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Transkranielle Magnetstimulation beim Hund

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Academic year: 2022

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Transkranielle Magnetstimulation beim Hund

INAUGURAL – DISSERTATION Zur Erlangung des Grades einer Doktorin

der Veterinärmedizin

- Doctor medicinae veterinariae - (Dr. med. vet.)

Vorgelegt von Hanna-Luise Amendt

Gießen

Hannover 2014

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1. Gutachter: PD Dr. Veronika Maria Stein, PhD 2. Gutachter: Prof. Dr. Andreas Beineke

Tag der mündlichen Prüfung: 30.10.2014

Diese Dissertation wurde im Rahmen der Forschergruppe (FOR 1103)

„Neurodegeneration und -regeneration bei ZNS-Erkrankungen des Hundes“

finanziell durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG; FOR TI 309/4-1)

unterstützt.

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Amendt, H.-L., Steffensen, N., Sobbeler, F.J., Schutter, A., Tunsmeyer, J., Kastner, S., Tipold, A., Stein, V.M.:

Comparison of Acepromazine and Dexmedetomidine as Sedatives for Transcranial Magnetic Stimulation in Healthy Beagle Dogs.

Second International Workshop of Veterinary Neuroscience, DFG Research Unit (FOR) 1103,

Hannover, 20.03.-22.03.2014

Auszeichnung mit dem Young Scientest Award for Best Poster der FOR 1103

Amendt, H.-L., Steffensen, N., Kordass, U., Tipold, A., Stein, V.M.:

Correlation between clinical signs and Magnetic Motor Evoked Potentials after Transcranial Magnetic Stimulation in dogs with Intervertebral Disk Herniation.

27th Annual Symposium of European Society of Veterinary Neurology and European College of Veterinary Neurology, “Feline Neurology”,

Madrid, Spain, 18.09.-20.09.2014

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Inhaltsverzeichnis

1 EINLEITUNG ... 1

2 LITERATUR ... 3

2.1 Transkranielle Magnetstimulation... 3

2.1.1 Grundlagen... 3

2.1.2 Nebenwirkungen ... 4

2.1.3 Parameter ... 5

2.1.4 Anwendungsbereiche ... 5

2.1.4.1 Humanmedizin... 5

2.1.4.2 Veterinärmedizin ... 7

2.2 Sedativa ... 7

2.2.1 Azepromazin... 7

2.2.2 Levomethadon ... 8

2.2.3 Dexmedetomidin ... 9

2.3 Rückenmarkserkrankungen... 10

2.3.1 intervertebrale Bandscheibendegeneration ... 10

2.3.1.1 Bandscheibenextrusion... 11

2.3.1.2 Bandscheibenprotrusion... 12

2.3.1.3 traumatischer Bandscheibenprolaps ... 13

2.3.2 Diagnostik und Prognose... 13

2.3.3 Therapie ... 14

2.3.3.1 konservative Therapie ... 14

2.3.3.2 chirurgische Therapie ... 14

3 MATERIAL UND METHODEN ... 16

3.1 Geräte und Materialien ... 16

3.1.1 Klinikbedarf ... 16

3.1.2 Geräte und Computer-Software ... 17

3.1.2 Medikamente... 18

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3.2 Methoden ... 19

3.2.1 Vergleich zweier Sedationsprotokolle ... 19

3.2.2 Korrelation neurologischer Defizite mit magnetisch motorisch evozierter Potenziale bei Hunden mit Bandscheibenvorfall ... 23

4 PUBLIKATIONEN ... 26

4.1 Transcranial Magnetic Stimulation with two different sedatives in healthy Beagle dogs ... 26

Abstract ... 27

Introduction ... 28

Material and Methods... 29

Results ... 33

Discussion ... 39

Conclusion... 41

Conflict of interest... 41

Acknowledgements ... 42

References ... 42

4.2 Correlation between severity of clinical signs and Magnetic Motor Evoked Potentials after Transcranial Magnetic Stimulation in dogs with Intervertebral Disk Herniation... 45

Abstract ... 46

Introduction ... 47

Material and Methods... 48

Results ... 51

Discussion ... 57

Conclusion... 61

Conflict of interest... 61

Acknowledgements ... 61

References ... 61

5 ÜBERGREIFENDE DISKUSSION ... 64

6 ZUSAMMENFASSUNG ... 73

7 SUMMARY... 75

8 LITERATURVERZEICHNIS ... 77

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9 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... 86

10 ANHANG ... 89

11 DANKSAGUNG ... 99

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1 Einleitung

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ermöglicht eine Evaluierung der motorischen Bahnen des Rückenmarks und somit kann eine Aussage über dessen Funktionsfähigkeit getroffen werden (Strain, 1990). Sie ist eine schnelle, schmerzlose und nicht invasive Methode der Elektrodiagnostik (Van Soens et al., 2009), welche sich das physikalische Grundprinzip von Michael Faraday zunutze macht. Dieses Gesetz besagt, dass durch wechselseitige Induktion ein zirkulierendes magnetisches Feld eine elektrische Spannung induzieren kann (Barker, 1991). Diese elektrische Spannung kann nun auf konduktive Elemente, wie zum Beispiel Nervengewebe, überführt werden und in einer Muskelkontraktion münden (Van Soens et al., 2009). In der Humanmedizin ist diese Methode vor allem in der Forschung und Therapie von Epilepsien und manifesten Depressionen verbreitet (Nollet et al., 2003). In der Veterinärmedizin wird die Untersuchungstechnik der transkraniellen Magnetstimulation noch nicht routinemäßig eingesetzt, sondern sie findet vor allem in der Forschung und hier zur Überprüfung motorischer Bahnen Anwendung (Van Soens und Van Ham, 2011).

Obwohl die TMS nicht schmerzhaft ist, führt die Stimulation des Motorcortex mit resultierender Muskelkontraktion zu Unbehagen, was eine Sedation der Tiere notwendig macht (Sylvestre et al., 1993). Diese Sedation darf die Messergebnisse der TMS nicht beeinflussen. In früheren Studien wurde die TMS bereits in Sedation mit Azepromazin und Methadon durchgeführt und es wurden erfolgreich magnetisch motorisch evozierte Potenziale (MMEPs) gemessen (Van Ham, 1994). Da jedoch aufgrund von zu erwartenden Nebenwirkungen nicht alle Tiere mit Azepromazin sediert werden können (Clarke, 2014), ist es von großem Interesse, eine Alternative zur Sedation zu etablieren, die nicht mit den Ergebnissen der TMS interferiert.

Rückenmarkserkrankungen bei Hunden kommen sehr häufig im klinischen Alltag vor, besonders der Bandscheibenvorfall (BSV) bei chondrodystrophen Hunderassen (Jeffery et al., 2013). Das klinische Erscheinungsbild ist sehr variabel und kann von nur minimalen neurologischen Defiziten bis hin zu einer vollständigen Lähmung reichen. Die Prognose einer Rückenmarkserkrankung ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie zum Beispiel der Schwere neurologischer Defizite und der Ätiologie. Daher ist die Prognose oft schwer zu

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stellen (Sharp und Wheeler, 2005). Die Befunde der neurologischen Untersuchung spiegeln hierbei die Ausmaße der neurologischen Defizite wider und lassen eine Lokalisation der Läsion zu (Jaggy und Spiess, 2007). Jedoch ist auch eine quantifizierbare Untersuchung der physiologischen Funktionsfähigkeit des Rückenmarks sehr hilfreich bei der Prognosestellung und wurde in dieser Arbeit methodisch und klinisch evaluiert. Mit dem ersten Versuchsvorhaben dieser Dissertation sollen in den Vorder- und Hintergliedmaßen MMEPs durch TMS gemessen und (1) physiologische Werte für Latenz und Amplitude generiert werden, (2) zwei Sedationsprotokolle auf ihre Beeinflussung der MMEPs durch TMS bei gesunden Hunden geprüft und (3) untersucht werden, welche Medikamentenkombination für den routinemäßigen Gebrauch in der klinischen Praxis praktikabler ist.

Der zweite Teil der Untersuchungen dieser Dissertation soll (1) darstellen, ob sich Ergebnisse der TMS gesunder Hunde von den Ergebnissen von Hunden mit neurologischen Symptomen eines Bandscheibenvorfalls unterscheiden. Zusätzlich wird (2) die klinische Anwendbarkeit der TMS bei Hunden mit unterschiedlichen Schweregraden neurologischer Defizite aufgrund eines Bandscheibenvorfalls untersucht und (3) evaluiert, ob die TMS eine geeignete Methode ist, um die motorische Regeneration nach erfolgreicher Therapie zu dokumentieren.

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2 Literatur

2.1 Transkranielle Magnetstimulation

2.1.1 Grundlagen

Die Transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine schnelle und nicht invasive Untersuchungsmethode der Funktionalität des Rückenmarks (Van Soens et al., 2009). Die ersten Prototypen von Magnetstimulatoren wurden bereits von Barker et al. (1985) für den humanmedizinischen Gebrauch gebaut und bei neurologischen Erkrankungen, wie zum Beispiel Parkinson und Multipler Sklerose eingesetzt, wobei der Motorcortex durch ein pulsierendes magnetisches Feld stimuliert werden konnte. Es ist die einzige Methode zur Überprüfung der Funktionalität der zentralen motorischen Bahnen vom Motorcortex über die Pyramidalzellen bis hin zur Muskulatur (Strain, 1990).

Die Technik der TMS wurde bereits in mehreren Studien publiziert (Sylvestre et al., 1993;

Van Ham et al., 1994; Van Ham et al., 1995; da Costa et al., 2006; Granger et al., 2012). Das Gesetz von Michael Faraday der wechselseitigen Induktion, bei dem ein magnetisches Feld eine zirkulierende elektrische Spannung induziert, ist Grundlage dieser Untersuchungsmethode (Barker, 1991). Dieser durch ein magnetisches Feld induzierte elektrische Impuls stimuliert konduktive Regionen, wie zum Beispiel Nervengewebe (Van Soens et al., 2009). Die TMS ist nicht schmerzhaft und bedarf keines direkten Kontaktes zur Haut des Patienten im Vergleich zur aufwendigeren und schmerzhaften elektrischen Stimulation (Barker et al., 1985).

In dieser Arbeit wurde ein monophasischer Magnetstimulator verwendet, dessen Name durch den Zeitverlauf der Spulenspannung geprägt ist. Hier schwingt der Impuls nur wenig in die Gegenrichtung und weist somit eine deutliche Polarität auf. Anwendung finden diese Geräte vor allem in der Forschung und Diagnostik (Weyh, 2007). An dem in dieser Arbeit verwendeten Gerät konnten Intensitäten von null bis 100 % eingestellt werden, die sich auf die Entladungsspannung des Pulskondensators relativ zum Maximum von 4,0 Tesla (T) beziehen (Hallett, 2007).

Am Magnetstimulator wurde eine Rundspule angebracht. Diese Stimulationsspule besteht aus einem Kondensator, einer Spule und einer Steuerung. Das magnetische Maximum befindet sich hier exakt in der Mitte der Spule und das elektrische Feld windet sich ringförmig um das

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Zentrum (Weyh, 2007). Wird eine Stimulationsspule oberhalb eines leitfähigen Gewebes gehalten, ruft der ausgelöste Stimulationspuls in diesem Gewebe ein elektrisches Feld hervor und kann somit ein Summenaktionspotenzial auslösen (Barker, 1991).

2.1.2 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen der TMS sind nur vereinzelt beschrieben. Bei neurologisch gesunden Patienten ist sie eine sichere Untersuchungsmethode (Ziemann et al., 1998). Gelegentlich können Kopfschmerzen bei Patienten beobachtet werden, die einer TMS unterzogen wurden (George und Post, 2011). Liegt allerdings eine neurologische Grunderkrankung, wie zum Beispiel Epilepsie vor, so herrscht ein erhöhtes Risiko, ein Krampfgeschehen hervorzurufen.

Hier können vor allem bei Personen mit erhöhter kortikaler Erregbarkeit bereits nach wenigen Einzelreizungen durch die TMS Krampfanfälle ausgelöst werden, welche in der Regel selbstlimitierend sind (Weyh, 2007). In humanmedizinischen Studien wird jedoch nur von wenigen Fällen berichtet, bei denen ein Anfallsgeschehen während oder kurz nach der TMS ausgelöst wurde (Nollet et al., 2003). Zudem konnte Tassinari et al. (1990) zeigen, dass während einer TMS von Patienten mit Epilepsie keine Veränderungen im Elektroenzephalographen (EEG) sichtbar waren und es zu keinen iktalen Ereignissen gekommen ist. Auch ein Langzeit-Follow-Up zeigte keine Verschlechterung der Anfallsfrequenz bei diesen Patienten. Das Risiko, einen Krampfanfall nach oder während einer TMS zu erleiden, wird mit geringer als 0,5 % angegeben (George und Post, 2011).

Die Langzeitverträglichkeit der TMS wurde 2004 tierexperimentell untersucht, wobei keine histologischen Veränderungen im Hirngewebe von Rhesusaffen nachgewiesen wurden (Dwork et al., 2004).

In der Studie von Counter et al. (1990) wurde ein Hörverlust nach extrakranieller Magnetstimulation bei Versuchstieren festgestellt, bei der ein akustisches Artefakt, ausgelöst durch TMS mit einer Lautstärke von 145 bis 157 dB, zu einer Belastung des Trommelfells führte. Eine vorübergehende Hörschwellenverschiebung bei gesunden Menschen nach repetitiver TMS (rTMS) wurde von Pascual-Leone et al. (1993) evaluiert. Das Tragen von Hörschutz wird daher vor allem bei rTMS empfohlen (George und Post, 2011).

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2.1.3 Parameter

Bei der TMS und somit der Untersuchung der motorischen Nervenbahnen im Rückenmark werden zwei Parameter, Latenz und Amplitude, evaluiert. Die Latenz beschreibt die Zeit vom Stimulusartefakt bis zum Ausschlag des Muskelpotenzials von der Basallinie in positiver oder negativer Richtung und ist das Resultat einer Weiterleitung des Reizes vom Motorcortex bis zum Zielmuskel (Van Soens und Van Ham, 2011).

Als Antwort auf den magnetischen Stimulus werden Summenaktionspotenziale, die als magnetisch motorisch evozierte Potenziale (MMEPs) bezeichnet werden, auf dem Elektromyographen sichtbar, die in Millisekunden (ms) angegeben werden (Nollet et al., 2003). Laut Sylvestre et al. (1993) wird die Latenz durch die Anzahl der Muskelfasern, die Menge an Myelin und die Anzahl der Synapsen beeinflusst.

Der zweite Parameter, die Amplitude, wird zwischen dem tiefsten und höchsten Punkt des MMEP gemessen und in Millivolt (mV) ausgedrück (Van Soens und Van Ham, 2011). Die Amplitude kann eine hohe individuelle Variabilität hinsichtlich ihrer Größe aufweisen, was durch die unterschiedliche Relaxation des Muskels während der Messung begründet sein kann (Dimitrijevic et al., 1992; Nollet et al., 2003).

2.1.4 Anwendungsbereiche

2.1.4.1 Humanmedizin

In der Humanmedizin findet die TMS sowohl in der Epilepsieforschung als auch in der Epilepsietherapie und in der Therapie manifester Depressionen Anwendung. Epileptische Anfälle werden auf zellulärer Ebene durch eine Imbalance zwischen Erregung und Hemmung hervorgerufen (Sun et al., 2012). Die Epilepsieforschung nutzt die TMS vor allem, um Rückschlüsse auf die pathophysiologischen Mechanismen bei der Epilepsie und auf die Effekte antikonvulsiver Medikamente zu ziehen (Tassinari et al., 2003). Die TMS kann das kortikospinale System untersuchen und so Aufschlüsse über die Erregbarkeit des menschlichen Kortex liefern (Ziemann et al., 1998). Für das therapeutische Potenzial der TMS wird vor allem die repetitive TMS (rTMS) verwendet (Ives et al., 2006), die in vorliegender Arbeit nicht angewendet wurde. Einige klinische Erscheinungsbilder in der Neuropsychiatrie gehen mit einer erhöhten Gehirnerregbarkeit einher. Die rTMS kann hier bestimmte Areale gezielt ansprechen (Hoffman und Cavus, 2002) und durch diese nicht-

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invasive Methode die kortikale Erregbarkeit verändern und somit zum Beispiel die Frequenz von Anfallsgeschehen vermindern (Sun et al., 2012).

Die grundlegenden Parameter für die Epilepsieforschung sind die motorische Reizschwelle, das MMEP und die kortikale Ruhephase. Die motorische Reizschwelle bezieht sich auf die minimale Stimulusintensität, die zur Auslösung einer Kontraktion im Zielmuskel notwendig ist (Ziemann et al., 1998). Neuropharmakologische Studien haben gezeigt, dass die motorische Reizschwelle die neuronale Membranerregbarkeit widerspiegelt. Das MMEP kann genutzt werden, um die Erregbarkeit der involvierten trans- und intrakortikalen Bahnen zu evaluieren (Tassinari et al., 2003). Der dritte Parameter, die kortikale Ruhephase, beruht auf einer Relaxation des spontan kontrahierten Zielmuskels und folgt einer vorangegangenen Kontraktion. Es wird angenommen, dass die Dauer dieser kortikalen Ruhephase den Ablauf des GABAergen kortikalen Hemmungsmechanismus darstellt (Ziemann et al., 1998).

Der wichtigste Aspekt hinsichtlich der Epilepsieforschung ist, dass mit Hilfe der TMS schmerzlos und einfach die grundlegenden Mechanismen der antikonvulsiven Medikamente auf Ebene des Motorkortex evaluiert werden können (Tassinari et al., 2003). Weitere neuropsychiatrische Krankheitsbilder, bei denen die rTMS von therapeutischem Nutzen sein kann, um die Gehirnaktivität zu beeinflussen, sind Myoclonus, Tourette`s Syndrom, Halluzinationen, posttraumatisches Stress-Syndrom und Depression (Hoffman und Cavus, 2002). Vor allem im Bereich der antidepressiven Therapie ist die TMS eine neue Therapiemethode, die einen raschen Wirkungseintritt gegenüber Elektrokonvulsivtherapie und antidepressiven Medikamenten zeigt (Gershon et al., 2003). Eine Imbalance zwischen dem Zusammenspiel von Präfrontalkortex und limbischem System ist die Ursache einer klinischen Depression (George und Post, 2011). Dieses häufig betroffene Areal kann mit herkömmlichen Methoden der kortikalen Erregung im Gegensatz zur TMS nicht angesprochen werden (Grunhaus et al., 2002). Der Langzeiterfolg des antidepressiven Effekts durch TMS ist allerdings noch nicht hinreichend bekannt (Hallett, 2000; Gershon et al., 2003).

Auch im Bereich der Neurochirurgie kann die TMS zum Monitoring der motorischen Bahnen während einer Operation genutzt werden (Voulgaris et al., 2010). Das Ziel dabei ist, neurologischen Schädigungen aufgrund chirurgischer Manipulation durch intraoperative neurophysiologische Beobachtung vorzubeugen (Weinzierl et al., 2007).

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2.1.4.2 Veterinärmedizin

In der Veterinärmedizin ist die TMS noch kein klinisches Routinediagnostikum, da sie nicht hinreichend als prognostische und therapeutische Untersuchungsmethode evaluiert wurde (Van Soens und Van Ham, 2011). In der Regel wird die TMS verwendet, um die motorischen Bahnen in Bezug auf Erkrankungen des oberen und unteren motorischen Neurons zu überprüfen, wodurch einfach und schnell prognostische sowie diagnostische Informationen zusammengetragen werden können (Strain, 1990).

In der Anästhesieforschung wurden bereits einige Studien durchgeführt, bei denen verschiedene Sedativa und Anästhetika hinsichtlich ihres Effektes auf den Motorkortex mit Hilfe von TMS eruiert wurden (Van Soens und Van Ham, 2011). Diese Methode kann auch in der klinischen Veterinärmedizin verwendet werden, um diagnostische und prognostische Aussagen bei Erkrankungen des Rückenmarks zu treffen, da sie sehr sensitiv für Rückenmarksläsionen ist (Sylvestre et al., 1993). Therapeutische Effekte der TMS, wie in der Humanmedizin beschrieben, sind in der Veterinärmedizin kaum erforscht und bedürfen weiterer Überprüfung (Van Soens und Van Ham, 2011).

2.2 Sedativa

Eine Sedation reduziert sowohl Angst als auch Stress und erleichtert die Untersuchung der Patienten (Lukasik, 1999). Obwohl die TMS schmerzlos ist, resultiert die Stimulation in Unbehagen und bedarf einer Sedation der Tiere, die nicht mit den Messergebnissen interferiert (Sylvestre et al., 1993).

Im ersten Teil der Arbeit wurden zwei Sedativa hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit für die TMS verglichen.

2.2.1 Azepromazin

Azepromazin ist das meist verwendete Phenothiazin in der klinischen Praxis und wird routinemäßig in der Veterinärmedizin als sicheres Sedativum verwendet (Drynan et al., 2012).

Es ist anxiolytisch und erhöht den Effekt anderer sedativer Medikamente (Tobias et al., 2006).

Neben Phenothiazinen werden häufig Benzodiazepine und Butyrophenone zur Sedation oder Prämedikation vor chirurgischen Eingriffen verwendet (Lukasik, 1999). Benzodiazepine sind

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ebenfalls sehr stark anxiolytisch, beeinflussen allerdings die Messergebnisse der TMS, vermutlich aufgrund ihrer Wirkung als Muskel-Relaxans (Van Ham, 1995).

Erwünschte Wirkungen des Azepromazins umfassen Beruhigung, Sedation und einen antiarrhythmogenen Effekt bezüglich der Adrenalin-abhängigen ventrikulären Fibrillation sowie eine antiemetische-, antispasmolytische- und eine leichte antihistaminerge Wirkung (Lukasik, 1999). Die Blockade des Alpha-1 adrenergen Rezeptors kann allerdings auch zu einer starken Vasodilatation führen, was in einer Hypertension münden kann. Als Kontraindikation für Azepromazin gilt daher eine Hypovolämie des Patienten (Monteiro et al., 2007). Andere mögliche Nebenwirkungen können Hypothermie, Verstärkung des Vagus- Tonus, Bradykardie, Verminderung des Hämatokrit, renale Hypertension und Verminderung der Thermoregulation sein. (Clarke, 2014). Für andere Phenothiazine wie z.B. Chlorpromazin ist in der Literatur beschrieben, dass sie die Reizschwelle eines Anfallsgeschehens herabsetzen und als Tranquilizer bei Patienten mit Epilepsie vermieden werden (Drynan et al., 2012). Allerdings konnte Tobias et al. (2006) in seiner retrospektiven Studie kein erhöhtes Risiko für ein Anfallsgeschehen nach Verabreichung von Azepromazin nachweisen. Bei Leberschädigung sollte Azepromazin nur niedrig dosiert oder vermieden werden, da dadurch eine stark verlängerte Wirkdauer auftreten kann (Clarke, 2014).

Die sedative Wirkung wird durch den anti-dopaminergen Effekt auf das zentrale Nervensystem erreicht (Bell et al., 2011). In Folge der zahlreichen Nebeneffekte sollte dieser Tranquilizer bei Patienten mit kardialer Dysfunktion, Hepatopathie und stark reduziertem Allgemeinbefinden nur vorsichtig verwendet werden (Lukasik, 1999). Das Wirkungsmaximum tritt nach circa 20 Minuten ein und mündet je nach Dosierung in einer milden bis tiefen Sedation (Monteiro et al., 2009). Die Halbwertszeit dieses Phenothiazins beträgt 7,1 Stunden und es ist nicht antagonisierbar (Hashem et al., 1992). Da Azepromazin keinen analgetischen Effekt hat, sollte es mit einem Analgetikum in Kombination verwendet werden (Lukasik, 1999).

2.2.2 Levomethadon

Opioide sind sehr starke Analgetika mit ähnlicher Wirksamkeit, wobei ihre Aktivität je nach Rezeptor (Delta-, Kappa-, Mu- und Orphan-Rezeptor) variiert und entweder total- oder partiell-agonistisch ist. Die meisten im Klinikalltag verwendeten Opiate, wie auch Levomethadon, wirken agonistisch am Mu-Rezeptor (Waterman-Pearson, 1999). Dieser

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Rezeptor bewirkt eine supraspinale Analgesie, Atemdepression und Euphorie bei Verabreichung hoher Dosen (Wolf, 2004). Durch Aktivierung der Mu- und Kappa- Rezeptoren kommt es zu einer Hemmung der Impulsübertragung an den Synapsen mit der Folge, dass die Neurotransmitter-Ausschüttung abnimmt oder die Bildung von Aktionspotenzialen unterdrückt wird (Neiger-Aeschbacher, 2007).

Levomethadon ist ein Isomer des Methadons mit einer starken Affinität zum Opiat-Rezeptor und wird in der veterinärmedizinischen Praxis häufig verwendet (Tunsmeyer et al., 2012).

Wird Methadon allein verwendet, bewirkt es nur eine milde Sedation und führt häufig zu starkem Hecheln der Tiere. In Kombination mit einem Sedativum wie Azepromazin oder Dexmedetomidin verstärkt es den Effekt und führt zu einer tiefen Sedation, da die Medikamente synergistisch wirken (Monteiro et al., 2008).

Als Neuroleptanalgesie wird die Kombination eines Tranquilizers mit einem Opiat bezeichnet, bei dem ein Status der starken Sedation und Analgesie, jedoch ohne vollständigen Verlust des Bewusstseins, erreicht wird (Hall, 2001). Eine vorherige Studie zeigte, dass Azepromazin in Kombination mit Methadon zur Messung von MMEPs durch TMS verwendet werden kann und diese nicht beeinflusst (Van Ham, 1994).

Da aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen, wie die starke transiente Bradykardie des Boxers (Clarke, 2014), nicht alle Hunde mit Azepromazin sediert werden können, ist es von Nöten, eine Alternative zu evaluieren, die nicht mit den Messergebnissen der TMS interagiert.

2.2.3 Dexmedetomidin

Dexmedetomidin ist ein Alpha-2-Agonist mit einem hohen Sedationseffekt (Bloor et al., 1992). Es ist ein Enantiomer des im klinischen Alltag häufig verwendeten Medetomidins (Kuusela et al., 2000). Das Vorkommen und die Wirkstätte von Alpha-2- und Opiatrezeptoren in der Gehirnregion sind ähnlich, sodass die Wirkung nach Aktivierung ebenso ähnlich ist (Wolf, 2004). Trotz des analgetischen Effektes ist es sinnvoll, einen Alpha-2-Agonist mit einem Opiat zu kombinieren, da die Analgesie eines Opiats von längerer Dauer ist (Slingsby et al., 2010).

Der Einsatz dieses Sedativums ist gekennzeichnet durch kardiovaskuläre Effekte wie Verminderung der Herzfrequenz, Reduktion des zentralvenösen Drucks und Senkung der Sauerstoffsättigung (Bell et al., 2011). Diese Wirkungen treten vor allem nach intramuskulärer Bolusgabe auf, was eine komplexe Überwachung der Tiere während der

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Untersuchung notwendig macht (Congdon et al., 2013). Eine Antagonisierung der Wirkungen des Dexmedetomidin ist mit Hilfe eines Alpha-2-Antagonisten wie zum Beispiel Atipamezol möglich. Dies ist stark selektiv für Alpha-1- und Alpha-2-Rezeptoren und schnell wirksam, sodass der sedative Effekt bereits nach kurzer Zeit aufgehoben werden kann (Nguyen et al., 1992). Die Halbwertszeit von Dexmedetomidin beträgt 0,66 ± 0,18 Stunden und ist somit im Vergleich zu Azepromazin deutlich verkürzt (Kuusela et al., 2000).

2.3 Rückenmarkserkrankungen

Das Rückenmark bildet zusammen mit dem Gehirn das zentrale Nervensystem (ZNS) und wird von den Wirbelkörpern, die die Wirbelsäule bilden, und den Wirbelbögen umgeben. Es beginnt rostral mit der Medulla oblongata und mündet in der Cauda equina, wobei es sich je nach Wirbelsäulenabschnitt in zervikales-, thorakales-, lumbales Rückenmark und das Sakralsegment aufteilen lässt (König et al., 2005). Der innere Aufbau besteht aus der schmetterlingsförmigen grauen und der weißen Substanz, wobei in der grauen Substanz die Nervenzellen mit ihren Reflexzentren beherbergt werden, und in der weißen Substanz die efferenten- und afferenten Bahnen verlaufen (Tipold et al., 2007).

Bei Schädigung des Rückenmarks aufgrund verschiedener Ursachen, wie z.B. ein Bandscheibenvorfall, kann dies, je nach Ausmaß und Lokalisation, in Lähmungserscheinungen einer oder mehrerer Gliedmaßen münden (König et al., 2005). Eine retrospektive Studie aus der Schweiz hat gezeigt, dass im klinischen Alltag circa 14 % aller präsentierten Patienten im Zeitraum von 1989 bis 2000 aufgrund neurologischer Symptome vorgestellt wurden, die häufig Ursache einer solchen Rückenmarkserkrankung sind. Bezogen auf alle Patienten mit neurologischen Erkrankungen wurden 19,6 % auf eine Läsion im Bereich von T3-L3 lokalisiert, was neben Schädigungen im Großhirn die zweithäufigste Lokalisation darstellte (Fluehmann et al., 2006). Erkrankungen in diesem Rückenmarksbereich werden oft durch intervertebrale Bandscheibenherniation hervorgerufen.

Eine gründliche neurologische Untersuchung führt zur neuro-anatomischen Lokalisation der Läsion und ist hilfreich hinsichtlich Diagnose- und Prognosestellung (Tipold et al., 2007).

2.3.1 intervertebrale Bandscheibendegeneration

Fortschreitende degenerative Prozesse sind alterungsbedingt und führen zu strukturellen Veränderungen der Bandscheiben, die in einer Schädigung des Rückenmarks münden können

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(Adams und Dolan, 2012). Hansen (1951) konnte in seiner Studie über die Bandscheibendegeneration des Hundes darstellen, dass das Risiko mit fortschreitendem Alter steigt und insbesondere bei Hunden chondrodystropher Hunderassen dieses Risiko schon in jüngeren Jahren hoch ist. Dieser Prozess ist als ein multifaktorielles Geschehen zu sehen, bei dem Vaskulopathien, verfrühte altersbedingte Veränderungen der Notochordalzellen und ein frühzeitiger Austausch Chondrozyten-ähnlicher Zellen eine entscheidende Rolle spielen (Jeffery et al., 2013). Chondrodystrophe Hunderassen sind prädisponiert für diese Erkrankung, da hier eine abnormale Skelettentwicklung mit zahlreichen abweichenden anatomischen Strukturen zu beobachten ist. Am Beispiel des Dackels lässt sich dies verdeutlichen, da seine langjährige Zucht hin zu einem extrem langen Rücken und kurzen Gliedmaßen geführt hat. Auch andere Hunderassen mit unproportionalem Wachstum werden zu dieser Gruppe gezählt, wie zum Beispiel die französische Bulldogge und der Pekinese (Hansen, 1951). Der pathologische Verlauf des Bandscheibenvorfalls des Hundes kann nach Hansen (1952) in zwei Gruppen eingeteilt werden, die im Folgenden beschrieben werden.

2.3.1.1 Bandscheibenextrusion

Bei der ersten Gruppe degeneriert die Zellstruktur des Nucleus pulposus, was letztendlich zur Dehydrierung und zu einer vollständigen dystrophischen Kalzifizierung führt (Jeffery et al., 2013). Wird nun mechanisch auf die degenerierten Bandscheiben eingewirkt, kommt es zu kleineren Verletzungen des Annulus fibrosus mit der Folge, dass bereits ein minimales Trauma ausreicht, um den Nucleus pulposus aus dem Annulus fibrosus herauszulösen und eine Bandscheibenextrusion hervorzurufen (Hansen, 1952). Die Extrusionen treten gehäuft im thorakolumbalen Wirbelsäulensegment auf und verursachen eine Kompression des Rückenmarks mit konsekutiver Blutung nach Ruptur des Sinus venosus (Besalti et al., 2006).

In Folge dessen entsteht eine Durchblutungsstörung des Rückenmarks und Hypoxie, bei der die Reversibilität des entstandenen Schadens reziprok zur Dauer der Kompression gesehen werden kann (Tipold et al., 2007). Eine akute Herniation verursacht ein intraparenchymales Ödem und eine Hämorrhagie, welche sich in jede Richtung ausbreiten kann, allerdings meist die

ventrale-, laterale- oder dorsolaterale weiße Substanz betrifft. Bereits wenige Stunden nach einer akuten Bandscheibenherniation beginnt die Demyelinisierung und Axonschädigung (Smith und Jeffery, 2006). Diese Gruppe der Bandscheibendegeneration betrifft vor allem

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chondrodystrophe Hunderassen und wird nach Hansen als Hansen-Typ-I definiert (Hansen, 1952).

2.3.1.2 Bandscheibenprotrusion

Die zweite Gruppe umfasst in der Regel ältere (meist über sieben Jahre), nicht- chondrodystrophe Hunderassen, bei denen eine fibroide Metamorphose des Nucleus pulposus ursächlich ist. Die Folge ist eine Dehydrierung und Kollagenisierung des Nucleus pulposus (Bull et al., 2008). Dadurch kann die Bandscheibe aus ihrer ursprünglichen Position herausgeschoben werden und somit das Rückenmark komprimieren. Im Gegensatz zur vorherigen Gruppe ist dies ein chronischer Prozess und tritt daher erst im fortgeschrittenen Alter in Erscheinung (Tipold et al., 2007). Dieser Typ der Bandscheibendegeneration wird als Hansen-Typ-II bezeichnet (Hansen, 1952). Zwei Erkrankungsbilder großer Hunderassen können zu dieser Gruppe gezählt werden: die Degenerative Lumbosakral-Stenose (DLSS) und die Zervikale Spondylomyelopathie (CSM) (Bergknut et al., 2013). Die DLSS ist eine häufig vorkommende Erkrankung der kaudalen Lendenwirbelsäule (L7-S1) mit unterschiedlichem Erscheinungsbild, vorherrschend ist Schmerzhaftigkeit. Im klinischen Alltag stellt sich demzufolge die Schwierigkeit der Unterscheidung zwischen einer orthopädischen oder neurologischen Ursache (Meij und Bergknut, 2010). Bei der CSM ist meist die kaudale zervikale Wirbelsäule betroffen (C5-C7), bei der zusätzlich zu der Bandscheibenprotrusion eine Hypertrophie des Ligamentum flavum, Osteophytenbildung und missgebildete Bogenwurzeln, die zu einer Verengung des Foramen vertebrale craniale führen, zu beobachten sind (Lang und Seiler, 2007). Sie ist gekennzeichnet durch eine statische oder dynamische Kompression des Rückenmarks (da Costa, 2010). Klinisch zeigen diese Patienten ein verändertes Gangbild und Schmerzhaftigkeit der Halswirbelsäule (De Decker et al., 2009).

Der Dobermann Pinscher und die Deutsche Dogge sind überrepräsentiert hinsichtlich dieser Erkrankung, der unterschiedliche pathologische Prozesse zugrunde liegen (da Costa et al., 2006). Vor allem bei der Deutschen Dogge tritt die CSM schon im jungen Alter auf und zeichnet sich durch eine Wirbelkanalstenose aus, die mit degenerativen Veränderungen der kleinen Wirbelgelenke und Bandhypertrophie verbunden ist (Lang und Seiler, 2007).

(21)

2.3.1.3 traumatischer Bandscheibenprolaps

Zusätzlich zu den vorherig beschriebenen Bandscheibenerkrankungen kann es durch eine akute traumatische Einwirkung zu einer explosiven Loslösung von Anteilen des Nucleus pulposus aus dem Annulus fibrosus heraus kommen. Der Schweregrad dieser Rückenmarksschädigung ist sehr variabel (Jeffery et al., 2013).

2.3.2 Diagnostik und Prognose

Nach einer ausführlichen Anamnese und Allgemeinuntersuchung muss bei dem Verdacht auf eine Rückenmarkserkrankung eine gründliche neurologische Untersuchung durchgeführt werden, um die neuro-anatomische Lokalisation zu definieren und um eine möglichst genaue Verdachtsdiagnose äußern zu können (Jaggy und Spiess (2007).

Für die weiterführende Diagnostik sind bildgebende Verfahren von besonderer Wichtigkeit.

Schon ein Röntgenbild kann weitere Hinweise liefern, um die Verdachtsdiagnose eines Bandscheibenvorfalls zu erhärten (Jeffery et al., 2013). Die Myelographie ist ein bildgebendes Verfahren, bei der mit Hilfe einer Injektion eines Kontrastmittels in den Subarachnoidalraum der Verlauf des Rückenmarks im Wirbelkanal sichtbar gemacht werden kann (Sharp und Wheeler, 2005a). Diese Technik wurde weitestgehend von der Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT) abgelöst, da hiermit gute Ergebnisse erzielt werden.

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass ein MRT die höchste Aussagekraft hinsichtlich des Rückenmarkparenchyms hat (Jeffery et al., 2013). Außerdem können mit Hilfe des MRT auch prognostische Informationen evaluiert werden, wie zum Beispiel das Vorhandensein einer intramedullären Hyperintensität des Rückenmarks in einer T2-gewichteten Sequenz, welche die Prognose verschlechtert (Boekhoff et al., 2012).

Mit der progressiven Zunahme neurologischer Defizite verschlechtert sich die Aussicht auf eine vollständige funktionelle Wiederherstellung. Weitere prognostische Faktoren sind das Vorhandensein oder Fehlen von Tiefenschmerz (Verlust der Tiefensensibilität verschlechtert die Prognose), Rasse, Alter, Gewicht, Dauer und Lokalisation der Läsion, wobei Läsionen des unteren motorischen Neurons (UMN) eine schlechtere Prognose gegenüber Läsionen des oberen motorischen Neurons (OMN) haben (Sharp und Wheeler, 2005b). Laut einer retrospektiven Studie von Bull et al. (2008) zeigten 85 % der operativ versorgten Patienten mit einem Bandscheibenvorfall einen zufriedenstellenden und nur 15% einen unbefriedigenden Behandlungserfolg.

(22)

Nach Sharp und Wheeler (2005) lässt sich der Schweregrad der neurologischen Defizite graduell einteilen, wobei mit zunehmender Graduierung die Prognose vorsichtiger wird:

Grad I: Schmerzhaftigkeit der Wirbelsäule ohne neurologische Ausfallerscheinungen Grad II: Gering- bis mittelgradige Parese, Ataxie und Propriozeptionsdefizite,

selbstständig lauffähig

Grad III: Hochgradige Parese, nicht selbstständig lauffähig Grad IV: Plegie mit erhaltenem Tiefenschmerz

Grad V: Plegie ohne Tiefenschmerz.

2.3.3 Therapie

Im Falle einer Rückenmarkserkrankung, die mit einer Kompression eines Rückenmarkssegments einhergeht, wie zum Beispiel durch einen Bandscheibenvorfall, kommen grundsätzlich zwei Behandlungsmöglichkeiten in Frage: eine konservative oder eine chirurgische Therapie (Bull et al., 2008).

2.3.3.1 konservative Therapie

Bei Patienten mit nur sehr milden neurologischen Defiziten (Grad I-II) aufgrund einer Rückenmarkskompression kann eine konservative Therapie versucht werden (Rytz et al., 2007). Hierbei muss eine strikte Ruhighaltung (Boxenruhe) über einen Zeitraum von mindestens vier Wochen eingehalten werden. Eine deutliche Verbesserung sollte nach spätestens zwei Wochen sichtbar sein (Coates, 2013). Aktive Bewegungen, wie Springen und Treppensteigen sind weiterhin für mindestens sechs bis acht Wochen zu vermeiden, da dies die minimale Ausheilungszeit des Annulus fibrosus darstellt (Sharp und Wheeler, 2005). Im Falle einer starken Schmerzhaftigkeit kann die strikte Ruhighaltung mit einem Analgetikum kombiniert werden (Coates, 2013).

2.3.3.2 chirurgische Therapie

Bei progressiven und massiven neurologischen Defiziten ab Grad III-V ist eine chirurgische Behandlung zur Dekompression des Rückenmarks indiziert. Hierdurch können der schmerzhafte Zustand und die Lähmungserscheinungen meist schnell behoben werden (Bull et al., 2008). Um die Dekompression des Rückenmarks und die Entfernung des Bandscheibenmaterials zu erreichen, stehen verschiedene Operationstechniken zur Verfügung: eine Hemilaminektomie, eine Pedikulektomie und eine Laminektomie (Rytz et

(23)

al., 2007). Eine Hemilaminektomie wird häufig durchgeführt, da dadurch das Bandscheibenmaterial mit nur minimaler Manipulation des Rückenmarks erfolgreich entfernt werden kann und man möglichst wenig Knochen entfernen muss (Coates, 2013). Nach chirurgischer Entfernung des Bandscheibenmaterials wird in der Literatur von einer Erfolgsrate von 58-96 % berichtet (Davis und Brown, 2002; Ferreira et al., 2002; Olby et al., 2003; Bull et al., 2008). Postoperativ müssen die Hunde ruhig gehalten werden, wobei bereits kurze Zeit post operationem eine begleitende Physiotherapie begonnen werden kann. Ein regelmäßiger Urinabsatz muss gewährleistet sein, gegebenenfalls muss die Harnblase manuell entleert werden. Außerdem sollten die Patienten postoperativ mit einem Analgetikum und gegebenenfalls mit einem Antibiotikum behandelt werden (Coates, 2013).

Daher wurde in dieser Arbeit eine Untersuchungsmethode evaluiert, die die Integrität des Rückenmarks überprüft und somit Aufschluss über die Schwere der Schädigung bei einer Rückenmarkserkrankung liefert.

(24)

3 Material und Methoden

3.1 Geräte und Materialien

3.1.1 Klinikbedarf

Atembeutel Silko Bag, Size 0,5; 1; 1,5; Fa. Rusch, Kamunting, Malaysia 2,3; 3 Liter

Atemschläuche groß, 158901 Fa. Rusch, Kamunting, Malaysia

Combination Cap Fa. Fresenius Kabi AG, Bad

Homburg

DescoWipes Tücher, 3l, 2000-915-006 Fa. Dr. Schumacher Medical, Melsungen

EDTA-Röhrchen, 1.3 ml, 411504005 Fa. Sarstedt, Nümbrecht

Handschuhe, Peha-soft Fa. Hartmann, Heidenheim

Infusionsbesteck Typ: IV-Standard-Luer Fa. B. Braun Melsungen AG,

Lock Melsungen

Kanülen, Neolus, Lot Nr. 8895B01F, Fa. Terumo, Leuven, Belgien 18 G x 11/2’’, 1,2 x 40 mm

Laryngoskop NT 3,5V Fa. Heine, Herrsching

Lithium-Heparin-Röhrchen, 1.3ml, 415503005 Fa. Sarstedt, Nümbrecht

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Peha Haft® Fa. Paul Hartmann AG, Heidenheim

Spritze, 1 ml, BD Plastipak® Fa. Becton Dickinson SA., Madrid, Spain

Spritze, 2 ml, BD Plastipak® Fa. Becton Dickinson, Madrid, Spain

tesaband®, braun Fa. Tesa, Hamburg

Tubus, Tracheal Tubes, Size 5,0–10,0 I.D. mm Fa. Smiths Medical ASD Inc., Keene, USA

Venenverweilkatheter, VasoVet, 18G x 1 Fa. B. Braun Melsungen AG,

¼“ Melsungen

Verbandsschere Fa. Aesculap AG, Tuttlingen

Verlängerungsschlauch Typ: Fa. B. Braun Melsungen AG,

Heidelberger 140 cm Melsungen

3.1.2 Geräte und Computer-Software

3M™ Littmann® Classic II S.E. Stethoskop Fa. 3M Deutschland GmbH, Neuss

GraphPad Prism® Version 5.0 Fa. GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA

Infusomat® fmS Fa. B. Braun Melsungen AG,

Melsungen

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Magstim 200² Fa. Magstim, Carmarthenshire, UK

monopolare Muskelnadel Elektrode, 1m Fa. Natus Medical Incorporated, Planegg

NicoletNicVue 2.9.1 Fa. Natus Medical Incorporated,

Planegg

Narkose-Überwachungsmonitor Tesla Fa. MIPM Mammendorfer Institut

Oxysat® für Physik und Chemie GmbH,

Mammendorf

Narkosegerät Forane Trajan 808 Fa. Dräger, Drägerwerk AG, Lübeck

SAS® (statistic analysis system) version Fa. SAS Institute, Cary, NC 9.2

Subdermalnadel Elektrode, 1 m Fa. CareFusion, Höchberg

VikingSelect Software Version 11.0 Fa. Viasys healthcare, CareFusion, Höchberg

Wärmestrahlgerät Fa. Schneider GmbH, Hachenburg

3.1.2 Medikamente

Azepromazin, Vetranquil® 1% Injektionslösung Fa. CEVA Tiergesundheit GmbH, Düsseldorf

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Bepanthen Nasen- und Augensalbe® Fa. Bayer Vital GmbH, Leverkusen

Dexmedetomidin, Dexdomitor® Injektionslösung Fa. Orion Pharma, Bad Homburg

Haut-Desinfektionsmittel, Softasept® N Fa. B. Braun Melsungen AG, Melsungen

Levomethadon, L-Polamivet® Injektionslösung Fa. Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim

Sterofundin® Infusionslösung Fa. B. Braun Melsungen AG,

Melsungen

3.2 Methoden

3.2.1 Vergleich zweier Sedationsprotokolle

Im ersten Teil der Arbeit wurden zwei Sedationsprotokolle für die trankranielle Magnetstimulation bei zehn gesunden Beagle-Hunden hinsichtlich der Reproduzierbarkeit und Beeinflussung der motorisch evozierten Potenziale verglichen.

Die zehn gesunden Beagle (n = 10), neun Rüden und eine Hündin, stammten aus dem Bestand der Klinik für Kleintiere, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover. Sie hatten ein Körpergewicht von 20,6/10,2 (x = 16,7 ± 3) kg und ein Alter von 72/15 (x = 32 ± 17) Monaten. Alle Hunde werden regelmäßig einer klinischen Allgemein- und Blutuntersuchung unterzogen. Vor dem Versuch wurde zudem eine neurologische Untersuchung durchgeführt.

Bei keiner der genannten Untersuchungen wurden abweichende Befunde erhoben.

Der Tierversuch wurde durch das Niedersächsische Landesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit genehmigt und mit dem Aktenzeichen 33.14-42502-04-13/1277 versehen.

Die beiden Sedationsprotokolle wurden an jedem Hund in einem Crossover-Design mit einer Washout-Phase von mindestens einer Woche zwischen beiden Sedationen getestet.

(28)

Das erste Protokoll bestand aus dem Phenothiazin Azepromazin (0,05 mg/kg Vetranquil® 1%

Injektionslösung, Fa. CEVA Tiergesundheit GmbH, Düsseldorf; AL), welches langsam intravenös (IV) verabreicht wurde. Das andere Protokoll bestand aus dem Alpha-2-Agonisten Dexmedetomidin (initialer Bolus von 5 µg/kg intramuskulär, IM; Dexdomitor®

Injektionslösung, Fa. Orion Pharma, Bad Homburg; DL). Beide Sedativa wurden mit Levomethadon/Fenpipramide (0,2 mg/kg IV im Protokoll AL; 0,2 mg/kg im Protokoll DL IM; L-Polamivet® Injektionslösung, Fa. Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim) kombiniert. Im Falle des zweiten Protokolls wurde die Sedation durch eine intravenöse Dauerinfusion von 1 µg/kg/h Dexmedetomidin aufrechterehalten. Das Legen eines Venenkatheters in die V. saphena lateralis der rechten oder linken Hintergliedmaße war in beiden Protokollen erforderlich. Die Tiere wurden in Seitenlage gebracht, sobald sie den Status einer tiefen Sedation erreicht hatten.

Die Methode der TMS wurde wie bei Van Ham et al. 1994 beschrieben mit nur wenigen Veränderungen durchgeführt. Die magnetisch motorisch evozierten Potenziale (MMEPs) wurden durch das Magstim 200² (Magstim, Carmarthenshire, UK) ausgelöst. Dies ist ein monophasischer Einzelpuls-Stimulator zur kortikalen und peripheren Stimulation mit einer maximalen Frequenz von 0,25 Hz und einer maximalen Signalstärke von 0,5 Hz. Das minimale Pulsintervall zwischen einer Messung betrug zwei Sekunden. Es wurde eine zirkuläre 50 mm-Spule und eine maximale Magnetfeldstärke von 4,0 Tesla (100 % Intensität) verwendet. Das Zentrum der Spule wurde tangential über dem Vertex platziert und stand in Kontakt mit der Hautoberfläche der Hunde. Das induzierte elektrische Feld fließt perpendikular zu dem magnetischen Feld und kann Nervenbahnen stimulieren und Muskelkontraktionen auslösen, die über den Elektromyographen Nicolet NicVue 2.9.1 (Natus Medical Incorporated, Planegg) messbar werden.

(29)

Abbildung 1: monophasischer Einzelpuls-Stimulator Magstim 2002

Bei jeder Untersuchung wurden vier Messungen mit jeweils vier verschiedenen Intensitäten (70 %, 80 %, 90 % und 100 %) an allen vier Gliedmaßen durchgeführt. Für die Vordergliedmaße wurden die MMEPs des M. extensor carpi radialis und für die Hintergliedmaße die des M. tibialis cranialis aufgezeichnet. Dabei wurde eine monopolare Muskelnadel-Elektrode (Natus Medical Incorporated, Planegg) mittig im Muskelbauch positioniert. Für die Vordergliedmaße war die Position der Muskelnadel kranial zum lateralen Epicondylus des Humerus direkt mittig im Muskelbauch des M. extensor carpi radialis. Im Falle der Hintergliedmaße war die Position lateral des distalen Endes der Tibiakante, ebenfalls mittig im Muskelbauch des M. tibialis cranialis. Die Referenzelektrode war eine Subdermalnadel (CareFusion, Höchberg), die subkutan auf Höhe des Karpal- bzw.

Tarsalgelenks 1 cm distal zur Muskelnadel gesetzt wurde. Die Erdungselektrode (CareFusion) wurde ebenfalls subkutan, oberhalb von Th1-Th3 bzw. L4-L6, platziert. Die Elektroden waren mit dem Elektromyographen Nicolet NicVue 2.9.1 (Natus Medical Incorporated) verbunden.

Untersuchungen der motorischen Bahnen mit Hilfe transkranieller Magnetstimulation sind sehr sensitiv für Rückenmarksschädigungen. Nach Stimulation des Motorkortex durch die magnetische Spule sind elektromyographisch messbare Reaktionen der kontralateralen, vor allem distalen und appendikulären Muskulatur sichtbar (Van Soens et al., 2009). Die Wellenformen der MMEPs sind bei jeder Intensität hauptsächlich biphasisch (Van Soens et al., 2009).

Die Daten wurden mit dem Elektromyographen Nicolet NicVue 2.9.1 (Natus Medical Incorporated) und der VikingSelect Software Version 11.0 (CareFusion) erfasst.

(30)

Motorkortex

Abbildung 2: skizzierter Versuchsaufbau

Messungen der Latenz (ms) und Amplitude (mV) wurden durch das Bewegen des Cursors auf dem Oszillograph durchgeführt. Die Latenz beschreibt die Distanz vom Stimulusartefakt bis zur Ableitung des Muskelpotenzials von der Basallinie in positive oder negative Richtung.

Die Amplitude beschreibt den Abstand vom tiefsten und höchsten Punkt adverser Polarität.

Die Länge der Nervenbahn wurde mit Hilfe der Messung des Abstandes von Vertex bis zur Muskelelektrode im M. extensor carpi radialis bzw. M. tibialis cranialis dokumentiert.

Die Körperinnentemperatur der Probanden wurde während der TMS alle zehn Minuten kontrolliert und protokolliert. Im Falle des zweiten Sedationsprotokolls war die Überwachung der Tiere komplexer und wurde durch ein Elektrokardiogramm (GE healthcare Finland Oy, Helsinki, Finnland), Pulsoximeter (GE healthcare) zur Sauerstoffsättigungsmessung an der Zunge oder Lefze sowie eine Atemfrequenzkontrolle ergänzt. Als Vorsichtsmaßnahme lagen ein Tubus (Smiths Medical ASD Inc., Keene, USA) und ein Laryngoskop (Heine, Herrsching, Deutschland) bereit, falls die Atmung der Tiere ausgesetzt hätte. Die Intubation der Hunde war in keinem Fall notwendig.

Die statistische Analyse der Daten wurde mit einem kommerziellen Software-Programm (SAS 9.3 Enterprise, Cary, North Carolina, USA) und einem T-Test für gepaarte

NicoletTM

Magstim200 Elektroden

(31)

Beobachtungen nach drei Faktoren adjustiert und mit einer Varianzanalyse ausgewertet. Eine statistisch signifikante Differenz lag vor, wenn P < 0.05.

3.2.2

Korrelation neurologischer Defizite mit magnetisch motorisch evozierter Potenziale bei Hunden mit Bandscheibenvorfall

Im zweiten Teil der Arbeit wurde die TMS bei Hunden mit Rückenmarkserkrankungen durchgeführt. Die Probanden stammten aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover. Das Versuchsvorhaben wurde wie der Vergleich der Sedationsprotokolle von dem Niedersächsischen Landesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit genehmigt und mit dem Aktenzeichen 33.14-42502-04-13/1277 versehen.

Unter den Probanden waren 28 Rüden (10 kastriert) und 22 Hündinnen (10 kastriert) mit einem durchschnittlichen Alter von 34 - 159 Monaten (x = 64 ± 26,51) und einem durchschnittlichen Körpergewicht von 2,5 - 19,6 kg (x = 9.6 ± 4.1). Als häufigste Hunderasse waren Dackel vertreten (20/50), gefolgt von Mischlingen (14/50), französischer Bulldogge (5/50), Jack Russell Terrier (3/50), Shih Tzu (2/50), Chihuahua (2/50), Pekinese (1/50), Mops (1/50), West Highland White Terrier (1/50) und English Cocker Spaniel (1/50). Alle Hunde wurden einer ausführlichen Anamnese, Allgemeinuntersuchung, neurologischer Untersuchung und Blutuntersuchung unterzogen und zeigten eine Schmerzhaftigkeit in der Wirbelsäule oder neurologische Defizite, die sich in unterschiedlich schweren Lähmungserscheinungen der Hintergliedmaßen äußerten. Diese wurden nach (Sharp und Wheeler, 2005) graduell eingeteilt in

Grad I (n = 6) Schmerzhaftigkeit der Wirbelsäule ohne neurologische Defizite Grad II (n = 7) Schmerzhaftigkeit der Wirbelsäule UND geringgradige Paraparese Grad III (n = 6) hochgradige Paraparese, nicht gehfähig

Grad IV (n = 14) vollständige Lähmung (Paraplegie) mit erhaltenem Tiefenschmerz Grad V (n = 17) vollständige Lähmung (Paraplegie) OHNE Tiefenschmerz.

(32)

Anzahl der Tiere

Gesunde Hunde 10

Hunde mit klinischen Symptomen eines BSV Grad I-III 19

Grad I 6

Grad II 7

Grad III 6

Paraplegische Hunde 31

Grad IV 14

Grad V 17

Hunde im Follow-Up 33

Tabelle 1: Übersicht Hunde

Aufgrund der Befunde der neurologischen Untersuchung wurde die Läsion im Bereich des oberen motorischen Neuron für die Hintergliedmaßen (OMN; entspricht T3-L3) lokalisiert.

Differentialdiagnostisch kommt vor allem eine degenerative Erkrankung wie z.B. ein Bandscheibenvorfall in Betracht, gefolgt von einem entzündlichen Geschehen in Form z.B.

einer Diskospondylitis. Außerdem kann ein Trauma in Form einer Wirbelfraktur oder ein Tumor mit konsekutiver Rückenmarkskompression zu Lähmungserscheinungen der Hinterbeine führen und differentialdiagnostisch von Bedeutung sein.

An insgesamt 50 Patienten wurde die TMS durchgeführt, bevor die Allgemeinanästhesie für die Magnetresonanztomographie (MRT) und chirurgische Versorgung eingeleitet wurde.

Dazu wurden die Hunde zunächst mit Azepromazin (0,02-0,05 mg/kg Vetranquil® 1%

Injektionslösung, Fa. CEVA Tiergesundheit GmbH, Düsseldorf) in Kombination mit dem Opiat Levomethadon (0,2-0,4 mg/kg L-Polamivet® Injektionslösung, Fa. Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim) sediert. Die Sedation wurde unter regelmäßiger Kontrolle der Herzfrequenz und Körperinnnentemperatur langsam IV verabreicht. Nach wenigen Minuten erreichten die Tiere einen tiefen Sedationsstatus, sodass die Untersuchung gestartet werden konnte.

Von den 50 Hunden zeigten 19 Patienten neurologische Symptome von Grad I-III und 31 Patienten eine Paraplegie (Grad IV und V) der Hintergliedmaßen. Bei allen 50 Hunden erfolgte eine chirurgische Dekompression des Rückenmarks mit Entfernung des vorgefallenen Bandscheibenmaterials. Patienten mit Paraplegie bei Erstvorstellung wurden im weiteren Verlauf ihrer Erkrankung untersucht, wobei 19 Hunde eine neurologische Verbesserung nach

(33)

chirurgischer Dekompression zeigten und wiederholt einer TMS unterzogen wurden. Diese wurde am Tag der Verbesserung sowie drei und sechs Monate nach der Dekompression durchgeführt. Bei Ausbleiben neurologischer Verbesserung (n = 15) wurde nach drei und sechs Monaten eine erneute TMS Untersuchung vorgenommen.

Die MMEPs wurden durch den Magstim 200² (Magstim, Carmarthenshire, UK) ausgelöst, an welchen eine zirkuläre 50 mm Spule angeschlossen wurde, wodurch eine maximale Magnetfeldestärke von 4,0 Tesla (100 % Intensität) erreicht werden konnte. Das Zentrum der Spule wurde tangential über dem Vertex platziert und stand in Kontakt mit der Hautoberfläche der Hunde. Das induzierte elektrische Feld verlief im Uhrzeigersinn über die Nervenbahnen und löste somit Muskelkontraktionen aus, die über den Elektromyographen Nicolet NicVue 2.9.1 (Natus Medical Incorporated, Planegg) messbar waren. Es wurden vier Messungen jeweils im rechten und linken M. tibialis cranialis der gelähmten Hintergliedmaßen durchgeführt. Im Vergleich dazu wurden je vier Messungen der neurologisch unauffälligen rechten und linken Vordergliedmaße im M. extensor carpi radialis durchgeführt. Die Intensität der transkraniellen Magnetstimulation betrug für den M. extensor carpi radialis mindestens 70 % und für den M. tibialis cranialis mindestens 80 % und konnte individuell der Stimulationsschwelle angepasst werden. Bei den Patienten mit vollständiger Lähmung der Hintergliedmaßen (Paraplegie) wurde immer mindestens eine Messung mit einer Stimulationsintensität von 100 %, was einer Stärke von vier Tesla entspricht, im M.

tibialis cranialis der gelähmten Hintergliedmaße durchgeführt. Die Distanz von der Position der Ringspule oberhalb des Motorkortex bis zum M. extensor carpi radilialis bzw. M. tibialis cranialis wurde jeweils dokumentiert.

Die Positionen der Elektroden und die Daten der MMEPs zur Bestimmung von Latenz und Amplitude, wurden analog zum vorherigen Versuch „Vergleich zweier Sedationsprotokolle“

gesetzt und ausgewertet.

Die statistische Auswertung der erhobenen Daten wurde mit einem kommerziellen Softwareprogramm (SAS 9.3 Enterprise, Cary, North Carolina, USA) mit Tukey´s T-Test und einem Wilcoxon-Test ausgewertet. Ein statistisch signifikanter Unterschied lag vor, wenn P <

0.05.

(34)

4 Publikationen

4.1 Transcranial Magnetic Stimulation with two different sedatives in healthy Beagle dogs

H.-L. Amendta,*, N. Steffensena, F. J. Söbbelera, A. Schüttera, J. Tünsmeyera, K. Rohnb, S.B.R. Kästnera, A. Tipolda, V.M. Steina

a Department of Small Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover

b Department of Biometry, Epidemiology and Information Processing, University of Veterinary Medicine Hannover, Hannover, Germany.

* Corresponding author: Hanna-Luise Amendt

Department of Small Animal Medicine and Surgery University of Veterinary Medicine Hannover Bünteweg 9

D-30559 Hannover Germany

Tel. 0049-511-953-6200

e-mail: hlamendt@tiho-hannover.de

(35)

Abstract

Ten healthy Beagle dogs without any neurological abnormalities underwent Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) with a 50 mm circular coil and maximal intensity of 4.0 Tesla (=

100 %) to evoke magnetic motor evoked potentials (MMEPs). The influence of two sedation protocols on MMEPs measured at the M. extensor carpi radialis and the M. tibialis cranialis was evaluated. In a crossover design with a minimal wash out period of one week dogs received either acepromazine (AL) or dexmedetomidine (DL) both combined with levomethadone/fenpipramide. Parameters evaluated with TMS were onset latency and peak- to-peak amplitude.

Both sedation protocols allowed recordings of MMEPs in healthy Beagle dogs. However, the generation of reproducible measurements necessitated a stimulation intensity of at least 80

%. Onset latency decreased and peak-to-peak amplitude increased with enhancing the stimulation intensity from 70 % to 100 % maximal stimulating output. No significant differences in the MMEPs onset latencies and peak-to-peak amplitudes were detected comparing the two sedatives except of 100 % stimulation intensity.

In conclusion, MMEPs could be generated with both sedation protocols. As no clinical relevant difference in MMEPs could be detected, both drug combinations are suitable for use in clinical cases for TMS.

Keywords: Acepromazine; Dexmedetomidine; Magnetic Motor Evoked Potentials; Sedation;

Transcranial Magnetic Stimulation

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Introduction

Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a fast and non-invasive method to determine the functional integrity of the spinal cord (Van Soens et al., 2009). It is the only technique to evaluate the central motor pathways from motor cortex pyramidal cells to the muscle (Strain, 1990). The method of TMS has been described in numerous studies (Sylvestre et al., 1993;

Van Ham, 1994; Van Ham, 1995; da Costa et al., 2006). Michael Faraday´s principle of mutual induction where a magnetic field induces an electrical voltage in a circuit is the physical background of this technique (Barker, 1991). The magnetic field induces an electrical impulse and stimulates conductive regions such as nervous tissue (Van Soens et al., 2009). This electrical impulse leads to excitatory volleys inducing muscle twitches in the periphery recorded as magnetic motor evoked potentials (MMEPs) (De Decker et al., 2011).

Therefore, it is an ideal method to assess descending motor pathways of the spinal cord (Martin-Vaquero and da Costa, 2014).

Side effects of the TMS are rarely reported. Patients with epilepsy seem to have a higher risk to experience seizures as they might be triggered by TMS (Homberg and Netz, 1989;

Hufnagel et al., 1990), but such reports are rare (Classen et al., 1995; Nollet et al., 2003).

Although painless, TMS results in discomfort and necessitates the use of a sedation protocol that does not interfere with the measurements in dogs (Sylvestre et al., 1993). The phenothiazine acepromazine is commonly used in veterinary medicine for sedation and anxiolysis in dogs (Drynan et al., 2012) and enhances the effects of sedatives (Tobias et al., 2006). Levomethadone is a µ - receptor agonist and has the ability to improve the sedation caused by acepromazine (Tunsmeyer et al., 2012).

A previous study showed that acepromazine in combination with methadone is useful to measure MMEPs with TMS (Van Ham, 1994). However, various contraindications for acepromazine exist. The most important side effect of acepromazine is the peripheral alpha- adrenergic blockade and depression of the hypothalamic vasomotor center. This is leading to reduced blood pressure due to the provoked vasodilation (Thurmon et al., 2007). Other rarely seen side effects are reduction in packed cell volume by sequestration in the spleen at the time of effect, transient bradycardia due to sympathicolysis, long duration of action in dogs with liver dysfunction based on liver metabolism of the drug, renal hypertension, and depression of thermoregulation (Clarke, 2014). Large breeds such as St Bernard, Newfoundland, Swiss

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Mountain dog, and especially Boxer show a specific sensitivity and develop bradycardia (Hall, 2001). As the measurement of MMEPs in dogs with a higher risk to experience side effects might still be useful, a sedation protocol using another drug with a differing mode of action was evaluated in healthy Beagle dogs to explore feasibility and to receive reference values for MMEPs.

Dexmedetomidine is an alpha-2-adrenergic agonist and an enantiomer of medetomidine which has sedative effects (Bloor et al., 1992). It is associated with cardiovascular effects classically described as an increase in systemic vascular resistance (Bell et al., 2011), peripheral vasoconstriction, bradycardia, decrease in CO2 (Rocchi et al., 2013), increased central venous pressure, hypertension followed by hypotension, and decreased oxygen delivery (Congdon et al., 2013). Despite these side effects it is a potent sedative, analgesic, anesthetic sparing drug and can be antagonized by an alpha-2- adrenergic antagonist like atipamezole (Bell et al., 2011).

Different sedatives might have a different impact on TMS findings (Van Soens et al. 2009).

Therefore, the objectives of the study were (1) to generate physiological TMS values for onset latency and peak-to-peak amplitude in healthy Beagle dogs, (2) to compare two different sedation protocols in respect to their effects on MMEPs parameters, and (3) to identify which drug combination is more useful for conducting TMS under clinical conditions.

Material and Methods Dogs

Ten healthy Beagle dogs, nine male and one female, from the colony of the Department of Small Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Germany were recruited for TMS with two different sedation protocols. The procedures and examinations were approved and performed according to ethical approval and national regulations for animal welfare (animal experiment number 33.14-42502-04-13/1277). The dogs mean body weight was 16.7 kg (range: 10.2 - 20.6 kg) and the mean age was 32 months (range: 27 - 73 months). All dogs underwent regular general physical and blood examinations with unremarkable results and did not have a history of neurological disease. Before the TMS procedure all dogs were subjected to a routine neurological examination and did not show any

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neurological deficits. Dogs were deprived of food but not water on the day of the TMS examination.

Sedation protocols

An 18 gauge intravenous catheter (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany) was percutaneously placed in one V. saphena lateralis of the right or left pelvic limb. Two different sedation protocols were tested in each dog in a crossover design with a washout phase of at least one week between the two protocols. The protocols consisted of either acepromazine (AL) (0.05 mg/kg, Vetranquil® 1%, CEVA Tiergesundheit GmbH, Düsseldorf, Germany) given slowly intravenously (IV) or dexmedetomidine (initial bolus 5 µg/kg intramuscularly (IM); Dexdomitor®, Orion Pharma, Bad Homburg, Germany; DL) followed by 1 µg/kg/h dexmedetomidine IV continuous rate infusion into the lateral saphenous vein each in combination with levomethadone/fenpipramide (0.2 mg/kg for AL IV, 0.2 mg/kg for DL IM; L-Polamivet®, Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim, Germany). A crystalline continuous rate infusion (B. Braun Melsungen AG) was given IV in both sedation protocols. The dogs were positioned in lateral recumbency as soon as permitted by their sedative state. In both sedation protocols TMS could be started a few minutes after drug administration.

Transcranial magnetic stimulation of the motor cortex (TMS)

The TMS was performed as described by Van Ham et al. 1994 with minor modifications.

The MMEPs were generated by a Magstim 200² (Magstim Company Limited, Carmarthenshire, UK) with a 50 mm circular coil and a peak magnetic field capacity of 4.0 Tesla (= 100 % intensity). The Magstim 200² is a single pulse monophasic stimulator for the use of cortical and peripheral stimulation with a maximum frequency at maximum power of 0.25 Hz. The upper frequency and the maximum frequency burst were 0.5 Hz. The minimal pulse interval between each measurement was two seconds and the total recording time was maximal one hour.

The magnetic coil was placed tangentially to the skull with the center of the coil placed over the vertex and with close contact to the skin for stimulating the motorcortex (Fig. 1). The induced electric field ran in a clockwise direction across the nerve roots and generated a

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muscle contraction which was measurable by an electromyograph Nicolet NicVue 2.9.1 (Natus Medical Incorporated).

Figure 1: The magnetic coil was placed tangentially to the skull with the centre of the coil placed over the vertex and with close contact with the skin to stimulate the motorcortex.

Magnetic motor evoked potential recordings (MMEPs)

Four individual measurements each with different field capacity intensities (70 %, 80 %, 90

%, and 100 %) were performed in the extensor carpi radialis and the tibialis cranialis muscles, respectively, on each side after stimulating the contralateral cortex. Monopolar needle electrodes (Natus Medical Incorporated, Planegg, Germany) with a length of in total 1 m and a non-insulated needle of 23 mm were inserted into the muscle belly with the tip of the recording electrode positioned in the middle of the muscle. For the thoracic limbs the position of the muscle needle was cranial to the lateral humeral epicondyle directly in the middle of the M. extensor carpi radialis. In case of the pelvic limbs the position was laterally to the distal end of the tibial crest in the middle of the M. tibialis cranialis. The recording electrode was connected to an electromyograph. The reference electrode (CareFusion, Hoechberg, Germany) was a subdermal needle and positioned subcutaneously at the level of the carpal and the tarsal joints approximately 1 cm distally to the muscle needle, respectively. The ground electrode (CareFusion) was placed subcutaneously axially at the level of Th1-Th3 for the thoracic limbs and L4-L6 for the pelvic limbs. Recordings were obtained using the electromyograph (Natus Medical Incorporated) and the VikingSelect-Software Version 11.0 (Viasys healthcare, CareFusion, Höchberg, Germany).

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Parameters measured during TMS were onset latency and peak-to-peak amplitude of MMEPs that were assessed by using the cursors on the oscilloscope. Onset latency was measured as distance between stimulus artefact and deflection from the baseline in a positive or negative direction. The peak-to-peak amplitude was defined between the two largest peaks of adverse polarity and expressed in millivolt (mV). The neuronal path length of each dog was assessed by determination of the distance between the vertex to the recording electrode in M. extensor carpi radialis and M. tibialis cranialis contralateral to the stimulated site, respectively.

Monitoring of the dogs

Dogs were monitored at the AL protocol for heart rate by auscultation while the drug was given IV until deep sedation was reached. Body temperature was documented every ten minutes in both sedation protocols. Due to more expected side effects in case of the DL protocol the monitoring was more complex with an anesthesia device (Dräger, Drägerwerk AG, Lübeck, Germany) including an additional permanent electrocardiogram (GE healthcare Finland Oy, Helsinki, Finland) to detect bradycardia, a pulse oximeter placed on the tongue or flew (GE healthcare Finland Oy) to control oxygen saturation and surveillance of the respiratory rate for monitoring respiratory depression.

Response to TMS

Dogs were observed if TMS resulted in discomfort like raising the head, moving the limbs or being awake after stimulation.

Statistical analysis

All MMEPs for each stimulation intensity of the left and right side were summed to obtain a mean value for the M. extensor carpi radialis and the M. tibialis cranialis, respectively.

The objective of the study was to identify possible differences in mean onset latency and mean peak-to-peak amplitude depending on stimulation intensity (70 %, 80 %,90 %, and 100%), side (left and right), sedation (AL and DL) and limb position (thoracic and pelvic limbs).

All data were included into a descriptive analysis. Normal distribution of the model residuals of onset latency and peak-to-peak amplitude were confirmed by Kolmogorov-Smirnov-Test

Referenzen

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