artifiziell induzierten Modellen untersucht, welche die tatsächlichen Prozesse gemischter Kontusion und Kompression, meist von ventral erfolgend, nur bedingt widerspiegeln können (Kwo et al., 1989; Young, 2002; Scheff et al., 2003; Rowland et al., 2008; Ouyang et al., 2010; Jeffery et al., 2013). In unmittelbarer Folge der Bandscheibenextrusion wird in geringem Umfang eine histologisch nachweisbare strukturelle Schädigung von Axonen, Neuronen, der Blut-Rückenmarksschranke, sowie Gefäßen beobachtet, in deren Folge Ödeme und Hämorrhagien auftreten (Smith and Jeffery, 2006;
Rowland et al., 2008). Eine unmittelbare Folge der Kompression ist die Veränderung der rigiden Anordnung spannungsgesteuerter Kalium- und Natriumkanäle in der juxtaparanodalen Region von spinalen Axonen, welche zu einer reversiblen Konduktionsblockade führt und so im frühen Stadium der Erkrankung zur funktionellen Beeinträchtigung beträgt (Ouyang et al., 2010; Papastefanaki and Matsas, 2015). Die sekundären Schäden bei Rückenmarkstraumata sind pathogenetisch bedingt durch die Aktivierung von MHC II-exprimierenden Mikroglia, deren Zytokine eine Inflammation fördern können; auch kommt es zur Freisetzung mitochondrialer freier Radikale, Exzitotoxizität durch Neurotransmitter wie Glutamat, dem Einstrom von Ca in Gliazellen und Axone, sowie einer Aktivierung der NO-Synthase in deren Folge Membranschädigungen einsetzen und weitere Zellen zugrunde gehen (McEwen and Springer, 2005; Spitzbarth et al., 2011; Boekhoff et al., 2012; Jeffery et al., 2013). Daraus resultierend werden Hämorrhagien, Apoptose, perivaskuläre und parenchymatöse Inflammation und Myelinophagie histologisch nachgewiesen (Smith and Jeffery, 2006;
Rowland et al., 2008). In der Substantia alba treten degradierte Axone, axonale Sphäroide und eine zeitlich verzögert einsetzende Apoptose von Oligodendrozyten auf, während in der
2 Literatur
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Substantia grisea nekrotische Neuronen und zystisch-kavitäre Veränderungen kennzeichnend sind (Beattie, 2004; Jeffery et al., 2013).
Endogene Regenerationsmechanismen in Form der spontanen Remyelinisierung tragen zur Wiederherstellung der neurologischen Funktionen bei, indem die saltatorische Konduktivität wiederhergestellt werden kann und die strukturelle Integrität der Axone geschützt wird (Jeffery and Blakemore, 1997; Ouyang et al., 2010; Fancy et al., 2011). Zur Remyelinisierung tragen ortsständige Glia-Progenitorzellen bei, welche in die Läsion einwandern und sich zu Myelin-bildenden Oligodendrozyten differenzieren (Zawadzka et al., 2010; Powers et al., 2013). Auch die Schwannzellen des peripheren Nervensystems besitzen die Fähigkeit die Remyelinisierung zu fördern durch die Expression des platelet derived growth factor receptor α (Zawadzka et al., 2010; Papastefanaki and Matsas, 2015). Diese Prozesse setzen direkt im Anschluss an eine Läsion ein und werden durch die Plastizität neuronaler Gewebe unterstützt, jedoch ist das Regenerationsvermögen begrenzt und wird durch die fortwährenden Prozesse der sekundären Schädigung beeinträchtigt (Jeffery and Blakemore, 1997; Hu et al., 2010;
Zawadzka et al., 2010; Papastefanaki and Matsas, 2015).
2.3.2.3 Bandscheibenextrusion
Die Ätiologie der kaninen Bandscheibendegeneration, die zur Bandscheibenextrusion bei chondrodystrophen Rassen führt, ist multifaktoriell, es gilt jedoch als gesichert, dass polygenetische Faktoren eine Rolle spielen (Stigen and Christensen, 1993; Parker et al., 2009;
Mogensen et al., 2011; Bergknut et al., 2013). Die chondroide Metaplasie des Nucleus pulposus findet vorwiegend bei chondrodystrophen Rassen statt, es existiert zwar keine einheitliche und vollständige Zuordnung aller Rassen entsprechend dieser Klassifizierung nach Hansen (1952), jedoch werden unter anderem Dackel, Bassett, Französische und Englische Bulldogge, Welsh Corgi, Beagle, Shih-Tzu und Cavalier King Charles Spaniel als solche angesehen (Hansen, 1952; Smolders et al., 2013). Darunter ist der Dackel insgesamt deutlich überrepräsentiert (zwischen 48% bis 72%) und war in einer Studie mit 8117 Fällen von Bandscheibenerkrankungen mit einem 9,9 fach erhöhtem Risiko gegenüber der Kombination aller anderen Rassen betroffen (Gage, 1975; Priester, 1976).
2 Literatur
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Mit der Degeneration des Discus intervertebralis geht eine Änderung der biomechanischen Eigenschaften einher, welche das Auftreten fokal erhöhter Druckverhältnisse auf den Anulus fibrosus begünstigt, in deren Folge kollagene Fasern reißen können (Hansen, 1952). Dieser Prozess verläuft fortwährend, die strukturelle Integrität des Faserrings schwächend; so dass letztlich meist ein Bagatelltrauma zur Zerreißung größerer Faserbündel genügt (Jeffery et al., 2013). Dieses Ereignis geschieht meist plötzlich und ebnet der Extrusion von degeneriertem Material des Nucleus pulposus den Weg - vorwiegend nach dorsomedian bis dorsolateral aufgrund der exzentrischen Lage des Gallertkerns – durch das Ligamentum longitudinale dorsale (Hansen, 1952; Bergknut et al., 2013; Jeffery et al., 2013).
Eine Kalzifizierung der intervertebralen Bandscheiben wird bei chondrodystrophen Rassen häufiger beobachtet, als bei nicht-chondrodystrophen, betrifft vorwiegend den peripheren Teil des Nucleus pulposus und es wird ein pathogenetischer Zusammenhang mit Bandscheibenextrusionen angenommen (Hansen, 1952; Stigen and Christensen, 1993). Eine Studie an Dackeln von Jensen et al. (2008) ergab ein um den Faktor 1,42 erhöhtes Risiko eines Bandscheibenvorfalls an beliebiger Lokalisation pro kalzifizierter intervertebraler Bandscheibe, allerdings treten Kalzifikationen generell häufiger auf als Bandscheibenvorfälle (Bergknut et al., 2013). Aus der Bandscheibenextrusion resultieren Rückenmarksschäden als Folge des variablen Ausmaßes an Kontusion und Kompression (siehe 2.3.2.2), welche wiederum die klinischen Symptome bedingen (Jeffery et al., 2013). Eine Dolenz entsteht durch die Dehnung von Fasern des Anulus fibrosus und des Ligamentum longitudinale dorsale oder direkte Wirkung auf neuronale Strukturen, wie den Tractus spinothalamicus (von During et al., 1995; Jeffery et al., 2013). Bei zunehmender Schwere der Läsion tritt eine Beeinträchtigung der motorischen, sensorischen und vegetativen Rückenmarksfunktionen ein (Ferreira et al., 2002; Mayhew et al., 2004; Griffin et al., 2009). Daraus folgend und in Abhängigkeit von der Lokalisation der Bandscheibenextrusion werden propriozeptive Ataxie, Paresen bis zur Plegie einzelner, oder aller vier Gliedmaßen mit, oder ohne Tiefenschmerzwahrnehmung, sowie Harn- und Kotabsatzbeschwerden beobachtet (Coates, 2000; Olby et al., 2003; Cerda-Gonzalez and Olby, 2006; da Costa et al., 2006; da Costa, 2010).
Es liegt eine mehrfach bestätigte Überrepräsentation der intervertebralen Bandscheiben der thorakolumbalen Wirbelsäule zwischen Th11/12 bis L1/2 mit 66 bis 86,1% der Fälle vor, die
2 Literatur
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durch den Übergang der vergleichsweise statischen Brustwirbelsäule zu der mobileren Lendenwirbelsäule verstärktem mechanischem Stress ausgesetzt sind (Coates, 2000; Brisson et al., 2004; Mayhew et al., 2004; Ruddle et al., 2006; Itoh et al., 2008; Naude et al., 2008).
2.3.2.4 Bandscheibenprotrusion
Zwar unterliegen degenerierte intervertebrale Bandscheiben nicht-chondrodystropher Rassen homologen Prozessen wie bei chondrodystrophen Rassen, jedoch handelt es sich um einen chronischen Degenerationsprozess, der bei Hunden im Alter von >5 Jahren nachgewiesen wird (Hansen, 1952). Die Degeneration betrifft nicht alle intervertebralen Bandscheiben und zeigt eine Häufung in der kaudalen zervikalen, sowie lumbosakralen Wirbelsäule (Hansen, 1952; da Costa et al., 2006; Martin-Vaquero and da Costa, 2014).
Gegenüber der perakut eintretenden Bandscheibenextrusion verursacht eine Bandscheiben- kompression durch die Chronizität des Prozesses nur statische bis dynamische Kompressions- wirkungen auf das Rückenmark, entsprechend ist die resultierende Schädigung langsamer fortschreitend, wie auch die neurologischen Defizite (Jeffery et al., 2013).
Die Bandscheibenprotrusion trägt zu den Erkrankungsbildern der Zervikalen Spondylomyelopathie (CSM) beziehungsweise der Degenerativen Lumbosakralstenose (DLSS) bei (Smolders et al., 2013). In einer schwedischen Hundepopulation waren von DLSS besonders mittelgroße und große Rassen wie der Deutsche Schäferhund, Boxer, Rottweiler und Dobermann betroffen (Meij and Bergknut, 2010). Die klinische Symptomatik entspricht der neuroanatomischen Lokalisation der Kompression (L7-S1) und umfasst insbesondere eine Lumbalgie oder eine lumbale bis lumbosakrale Hyperästhesie. Ebenso sind Hinterhandschwäche bei sportlichen Aktivitäten, bis zu Mono- und Paraparesen Teil des klinischen Bildes, das auch mit vermindertem Rutentonus, sowie Harn- und Kotinkontinenz verbunden sein kann (Mayhew et al., 2002).
Die CSM hingegen betrifft überwiegend die kaudale Halswirbelsäule (C4/C5-C7), betrifft deutlich überrepräsentiert Deutsche Dogge und Dobermann und ist durch statische, sowie dynamische Kompressionen gekennzeichnet (da Costa, 2010). Dabei sind mit einer Bandscheibenprotrusion-assoziierte Kompressionen überwiegend bei großen Rassen wie dem Dobermann diagnostiziert worden, während ossäre statische und dynamische Kompression
2 Literatur
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besonders Riesenrassen jungen Alters betreffen (Lipsitz et al., 2001; De Decker et al., 2012;
Martin-Vaquero and da Costa, 2014; Ramos et al., 2015). Klinisch treten mit großer Häufig- keit zervikale Hyperästhesie und Gangstörungen im Sinne einer propriozeptiven Ataxie bis hin zu Tetraparese, sowie seltener eine Atrophie des M. suprascapularis mit konsekutiver Innenrotation der Vorderbeine auf (da Costa et al., 2006; De Decker et al., 2009; da Costa, 2010). Bandscheibenprotrusionen werden vorwiegend, jedoch nicht ausschließlich bei nicht- chondrodystrophen Rassen beobachtet und stellen somit bei chondrodystrophen Rassen eine wichtige Differentialdiagnose zu einer Bandscheibenextrusion dar.
2.3.2.5 Traumatische Bandscheibenextrusion und Fibrokartilaginäre Embolie
Neben den vorherig beschriebenen Bandscheibenerkrankungen kann es durch eine perakute traumatische, große Krafteinwirkung zu einer explosiven Extrusion kleiner Teile des mukoiden, nicht degenerierten Nucleus pulposus kommen. Daraus folgend entstehen ver- schiedene Formen nicht kompressiver Rückenmarksschädigungen. Es werden nomen- klatorisch die fibrokartilaginäre Embolie (FCE) als häufigste Ursache der kaninen ischämischen Myelopathie, die nicht-kompressive Nucleus pulposus-Extrusion (ANNPE), sowie die intradurale/intramedulläre intervertebrale Bandscheibenextrusion (IIVDE) unter- schieden (De Risio, 2015). Der Schweregrad dieser Rückenmarksschädigung ist sehr variabel, typischerweise ist klinisch keine Progression nach 24 bis 48 Stunden festzustellen, spinale Hyperästhesie wird seltener festgestellt als bei Hansen Typ I und II und eine Seitenbetonung der neurologischen Defizite tritt besonders bei einer FCE und ANNPE regelmäßig auf (Jeffery et al., 2013; De Risio, 2015).
2.3.3 Diagnose von Bandscheibenvorfällen
Bei der Vorstellung eines Patienten sollte immer nach Sicherung seiner Vitalfunktionen eine sorgfältige Anamnese und klinische Allgemeinuntersuchung erfolgen, der bei Verdacht auf eine Erkrankung des Nervensystems eine gründliche neurologische Untersuchung anzuschließen ist, um die Lokalisation der Läsion einzugrenzen, sowie Aussagen zu Differentialdiagnosen und der vorläufigen Prognose tätigen zu können (Garosi and Platt, 2012; Park et al., 2012). Besteht der Verdacht einer Rückenmarksläsion, lässt sich mit Hilfe
2 Literatur
21
der neurologischen Untersuchung deren Lokalisation anhand von Muskeltonus, Gangbild, Qualität der spinalen Reflexe, sowie Haltungs- und Stellreaktionen auf einen der vier oben beschriebenen OMN/UMN-Abschnitte eingrenzen (Lorenz et al., 2011). Zur Evaluation der motorischen und sensorischen Leistungen des Rückenmarks existieren viele Schemata, die die Schwere der neurologischen Defizite widerspiegeln und auch in der Bestimmung des Behandlungserfolges Anwendung finden (Olby et al., 2001; Griffin et al., 2009; Levine et al., 2009; Olby et al., 2014).
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Graduierungssystem nach Sharp and Wheeler (2005) für Läsionen im thorakolumbalen Bereich verwendet, wobei ein höherer Grad einer vorsichtigeren Prognose entspricht.
Grad I: Schmerzhaftigkeit der Wirbelsäule ohne neurologische Ausfallerscheinungen Grad II: Gering- bis mittelgradige Paraparese, Ataxie und Propriozeptionsdefizite,
selbstständig gehfähig
Grad III: Hochgradige Paraparese, nicht selbstständig gehfähig Grad IV: Paraplegie mit erhaltenem Tiefenschmerz
Grad V: Paraplegie ohne Tiefenschmerz.
Hinsichtlich der Differentialdiagnosen einer akuten Läsion des Rückenmarks im Bereich von T3-L3 sind neben Bandscheibenvorfällen auch Frakturen, Luxationen, Diskospondylitis, Meningomyelitis, auf- und absteigende Myelomalazie, sowie Neoplasien zu berücksichtigen (Sharp and Wheeler, 2005). Röntgenologische Aufnahmen sind ein erster wenig invasiver diagnostischer Schritt, der nach einer Studie von Lamb et al. (2002) mit guter Zuverlässigkeit Wirbelengstände, erhöhte Opazität im Foramen intervertebrale und kalzifizierte Bandscheiben darzustellen vermag. Bezüglich der Diagnose von Frakturen und Luxationen ist die diagnostische Sensitivität nur befriedigend und liegt bei 72 beziehungsweise 77,5%
(Kinns et al., 2006). Mit Hilfe von Computertomographie und Magnetresonanztomographie lässt sich die Verdachtsdiagnose einer Fraktur, Luxation und Diskospondylitis verifizieren, wobei die Computertomographie als Goldstandard zur Bestimmung ossärer Veränderungen angesehen wird (Mai, 2013). Durch eine Kombination der Computertomographie mit einer Myelographie kann die hohe Aussagekraft dieser Technik zur Detektion der Lokalisation und
2 Literatur
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Lateralisation von Bandscheibenvorfällen noch verbessert werden (Dennison et al., 2010).
Die Bedeutung der Magnetresonanztomographie für die moderne Diagnostik von Rückenmarkserkrankungen wird in einem gesonderten Abschnitt beschrieben (siehe oben).
Mittels einer Untersuchung des Liquor cerebrospinalis (CSF) können Differentialdiagnosen eines Bandscheibenvorfalls ausgeschlossen werden und es konnte eine Korrelation der Leukozytenzahl mit der Schwere der Läsion von Rückenmarksschäden, sowie dem Vorhandensein von Hyperintensitäten auf T2-gewichteten MRT-Schnittbildern gezeigt werden (Levine et al., 2014). Die Detektion von Biomarkern wie Protein Tau im CSF konnte bei Hunden mit Bandscheibenvorfällen einen signifikanten Anstieg bei paraplegischen gegenüber paraparetischen Hunden nachweisen und Konzentrationen >41,3 pg/ml waren mit einer schlechten Prognose assoziiert (Roerig et al., 2013).
2.3.4 Therapie
Im Anschluss an die Diagnosestellung erfolgt auf der Basis der Befunde eine geeignete Therapiewahl, wobei Bandscheibenextrusionen konservativ behandelt oder chirurgisch versorgt werden können (Park et al., 2012).
2.3.4.1 konservative Therapie
Bei Patienten mit thorakolumbalen Bandscheibenvorfällen ist im Falle akuter geringgradiger neurologischer Defizite (Grad I-II nach Sharp und Wheeler, 2005) oder alleinigem Auftreten von Schmerzzuständen eine konservative Therapie angezeigt (Lorenz et al., 2011). Es gilt eine verlässliche analgetische Versorgung zu gewährleisten und die Anwendung von anti-inflammatorischen Medikamenten kann nützlich sein, wobei die Gabe von NSAIDs mit einer erhöhten Lebensqualität assoziiert war, während Glucocorticoide vermieden werden sollten (Levine et al., 2007). Eine strikte Ruhighaltung über einen Zeitraum von mindestens vier Wochen ist einzuhalten und das Auftreten von Dekubitalstellen sollte durch weiche Lager vermieden werden. Eine engmaschige Kontrolle des Harnabsatzes beugt Harnwegsinfektionen vor und physiotherapeutische Übungen gewährleisten eine bessere Rehabilitation (Lorenz et al., 2011).
2 Literatur
23
Die Erfolgsrate für eine konservative Therapie wird zwischen 50 und 100% angegeben bei einer Rückfallrate von 36%, jedoch basieren diese Ergebnisse überwiegend auf Untersuchungen aus den 50er und 60er Jahren (Russell and Griffiths, 1968; Coates, 2000;
Levine et al., 2007; Lorenz et al., 2011).
2.3.4.2 chirurgische Therapie
Eine Indikation zur chirurgischen Versorgung besteht im Falle thorakolumbaler Bandscheibenvorfälle, wenn der Patient eine progressive, hochgradige Paraparese zeigt, nach konservativer Therapie einen Rückfall erleidet, oder die Symptome wie zum Beispiel spinale Dolenz persistieren. (Coates, 2000; Lorenz et al., 2011). Bei Bestehen einer Paraplegie ist die Dauer klinischer Symptome bis zur Dekompression mit der Dauer der Rekonvaleszenz, jedoch nicht mit dem endgültigen Resultat des Heilungsprozesses assoziiert (Ferreira et al., 2002). Hingegen war in der gleichen Studie eine längere Zeitspanne zwischen erstem Auftreten der klinischen Symptome bis zum Erreichen eines paraplegischen Zustandes signifikant mit einer besseren Erfolgsrate assoziiert (Ferreira et al., 2002). Entgegen früherer Ergebnisse, hat die Dauer bis zur Dekompression nach Verlust der Tiefenschmerzwahrnehmung einer aktuellen Studie zufolge keinen Einfluss auf die Erfolgsrate (Duval et al., 1996; Scott and McKee, 1999; Laitinen and Puerto, 2005; Lorenz et al., 2011; Jeffery et al., 2016). Auf der Basis dieser Erkenntnisse ist eine chirurgische Therapie außer bei Patienten ohne Tiefenschmerzwahrnehmung möglichst frühzeitig indiziert.
Für die Dekompression des Rückenmarks eignen sich je nach Lokalisation und Beschaffenheit des Bandscheibenmaterials eine Hemilaminektomie, eine Pedikulektomie und eine dorsale Laminektomie (Scott and McKee, 1999; Sharp and Wheeler, 2005). Unter anderem in einer Studie von Scott (1997) konnte der Erfolg der Hemilaminektomie mit anschließender Fenestration des betreffenden Intervertebralspaltes dokumentiert werden;
diese Methode findet häufige Anwendung zur Dekompression bei thorakolumbalen Bandscheibenvorfällen und eine Fenestration verhindert das Vorfallen weiteren Bandscheibenmaterials in den Vertebralkanal (Forterre et al., 2008; Forterre et al., 2010).
2 Literatur
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Nach chirurgischer Entfernung des Bandscheibenmaterials bei paraplegischen Hunden mit vorhandener Tiefenschmerzwahrnehmung wird in der Literatur von einer Erfolgsrate von 86- 98,7 % berichtet (Scott, 1997; Davis and Brown, 2002; Ferreira et al., 2002; Ruddle et al., 2006; Aikawa et al., 2012). Das Bestehen der klinischen Symptome bis zur Intervention, sowie das Vorhandensein von Spontanbewegungen direkt nach dem Eingrifff sind signifikant assoziiert mit der postoperativen Zeitspanne bis zur Wiedererlangung der Gehfähigkeit (Davis and Brown, 2002; Ferreira et al., 2002). Hunde, deren Tiefenschmerzwahrnehmung abwesend ist, haben eine deutlich schlechtere Prognose und es wurde ein Therapieerfolg von 52 bis 58%
erzielt (Ferreira et al., 2002; Olby et al., 2003; Jeffery et al., 2016). Postoperativ finden die gleichen Prinzipien wie bei einer konservativen Therapie Anwendung, jedoch sollte die analgetische Versorgung aufgrund der hohen Invasivität des Eingriffs Opiode enthalten (Lorenz et al., 2011).
3 Material und Methoden
25 3 Material und Methoden
3.1 Geräte und Materialien 3.1.1 Klinikbedarf
3.1.2 Geräte und Computer-Software
3M Gehörschutzstöpsel Fa. 3M Deutschland GmbH, Neuss
Atembeutel Silko Bag, 0,5; 1; 1,5; 2,3; 3l Fa. Teleflex Medical GmbH, Kärnen
Atemschläuche groß, 158901 Fa. Teleflex Medical GmbH, Kärnen
Handschuhe, Peha-soft Fa. Hartmann, Heidenheim
Venenverweilkatheter, VasoVet, 18G x 1 ¼“ Fa. B. Braun Melsungen AG, Melsungen
Infusionsbesteck Typ: IV-Standard-Luer Lock Fa. B. Braun Melsungen AG, Melsungen Verlängerungsschlauch Typ: Heidelberger 140 cm Fa. B. Braun Melsungen AG, Melsungen
Laryngoskop NT 3,5V Fa. Heine, Herrsching
Tubus, Tracheal Tubes, Size 5,0 – 10,0 I.D. mm Fa. Smiths Medical ASD Inc., Keene, USA
Verbandstoffschere, BC861R Fa. Aesculap AG, Tuttlingen
3M™ Littmann® Classic II S.E. Stethoskop Fa. 3M Deutschland GmbH, Neuss
Wärmestrahlgerät Fa. Schneider GmbH, Hachenburg
Infusomat Fa. B. Braun Melsungen AG, Melsungen
Magstim 200² Fa. Magstim, Carmarthenshire, UK
Subdermalnadel Elektrode, 1 m Fa. Natus Medical Incorporated, Planegg
Monopolare Muskelnadel Elektrode, 1m Fa. Natus Medical Incorporated, Planegg
Nicolet™ NicVue 2.9.1 Fa. Natus Medical Incorporated, Planegg
VikingSelect Software Version 11.0 Fa. Viasys healthcare, CareFusion, Höchberg
Narkosegerät Forane Trajan 808 Fa. Dräger, Drägerwerk AG, Lübeck
Narkose-Überwachungsmonitor Tesla Oxysat® Fa. MIPM Mammendorfer Institut
für Physik und Chemie GmbH, Mammendorf Magnetresonanztomograph Phillips Achieva 3.0 Tesla Fa. Philips Medical Systems, Eindhoven,
Niederlande
easyVET Veterinärmedizinisches Dienstleistungszentrum
GmbH, IFS Informationssysteme GmbH,
SAS® (Enterprise Guide, Version 7.1) Fa. SAS Institute, Cary, NC, USA
GraphPad Prism ® Version 5.0 Fa. GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA,
USA
3 Material und Methoden
26 3.1.2 Medikamente
Azepromazin, Vetranquil® 1% Injektionslösung Fa. CEVA Tiergesundheit GmbH, Düsseldorf
Bepanthen Nasen- und Augensalbe® Fa. Bayer Vital GmbH, Leverkusen
Diazepam-ratiopharm Injektionslösung Fa. Ratiopharm GmbH, Ulm
Dotarem Godolinum 0,5 mmol/ml Fa. Guerbet GmbH; Sulzbach/Taunus
Haut-Desinfektionsmittel, Softasept® N Fa. B. Braun Melsungen AG, Melsungen
Isofluran CP 250 ml Fa. CP-Pharma mbH, Burgdorf
Levomethadon/Fenpipramid, L-Polamivet® Injektlsg. Fa. Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim
Narkofol, Propofol 10 mg/ml Fa. CP-Pharma mbH, Burgdorf
Sterofundin® Infusionslösung Fa. B. Braun Melsungen AG, Melsungen
3 Material und Methoden
27 3.2 Patientengut und Studiendesign
Die Probanden für die vorliegende Studie wurden aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover rekrutiert. Sie hatten ein Körpergewicht von weniger als 20 kg, zeigten seit bis zu 28 Tagen eine Paraplegie mit oder ohne Tiefenschmerz aufgrund einer Bandscheibenextrusion in den Rückenmarkssegmenten von T3-L3. Durch eine Magnetresonanztomographie und anschließende chirurgische Therapie (Hemilaminektomie) wurde bei allen Patienten der Verdacht eines Bandscheibenvorfalls bestätigt.
Bei der Erstvorstellung wurde eine ausführliche Anamnese aufgenommen, sowie eine umfassende klinische Allgemeinuntersuchung durchgeführt, an die sich eine neurologische Untersuchung anschloss. Die Patienten zeigten eine thorakolumbale Hyperästhesie und/oder neurologische Defizite bei vorhandenem oder abwesendem Tiefenschmerz. Entsprechend eines Schemas nach Sharp and Wheeler (2005) wurden die Patienten entsprechend der Schwere der neurologischen Symptome wie folgt eingeteilt:
Grad I: Schmerzhaftigkeit der Wirbelsäule ohne neurologische Ausfallerscheinungen Grad II: Gering- bis mittelgradige Paraparese, Ataxie und Propriozeptionsdefizite,
selbstständig gehfähig
Grad III: Hochgradige Paraparese, nicht selbstständig gehfähig Grad IV: Paraplegie mit erhaltenem Tiefenschmerzwahrnehmung Grad V: Paraplegie ohne Tiefenschmerzwahrnehmung
In die Studie wurden 21 Patienten eingeschlossen, darunter 12 Rüden (7 kastriert) und 9 Hündinnen (5 kastriert); das Alter zum Zeitpunkt der Erstvorstellung betrug 2,6 bis 13,1 Jahre, ( = 5,4 ± 2.8 Jahre), das durchschnittliche Gewicht betrug 8,5 kg (± 4,1 kg). Die Dauer der Symptome zum Zeitpunkt der Vorstellung lag zwischen <24 Stunden bis zu 23 Tagen (Median 3 Tage; ±7.08). Die häufigste vertretene Rasse waren Dackel (n = 7; 33.3 % der Studienpopulation) gefolgt von Mischlingen (n = 4; 19 %), Französischer Bulldogge (n = 2; 9,5%), Jack Russell Terrier (n = 2; 9,5%), Lhasa Apso (n = 2; 9,5%), Shih Tzu (n = 2;
9,5%), Bologneser (n = 1; 4,8%), Bolonka Zwetna (n = 1; 4,8%) und Havaneser (n = 1;
4,8%).
3 Material und Methoden
28
Nach einer sich anschließenden Laboruntersuchung wurden zum Ausschluss anderer Ätiologien der neurologischen Defizite, wie z.B. Diskospondylitis, Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule in dem Bereich der betroffenen Rückenmarkssegmente erstellt. Erfüllte der Hund alle Einschlusskriterien, wurde nach Berücksichtigung der Laborergebnisse ein venöser Verweilkatheter gelegt und eine Sedation zur Durchführung der TMS eingeleitet.
Entsprechend eines für diesen Zweck etablierten Sedationsprotokolls wurde das Phenothiazinderivat Azepromazin (0,02-0,05 mg/kg Vetranquil® 1% Injektionslösung, Fa.
CEVA Tiergesundheit GmbH, Düsseldorf) in Kombination mit dem Opiat Levomethadon (als Kombinationspräparat mit dem Parasympatholytikum Fenpipramid (0,2-0,4 mg/kg L- Polamivet® Injektionslösung, Fa. Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim) langsam intravenös appliziert (Amendt, 2014). Unter Kontrolle der Herzfrequenz und Körperinnentemperatur wurde innerhalb weniger Minuten eine ausreichend tiefe Sedation erzielt. Zur weiteren Überwachung des Kreislaufs wurde alle zehn Minuten die Körperinnentemperatur der Probanden bestimmt und protokolliert.
Im Anschluss an die transkranielle Magnetstimulation wurden die Patienten für die Allgemeinanästhesie vorbereitet. Eingeleitet wurde diese durch eine weitere Applikation von Levomethadon/Fenpipramid (L-Polamivet) 0,2-0,6 mg/kg in Kombination mit 0,5 mg/kg Diazepam (Diazepam-ratiopharm Injektionslösung, Fa. Ratiopharm GmbH, Ulm). Bei noch nicht für die Intubation ausreichender Narkosetiefe wurden zusätzlich 1-5 mg/kg Propofol (Narkofol, Fa. CP-Pharma Handelsgesellschaft mbH, Burgdorf) nach Effekt appliziert.
Die Magnetresonanztomographie lieferte die erforderlichen Informationen für den Zugang und Umfang der dekomprimierenden chirurgischen Intervention, welche im Anschluss erfolgte.
