Aus der Abteilung
Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie der
Medizinischen Hochschule Hannover
Indikation und Ergebnisse der kombinierten Lungen- und Lebertransplantation an der Medizinischen Hochschule
Hannover
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Gerrit Ingo Täve Grannas aus Hildesheim
Hannover 2007
angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 11.12.2007
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover.
Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Björn Nashan
Referent: PD Dr. med. Matthias Bahr Korreferent: Prof. ín Dr. med. Gesine Hansen Tag der mündlichen Prüfung: 11.12.2007
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. Hermann Haller Prof. Dr. med. Klaus Otto Prof. Dr. med. Christoph Klein
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 7
1.1 Lebertransplantation 8
1.2 Technik der Lebertransplantation 10
1.3 Komplikationen der Lebertransplantation 11
1.4 Lungentransplantation 12
1.5 Technik der Lungentransplantation 13
1.6 Komplikationen der Lungentransplantation 15 1.7 Kombinierte Lungen- und Lebertransplantation 15
1.8. Immunsuppression 17
1.8.1 Steroide 17
1.8.2 Calcineurininhibitoren 18
1.8.3 Lymphozyten-Proliferationshemmer 19
1.8.4 Antikörper 20
1.8.4.1 depletierende antilymphozytäre Antikörper 20 1.8.4.2 rezeptorenblockierende Antikörper 21 1.8.5 Ziel der immunsuppressiven Therapie 22
1.9. Fragestellung 23
2. Patienten und Methoden 24
2.1 Patienten 24
2.2 Operatives Verfahren 24
2.3 Immunsuppression 25
2.4 Antibiotische, antimykotische und antivirale Prophylaxe 26
2.5 Statistik 27
3. Ergebnisse 28
3.1 Patienten 28
3.2 Spender 29
3.3 Perioperative Daten 30
3.4 Chirurgische Komplikationen 33
3.5 Sonstige Komplikationen 34
3.6 Abstoßungen 35
3.7 Infektionen 35
3.8 Patienten- und Transplantatüberleben 39
3.9 Organfunktion 41
4. Diskussion 43
4.1 Indikation 43
4.2 Operative Technik 44
4.3 Komplikationen 47
4.4 Abstoßungen und Immunsuppression 48
4.5 Infektionen 50
4.6 Organfunktion und postoperative Behandlungsdauer 52
4.7 Transplantat- und Patientenüberleben 55
5. Schlussfolgerung 57
6. Zusammenfassung 59
7. Schriftenverzeichnis 62
8. Abkürzungs- Grafik- und Tabellenverzeichnis 74
9. Lebenslauf 78
10. Veröffentlichungen 80
11. Wissenschaftliche Vorträge/ Kongressbeiträge 80
12. Erklärung 84
Einleitung
Sowohl die Lungen- als auch die Lebertransplantation haben sich als ultimative therapeutische Option für Patienten mit endgradiger isolierter Organerkrankung etabliert. Es gibt jedoch einige Erkrankungen die zu einer schweren Beeinträchtigung beider Organsysteme führen, insbesondere die Cystische Fibrose und der α1- Antitrypsin-Mangel. Durch eine ausgeprägte Beeinträchtigung der Leberfunktion verringern sich die Chancen einer erfolgreichen Lungentransplantation oder wird diese gänzlich unmöglich. Ebenso können Patienten mit einer Leberzirrhose und portopulmonaler Hypertonie auf Grund ihres sehr hohen intra- und perioperativen Mortalitätsrisikos nicht für eine isolierte Lebertransplantation in Frage kommen (1, 2).
Insgesamt haben Patienten mit kombinierten Lungen- und Lebererkrankungen eine hohe Morbidität. Die Patienten sind oftmals bedingt durch eine schlechte intestinale Resorption (z.B. im Rahmen der Cystischen Fibrose) oder bzw. und auf dem Boden einer gestörten hepatischen Eiweißsynthese in einem schlechten Ernährungs- und reduziertem muskulären Zustand. Zusätzlich leiden sie unter häufigen pulmonalen Infektionen mit Keimen, die im Verlauf gegen Antibiotika zunehmend Multiresistenzen entwickeln.
Während das Patientenüberleben nach isolierter Lebertransplantation nach einem Jahr bei 80% und nach fünf Jahren bei 65% liegt, beträgt es nach Lungentransplantation 78% nach einem und nur 45% nach fünf Jahren (3, 4).
Hauptverantwortlich für Morbidität und Mortalität innerhalb der ersten fünf Jahre nach Lungentransplantation sind Infektionen und chronische Transplantat-Abstoßungen bzw. die Bronchiolitis obliterans (4-6). Da nach kombinierter Transplantation zu den Morbiditäts- und Mortalitätsfaktoren der Lungentransplantation auch spezifische Morbiditäts- und Mortalitätsfaktoren der Lebertransplantation hinzukommen (wie z.B.
Transplantat-Nichtfunktion, Rekurrenz der Grunderkrankung, Gallengangskomplikationen) ist bereits hierdurch ein schlechteres Ergebnis als bei der Lungentransplantation zu erwarten. Nicht berücksichtigt ist hierbei das ausgeprägtere operative Trauma im Vergleich zur Einzelorgantransplantation, da
dies sehr individuell und mit keiner Messmethode eindeutig quantifizierbar ist.
Deshalb bleibt die kombinierte Lungen- und Lebertransplantation bei diesen Patienten eine der größten Herausforderungen in der Transplantationsmedizin.
Als weiterer kritischer Punkt ist die weltweite Knappheit von Spenderorganen zu sehen. So stieg beispielsweise bei Eurotransplant in den Jahren 1999 bis 2004 die Anzahl der zur Lebertransplantation gelisteten Patienten von 593 auf 2035 bei nur gering gestiegener Anzahl von durchgeführten Transplantationen (von 1196 im Jahr 1999 auf 1368 im Jahr 2004) auf Grund fehlender Spenderorgane. Nicht ganz so angespannt ist die Situation auf der Warteliste zur Lungentransplantation. Zwar stieg auch hier die Anzahl der Wartenden im Zeitraum 1999 bis 2004 (von 350 auf 592 Personen), jedoch nahm auch die Anzahl der durchgeführten Transplantationen von 239 auf 419 zu (7). In Hinblick auf diese Entwicklung müssen die Ergebnisse der kombinierten Lungen- und Lebertransplantation den Einsatz von zwei Organen rechtfertigen um nicht den Vorwurf der Organverschwendung aufkommen zu lassen.
1.1 Lebertransplantation
Die Lebertransplantation ist heute wie bereits erwähnt eine etablierte Behandlung für Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium. Die mittlerweile standardisierte Operation wurde seit 1999 allein in Deutschland 10 783 Mal durchgeführt. Die erste Lebertransplantation wurde 1963 von T.E. Starzl und Mitarbeitern in Denver durchgeführt (8). Ebenso wie bei dieser ersten Lebertransplantation, verstarben die weiteren sechs transplantierten Patienten innerhalb kurzer Zeit. Das maximale postoperative Überleben dieser Patienten lag bei nur 22 Tagen (9). Nachdem zum Zeitpunkt der ersten Lebertransplantationen noch eine generelle Transplantationseuphorie herrschte, stellte sich danach weltweit eine pessimistische Haltung gegenüber der Lebertransplantation ein. Es schien so, als sei eine praktische Anwendung der Lebertransplantation aufgrund der technischen Schwierigkeit nicht möglich. In der Folge wurden Lebertransplantationen weltweit an nur vier Kliniken weiterhin durchgeführt. Der nun gebündelte Gewinn an Erfahrung dieser Kliniken ermöglichte eine Weiterentwicklung der Operationstechnik. Auch im Bereich der Organkonservierung wurden Fortschritte erzielt, so dass es möglich war, eine Konservierung der Leber zu gewährleisten, die für mehrere Stunden vor
ischämischen Schäden schützte (10). Durch die Verbesserung der chirurgischen Technik stieg die Lebenserwartung der transplantierten Patienten. Immer seltener war das Ableben des Empfängers durch operative Ursachen bedingt. Es stellte sich daher die Frage, ob das weiterhin relativ kurzeitige Überleben der Patienten durch eine mangelhafte Suppression des Immunsystems begründet sei. Im Jahre 1967 wurde Antilymphozyten-Globulin entwickelt (11), das in Kombination mit Azathioprin und Prednisolon in Tierversuchen ein deutlich längeres Überleben ermöglichte. Das maximale Überleben der sechs Leberempfänger, die zwischen 1967 und 1968 transplantiert wurden, stieg auf zweieinhalb Jahre (12, 13). Das durchschnittliche Überleben nach erfolgreicher Transplantation blieb jedoch zu gering, um eine therapeutisch sinnvolle Anwendung darzustellen. Ein Jahr nach der Transplantation lebten nur noch 34% der Empfänger. Die 5-Jahres- Überlebensrate war nach den Angaben der European Liver Transplant Registry-Studie mit 22% um 50% niedriger als heute (14). Erst seit der Entdeckung des Immunsuppressivums Ciclosporin A konnten die Erfolge der Lebertransplantation gravierend verbessert werden. Die Kombination von Ciclosporin und Prednisolon ermöglichte 1981 ein 1-Jahres- Überleben von 70% (15). Somit konnte sich durch die Verwendung von Ciclosporin die Lebertransplantation zu einem Standardverfahren bei Patienten mit einem akuten oder chronischen Leberversagen entwickeln (16-19).
Durch die mittlerweile große Anzahl an vorgenommenen Lebertransplantationen und der damit gewonnenen Routine, stellt diese Operation mittlerweile bei zahlreichen chronischen und akuten Lebererkrankungen mit anschließendem Leberversagen die Behandlungsmethode der ersten Wahl da. Die operative Technik wurde mittlerweile derart perfektioniert, dass wahrscheinlich keine grundlegenden Neuerungen mehr zu erwarten sind. Ebenso hat es im Bereich der intensivmedizinischen Nachsorge einen Erfahrungszuwachs gegeben, so dass auch die postoperativen Risiken vermindert werden konnten (20). Insgesamt konnte durch diese Maßnahmen das 1-Jahres- Überleben auf seit längerem stabile Werte um 80% gesteigert werden (3). Der Blick richtet sich daher zunehmend mehr auf die längerfristige Optimierung der Leberfunktion.
Heute gibt es klare Indikationen bei denen die Lebertransplantation als die einzig sinnvolle therapeutische Maßnahme betrachtet wird (21). Hierbei wird im Wesentlichen zwischen hepatozellulären, cholestatischen und metabolischen
Erkrankungen unterschieden. Bei hepatozellulären und cholestatischen Lebererkrankungen bestimmt der Grad der Leberzirrhose die Indikation zur Transplantation. Bei metabolischen Lebererkrankungen kann ebenfalls eine Leberzirrhose vorliegen. Hier ist zur Indikationsstellung neben dem Grad der Zirrhose die extrahepatische Manifestation von Bedeutung (z.B. Morbus Wilson, Amyloidose).
Auch ohne Vorliegen einer Leberzirrhose kann die Transplantation einzig zur Behandlung des Stoffwechseldefektes indiziert sein. Eine weitere Indikation besteht bei bestimmten malignen Lebererkrankungen. Hierbei ist zu beachten, dass es sich um frühe Tumorstadien ohne Fernmetastasen handelt (22). Grundsätzlich wurde durch entsprechende Richtlinien der Bundesärztekammer der Rahmen für die Indikationsstellung zur Lebertransplantation verbindlich festgelegt (23).
1.2 Technik der Lebertransplantation
Die Lebertransplantation kann entweder mit einer ganzen Spenderleber (sog. Full- Size Organ) oder mit einem Leberteil (Split-Leber) durchgeführt werden. Der Leberteil wird entweder durch Teilung eines Leichenorgans oder Lebendspende gewonnen. Möglich sind auf Grund des segmentalen Leberaufbaus entweder die Teilung einer Leber in einen rechts erweiterten (Segmente I, IV-VIII) und links lateralen (Segmente II+III) Split oder einen anatomischen rechten (Segmente V-VIII) und linken (Segmente I-IV) Split. Die Entscheidung über die Größe des Transplantates wird hauptsächlich von der Körperoberfläche des potentiellen Empfängers sowie dessen Grunderkrankung und Erkrankungsschwere abhängig gemacht. Jedoch ist auch nicht jede Leber teilbar, sondern nur gesunde Organe mit einer geringen Verfettung und fehlender Fibrose. Insgesamt überwiegt in Europa die Leichenspende deutlich gegenüber der Lebendspende, so wurden beispielsweise im Eurotransplant Verbund im Jahr 2006 1436 Leichenorgane transplantiert und nur 116 Lebendspende-Organe. Von den 1436 transplantierten Leichenorganen waren 92 Split-Lebern, was zeigt, welch ein geringer Anteil der Leichenspender-Organe den Anforderungen zur Teilung gerecht wird (7).
Die Empfängeroperation wird über eine quere Oberbauchlaparotomie mit medialer Erweiterung bis zum Xyphoid durchgeführt. Zunächst erfolgt die Hepatektomie meist unter Mitnahme des retrohepatischen Abschnittes der Vena cava. Als Variation
insbesondere zur Transplantation von Split- bzw. Lebendspende-Organen ist bei der
"Piggy-back“ Technik das Belassen der retrohepatischen Vena cava erforderlich (24).
In den Anfängen der Lebertransplantation wurde bei allen Patienten ein extrakorporaler Bypass mit Biopumpe angelegt, der das Blut aus der Pfortader und aus der infrahepatischen Vena cava extrakorporal in die linke Vena axillaris umleitete, um einen längeren Stau des Pfortaderabstroms aus dem viszeralen Stromgebiet zu vermeiden und um den Rückstrom zum rechten Herzen aus dem infrahepatischen venösen Stromgebiet zu gewährleisten (25). Mit wachsender Erfahrung und auf Grund technischer Fortschritte sowohl auf chirurgischer als auch anästhesiologischer Seite wurde in den 90er Jahren zunehmend auf diesen Bypass verzichtet und die Transplantation unter ca. 60 minütiger cavaler Klemmung durchgeführt. Bei der Implantation der Spenderleber werden zuerst die suprahepatische Vena cava und die infrahepatische Vena cava von Spender und Empfänger anastomosiert. Anschließend folgen die Anastomose der Vena portae, der Leberarterie und des Gallenganges. Zur Reperfusion des Lebertransplantates, die in der Regel vor Komplettierung der Gallengangsanastomose zur Verkürzung der cavalen Klemmzeit stattfindet, wird in die infrahepatische Vena cava ein Katheter zur Ableitung der ersten 300 ml Blutvolumen eingebracht. Erst nach Ableitung dieses 300 ml hoch kaliumhaltigen Blut-Perfusionsflüssigkeitsgemisches wird langsam der Blutstrom aus der suprahepatischen Vena cava in den rechten Vorhof wieder freigegeben, um eine Kalium-bedingte Bradykardie oder sogar Herzstillstand zu vermeiden.
1.3 Komplikationen nach Lebertransplantation
Entscheidend für den Erfolg der orthotopen Lebertransplantation sind spezielle Erfahrungen mit der Narkoseführung, der speziellen Intensivtherapie und der Immunosuppression. Eine initiale Nichtfunktion ebenso wie die akute oder chronische, behandlungsresistente Abstoßung des Spenderorganes können erhebliche Probleme bereiten und eine Retransplantation erzwingen (26). Im späteren Verlauf ist vor allem bei den malignen Grundkrankheiten mit einem Rezidiv der Grunderkrankung im Spenderorgan zu rechnen. Die vital erforderliche Immunosuppression hat hierbei mit Sicherheit keinen günstigen Einfluß auf den
weiteren Verlauf der Tumorerkrankung. Aus diesem Grunde ist die Lebertransplantation bei einer malignen Grundkrankheit immer wieder umstritten. Die speziellen perioperativen Komplikationen umfassen die Transplantatdysfunktion bis zur initialen Nichtfunktion, die Anastomoseninsuffizienz, Gallengangsstenosen und Gallengangsnekrosen, die Blutung, die Thrombose der Transplantatgefäße, Herzrhythmusstörungen, die Lungenembolie, das Lungenödem und das Nierenversagen (26-28).
1.4 Lungentransplantation
Auch die Lungentransplantation ist heute eine etablierte Behandlung für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium. Die erste Lungentransplantation beim Menschen wurde vom Dr. James Hardy an der Universität von Mississippi 1963 bei einem Patienten mit einem Lungenkarzinom durchgeführt (29). Der Patient lebte für 18 Tage und starb im Nierenversagen. Ähnlich wie bei der Lebertransplantation waren bis zur Einführung des Ciclosporins die Erfolge aller zwischenzeitlich durchgeführten Lungentransplantationen weltweit auf Tage bis wenige Wochen begrenzt, so dass auch hier die anfängliche Euphorie abklang und die meisten Zentren ihre Bemühungen einstellten. Die erste Einzel-Lungentransplantation mit einem verlängerten postoperativen Überleben wurde 1983 von Dr. Joel Cooper im Toronto General Hospital durchgeführt. Der Patient erhielt einen rechten Lungenflügel bei idiopatischer Lungenfibrose und überlebte für ca. sechseinhalb Jahre (30). Im Jahr 1985 führte dasselbe Team die erste erfolgreiche Doppellungentransplantation durch (31). Mit diesen Erfolgen in den 80er Jahren lebte die klinische Lungentransplantation wieder auf und erreicht mittlerweile ein 1-Jahres- Überleben von 78% (3, 4). Wie bei der Lebertransplantation, so wurden auch bei der Lungentransplantation über die Zeit technische Fortschritte und Fortschritte im perioperativen Management erzielt. Die operative Technik wurde mittlerweile derart perfektioniert, dass wahrscheinlich auch hier keine grundlegenden Neuerungen mehr zu erwarten sind.
Zu den häufigsten Indikations-gebenden Erkrankungen für die Lungentransplantation zählen die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und andere Formen von Lungenemphysemen (z.B. α-1-Antitrypsin-Mangel), parenchymatöse
Erkrankungen (z.B. idiopathische pulmonale Fibrose), Erkrankungen aufgrund von Gendefekten (z.B. zystische Fibrose, bzw. Mukoviszidose) sowie vaskuläre Erkrankungen (z. B. primäre pulmonale Hypertonie) und die Sarkoidose. Weitere Indikationen bei individuell selektionierten Patienten sind die Lymphangioleiomyomatose, die Riesenzellpneumonitis, der Lupus erythematodes oder chronisch infektiöse Leiden (z.B. Bronchiektasien) (4, 32). Kontovers diskutiert wird die Indikation bei Patienten, die aufgrund eines intrathorakalen Tumorleidens mit Chemo- und/oder Radiotherapie behandelt wurden und durch parenchymatöse Veränderungen eine respiratorische Insuffizienz entwickeln und bei Patienten mit primären bronchoalveolären Karzinomen. Letztere haben nach Transplantation eine Rekurrenz von ca. 60-75% (33, 34).
1.5 Technik der Lungentransplantation
Ursprünglich wurde die bilaterale Lungentransplantation durch eine mediane Sternotomie mit Anschluss an die Herz-Lungen-Maschine durchgeführt. Hierbei wurden die Lungen mit einer einzigen trachealen Anastomose en bloc implantiert (31). 1990 wurde erstmals die sequentielle bilaterale Lungentransplantation beschrieben (35). Als Zugang dient die transversale Thorakosternotomie („clamshell Inzision“). Die Lungen werden einzeln und nacheinander implantiert. Dabei ist die Herz-Lungen-Maschine nur im Fall von einer intraoperativen Hypoxämie oder kardialer Dekompensation notwendig. Die Hauptbronchien der Spenderlungen werden mit denen des Empfängers anastomosiert, wodurch auch eine geringere Anzahl von Dehiszenzen als bei der trachealen Anastomose beobachtet wurde. In der Medizinischen Hochschule Hannover wurde als weitere Fortentwicklung eine minimal invasive Technik für die bilaterale Lungentransplantation verwendet. Dabei dient eine jeweils etwa 12cm lange anterolaterale Minithorakotomie in beiden Thoraxhälften als einziger Zugang. Die Operation kann in nahezu allen Fällen ohne Einsatz der Herz-Lungen-Maschine durchgeführt werden. Im Falle einer notfallmäßigen notwendigen Kreislaufunterstützung durch die Herz-Lungen- Maschine, können die Kanülen durch die Minithorakotomien regelrecht platziert und die Operation erfolgreich beendet werden (36).
Durch eine Herz-Lungen-Maschinen unabhängige Operation können die Bypass- assoziierten Komplikationen der Lungentransplantation verringert werden. Dies gilt insbesondere für Blutungen bzw. Blutungs-assoziierte Komplikationen durch die erforderliche systemische Vollheparinisierung und Aktivierung inflammatorischer Mediatoren mit konsekutiver Hyperfibrinolyse unter Herz-Lungenmaschineneinsatz (37-39). Weitere Komplikationen des Herz-Lungen-Maschineneinsatzes sind Organschäden die im Wesentlichen durch zwei pathophysiologischen Mechanismen zustande kommen: Das „systemic inflammatory response syndrome (SIRS)“ und den Ischämie- bzw. Reperfussionschaden. Das SIRS wird durch die Fremdkörper- Exposition des Blutes im extrakorporalen Kreislauf getriggert (40). Es kommt hierdurch zu einer komplexen inflamatorischen Reaktion mit Aktivierung von Komplementfaktoren, der Thrombozyten, der neutophilen Zellen, Monozyten und Makrophagen (41, 42). Der darauf folgende massive Anstieg von Cytokinen und Leukotrienen erhöht die Permeabilität der Endothelzellen, was zur Einwanderung der aktivierten Leukozyten in das Gewebe führt mit diffuser vaskulärer und parenchymatöser Schädigung (43). Betroffen sind vor allem Leber, Nieren und Darm, aber auch das periphere und zentrale Nervensystem sowie (Transplantat-) Herz und (Transplantat-) Lunge (44-46). Die hervorgerufenen Schäden in der Regel wieder reversibel, können aber auch ein Multi-Organ-Versagen mit entsprechend hoher Letalität induzieren. Der Ischämie- bzw. Reperfusionsschaden betrifft vor allem die von der Zirkulation ausgeschlossenen Herz und Lungen (47). Allerdings wurde der Ischämie- bzw. Reperfusionsschaden auch in anderen Organen wie Nieren und Darm festgestellt, vermutlich durch Beeinträchtigung der Mikrozirkulation unter dem Ersatzkreislauf (48)
Ein weiteres Problem ist der häufig notwendige hoch dosierte Einsatz von Katecholaminen zur Herz-Kreislaufunterstützung nach Abgang von der Herz-Lungen- Maschine unter dem beschriebenen SIRS. Die hierdurch hervorgerufene periphere Vasokonstriktion verschlechtert die Mikrozirkulation in Leber, Darm und Nieren was ebenfalls zur Organschädigung beitragen kann (49)
Für die Herz-Lungen-Transplantation sind als Zugänge die transversale Thorakosternotomie und die mediane Sternotomie geeignet. Das Bronchialsystem wird grundsätzlich als tracheale Anastomose angeschlossen. Die Aorta ascendens des Empfängers wird als End-zu-End Naht mit der des Spenderorgans
anastomosiert, der rechte Vorhof entweder als Vorhofanastomose oder bikavale Anastomose angeschlossen (50). Für die Herz-Lungen-Transplantation ist der Einsatz der Herz-Lungen-Maschine obligatorisch.
1.6 Komplikationen nach Lungentransplantation
Im ersten Jahr nach Transplantation steht die akute Lungentransplantat-Dysfunktion im Vordergrund der weiteren Behandlung bedingt durch Faktoren wie Ischämie- /Reperfusionsschaden, SIRS, Infektionen und akuten Abstoßungen. Insbesondere Infektionen, vornehmlich die bakterielle Pneumonie mit einer Inzidenz von bis zu 70%, sind die Hauptursache von Morbidität und Mortalität im ersten Jahr nach Transplantation (4, 51, 52). Nach dem ersten Jahr entwickeln viele Patienten eine chronische Transplantatdysfunktion aufgrund einer progressiven fibrösen Obliteration der Bronchiolen (Bronchiolitis obliterans), welche auch als chronische Abstoßung angesehen wird (53) und eine der Hauptursachen für die Mortalität ab dem ersten Jahr nach Transplantation darstellt (4, 54, 55). Die Genese der Bronchiolitis obliterans ist multifaktoriell (akute Abstoßung, Cytomegalievirus Infektion, HLA mismatch), jedoch mit der akuten Abstoßungsreaktion als größtem Risikofaktor (56, 57). Die speziellen perioperativen Komplikationen umfassen die Transplantatdysfunktion bis zum ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome), Anastomoseninsuffizienz, die Blutung, die Luftleckage, Herzrhythmusstörungen, Lungenembolie und das Nierenversagen.
1.7 Kombinierte Lungen- und Lebertransplantation
Die erste Publikation zur kombinierten Lungen- und Lebertransplantation stammt aus dem Jahr 1987 von Prof. John Wallwork und Sir Roy Calne aus Cambridge. Dort wurde bei einer 35 jährige Empfängerin mit einer primär biliären Zirrhose und begleitender pulmonaler Hypertonie simultan zunächst en bloc Herz-Lunge und dann die Leber transplantiert. Die gesamte Operation wurde unter Einsatz der Herz- Lungen-Maschine durchgeführt. Die Patienten konnte 46 Tage nach Transplantation mit einer guten Funktion beider Transplantate entlassen werden. Zehn Jahre nach
Transplantation manifestierte sich eine Bronchiolitis obliterans und die Patientin verstarb im 12. postoperativen Jahr (140 Monate) (58, 59). Trotz dieses ermutigenden Beginns wurden bis heute weltweit nur wenige kombinierte Lungen- und Lebertransplantationen durchgeführt, meistens bei jungen Patienten mit Cystischer Fibrose (58, 60-64). In der Literatur sind nur 3 größere Patientenserien publiziert, zwei monozentrische von Couetil et al. (61) aus Paris (mit 10 Patienten aus dem Zeitraum 1990-1995) und Praseedom et al. (58) aus Cambridge (mit 9 Patienten aus dem Zeitraum 1986-1999) sowie eine Sammelauswertung der UNOS Daten von Barshes et al. (64) (mit 11 Patienten aus dem Zeitraum 1987-2004). Das Ein-Jahres-Patientenüberleben dieser Serien lag zwischen 56%-79%. Ein deutlich schlechteres Ein-Jahres-Patientenüberleben von nur 20% wurde aus einem kleineren Patientenkollektiv (n=5) von Milkiewicz et al. (60) 2002 berichtet.
An der Medizinischen Hochschule Hannover wurde die erste kombinierte Lungen- und Lebertransplantation im Jahr 1993 durchgeführt. Der Patient litt an einem α1- Antitrypsin-Mangel und überlebte ca. 7 Jahre. Bis zur Aufnahme eines interdisziplinären Programms zur kombinierten Lungen- und Lebertransplantation im Jahr 1999 wurde keine weitere kombinierte (Herz-)Lungen- und Lebertransplantation mehr durchgeführt. Ab Aufnahme des Programms mit interdisziplinärer Diskussion potentieller Empfänger und ggf. systematischer Vorbereitung (regelmäßigen hepatische und pulmonale Kontrolluntersuchungen in den jeweiligen Ambulanzen, regelmäßigen tracheale/bronchiale Probengewinnung zur mikrobiologischen Begutachtung und die ggf. frühzeitige Therapie zur Vermeidung von Problemkeimen wie Aspergillen oder Burgholderia cepacia zum Zeitpunkt der Transplantation) wurden jährlich 1-4 Patienten einer kombinierten Lungen- und Leberransplantation zugeführt.
1.8 Immunsuppression
Heute stehen zahlreiche immunsuppressive Medikamente zur Verfügung. Aufgrund ihres Wirkmechanismus können diese in fünf Gruppen eingeteilt werden.
• Steroide
• Calcineurininhibitoren
• Lymphozyten-Proliferationshemmer
• Antikörper
o depletierende antilymphozytäre Antikörper o rezeptorenblockierende Antikörper
1.8.1 Steroide
Die ersten verwendeten Immunsuppressiva waren die Kortikosteroide. Schon 1953 fand man im Tierversuch heraus, dass Kortison die Immunantwort auf fremde Organe vermindert (65). Kortikosteroid-Rezeptoren werden in fast jeder Körperzelle zur Regulation der Gentranscription exprimiert. Aufgrund der Beeinflussung der Immunantwort auf früher Ebene, haben Kortikosteroide vielfältige modulierende Wirkungen auf die Immunantwort. Diese Medikamente haben sich als sehr effektiv zu Prävention und Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen herausgestellt. Die zahlreichen meist dosisabhängigen Nebenwirkungen wie Osteoporose, Osteonekrose, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hirsutismus, Katarakte sowie Wachstumshemmungen bei Kindern limitieren jedoch die Möglichkeiten ihres Einsatzes (66).
Kortikosteroide sind auch heute noch ein wichtiger Bestandteil der Immunsuppression. Obwohl schon lange bekannt und verwendet, muss man feststellen, dass über die konkreten Wirkmechanismen dieser Substanzklasse letztlich weniger bekannt ist, als über die im folgenden genannten Immunsuppressiva.
1.8.2 Calcineurininhibitoren
Als wichtigster Bestandteil der immunsuppressiven Therapie können derzeit die Calcineurininhibitoren Ciclosporin (Sandimmun, Optoral, Neoral, Novartis Pharma) und Tacrolimus (Prograf, Astellas) angesehen werden. Beide Medikamente binden an eine Familie intrazellulärer Proteine, die als Immunophiline bezeichnet werden (Cyclophilin und FK-bindendes Protein). Der Immunophilin-Medikament-Komplex bindet an Calcineurin und inhibiert kompetitiv die Phosphataseaktivität (67). Dies verhindert in der aktivierten T-Zelle die Dephosphorylation und Translokation von NFAT. NFAT bindet normalerweise an eine Promotorregion von Genen die für die Enkodierung von IL2, IL3, IL4, IL5 (Interleukine 2-5) und IFγ (Interferon gamma) verantwortlich ist. IL2 ist maßgeblich an der Aktivierung der T-Zell-vermittelten Abstoßungsreaktion beteiligt. Aber auch die humorale Immunantwort wird durch Calcineurininhibitoren vermindert. Dieses trifft in einem besonderen Maße auf humorale Reaktionen zu, die über T-Helfer Zellen vermittelt werden.
Ciclosporin wurde 1970 entdeckt. Damals konnte die Substanz aus einem norwegischen Bodenpilz (Tolypocladium inflatum Gams) isoliert werden. 1972 wurde durch Jean F. Borel die immunsuppressive Wirkung des damals „Metabolit 24-556“
genannten Stoffes entdeckt. Wegner gelang 1980 die vollständige Synthese von Ciclosporin (68). Eine Multicenterstudie zeigte bei nierentransplantierten Patienten eine deutliche Überlegenheit von Ciclosporin gegenüber bis dahin benutzten immunsuppressiven Substanzen (69). Mit weiteren positiven Ergebnissen aus multizentrischen europäischen Studien, wurde die Zulassung für das neue Pharmakon erreicht.
Tacrolimus wurde erstmals 1985 durch die Fermentation des Pilzes Streptomyces tsukubaensis gewonnen (70, 71). Der erste Bericht über die erfolgreiche klinische Anwendung erschien 1989 (72). Es hat sich herausgestellt, dass Tacrolimus und Ciclosporin vergleichbar gut zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen geeignet sind (73). Auch die Möglichkeit, bei Gabe von Calcineurininhibitoren die Steroiddosis zu minimieren, gilt für beide Medikamente gleichermaßen (73).
Beide Medikamente besitzen jedoch ein breites Nebenwirkungsspektrum. Hier ist in erster Linie für beide Medikamente die Nephrotoxizität zu nennen, die in den meisten Fällen dosisabhängig ist. Weitere Nebenwirkungen sind Hypertonus (besonders in
Kombination mit Steroiden), Hypercholesterinämie und Diabetes mellitus. Hierbei können die ersten beiden Nebenwirkungen eher Ciclosporin zugeschrieben werden und letztere Tacrolimus. Das therapeutische Fenster beider Medikamente ist gering.
Eine Unterschreitung des angestrebten Medikamentenspiegels führt ebenso schnell zu einem Verlust der gewünschten Abstoßungsprophylaxe, wie eine Überschreitung zu Nebenwirkungen. Daher können beide Calcineurininhibitoren als „Critical Dose Pharmaka“ eingestuft werden. Es ist leicht nachvollziehbar, dass bei der geringen therapeutischen Bandbreite unvorhersehbare Spiegelschwankungen nach der Gabe unerwünscht sind. Die Pharmakokinetik der ursprünglich erhältlichen Darreichungsform von Ciclosporin war aus diesem Grund problematisch. Mitte der neunziger Jahre wurde Ciclosporin als Mikroemulsion (Optoral, Neoral, Novartis Pharma) angeboten. Optoral zeigte in mehreren Studien eine bessere Resorption, weniger Resorptionsschwankungen und deshalb eine verminderte Abstoßungsrate gegenüber dem Vorgänger Sandimmun (74).
1.8.3 Proliferationshemmer
Die erste zur immunsuppressiven Therapie verwendete Substanz war Azathioprin (Imurek, GlaxoSmithKline), ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (75-77). Als Antimetabolit von Purin inhibiert Azathioprin die Synthese von DNA und RNA und somit die Differenzierung und Proliferation von T- und B-Lymphozyten. Dieser Wirkungsmechanismus ist jedoch relativ unspezifisch. Dieses einst am häufigsten benutzte immunsuppressive Medikament wird heute aufgrund der Verfügbarkeit wirksamerer Substanzen in Deutschland kaum noch verwendet. Die dosislimitierende Toxizität von Azathioprin besteht in einer Suppression des Knochenmarks.
Durch Mycophenolsäure (Mycophenolat Mofetil, CellCept, Roche; Mycophenolsäure, Myfortic, Novartis Pharma) wird die de novo Purinsynthese in Folge einer nichtkompetetiven Inhibition der Inosin Monophosphat-Dehydrogenase gehemmt.
Mycophenolsäure hat einen selektiven inhibitorischen Effekt auf die Lymphozytenproliferation. In großen Multicenterstudien konnte gezeigt werden, dass Mycophenolsäure effektiver als Azathioprin vor akuten Abstoßungsreaktionen schützt (78). Als Nebenwirkungen sind vor allen Dingen vorübergehende gastrointestinalen
Beschwerden zu nennen. Knochenmarksdepressionen werden vor allem im Hinblick auf eine Panzytopenie seltener beobachtet als unter Azathioprin.
Neu in der klinischen Anwendung sind mTOR-Antagonisten (Sirolimus, Rapamune;
Wyeth; Everolimus, Certican, Novartis Pharma). MTOR-Antagonisten sind Makrolide, die aus dem Pilz Streptomyces hygroscopicus isoliert werden konnten.
Sirolimus/Everolimus und Tacrolimus haben eine hohe strukturelle Ähnlichkeit. Die Bindung erfolgt an dasselbe intrazelluläre Protein (FKBP12). Daher kann in vitro durch hohe Dosierungen von Tacrolimus die Bindung von Sirolimus/Everolimus inhibiert werden. Dies spielt in vivo allerdings keine Rolle, da in der klinischen Anwendung die Tacrolimusspiegel nicht den Bereich einer inhibierenden Dosis erreichen. In Studien konnte gezeigt werden, dass sich der mTor-Antagonist-FKBP12 Komplex an ein bestimmtes intrazelluläres Protein (mTOR) bindet und dieses inhibiert (79). Dieses Protein ist maßgeblich an der zytokingesteuerten T-Zell- Aktivierung und Proliferation beteiligt. Mit Cyclophilin bestehen keine Interaktionen.
Im Gegensatz zu den Calcineurininhibitoren ist die Wirkung der mTOR-Antagonisten von Calcium unabhängig. Es stellte sich heraus, dass Calcineurininhibitoren und mTOR-Antagonisten synergistisch auf die Hemmung der T- und B- Lymphozytenproliferation wirken (80). Das immunsuppressive Potential von mTor- Antagonisten wird durch die dosisabhängigen Nebenwirkungen, wie Thrombozytopenie und Hyperlipidämie limitiert (81). Sowohl mit Ciclosporin (82) als auch in Kombination mit Tacrolimus (83) ließ sich eine verminderte Inzidenz akuter Abstoßungsreaktionen beobachten.
1.8.4 Antikörper
1.8.4.1 Depletierende Antikörper
Antithymozyten-Globulin (ATG) wird vom immunisierten Tier gewonnen. Die Immunisierung des Tieres erfolgt mit menschlichen Lymphozyten bzw. Thymozyten.
Das Präperat führt nach intravenöser Gabe zu einem Abbau der peripheren Lymphozyten im Blut. ATG ist für Patienten mit komplexen immunologischen Risikokonstellationen (z.B. hochimmunisierte Patienten) reserviert. Auch für die Behandlung steroidresistenter akuter Abstoßungen lässt sich ATG verwenden (84).
Eine weitere Entwicklung war ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch gegen den CD3-Komplex ausgereifter T-Zellen gerichtet ist. OKT3 (Muromonab CD3, Orthoclone OKT3; Janssen-Cilag) konnte erfolgreich zur Prophylaxe gegen Abstoßungsreaktionen eingesetzt werden. Es konnte jedoch kein Vorteil gegenüber den Calcineurininhibitoren im Bezug auf das Langzeitüberleben von Transplantat und Empfänger festgestellt werden (85-87). OKT3 hat sich aber in der Behandlung steroidresistenter akuter Abstoßungen bewährt. Die hauptsächliche Nebenwirkung von depletierenden Antikörpern, welche typischerweise kurz nach der ersten Dosis auftritt, ist durch eine massive Freisetzung von Cytokinen aus den zerstörten T- Zellen erklärbar. Die Symptome des Cytokine Release Syndroms sind Fieber, Tachykardie, Durchfall, Übelkeit und Dyspnoe. OKT3 führt ebenso wie ATG zu einem Anstieg lymphoproliferativer Krankheiten (88). Der Stellenwert depletierender Antikörper hat in der klinischen Verwendung abgenommen, weil mit der Anpassung der Basisimmunsuppression und der kurzfristigen Gabe von Steroiden eine drohende Abstoßung ebenso gut behandelt werden kann.
1.8.4.2 Rezeptorblockierende Antikörper
Basiliximab (Simulect,, Novartis Pharma) und Daclizumab (Xenapax, Roche) sind blockierende monoklonale Antikörper, die spezifisch gegen die alpha-Kette des aktivierten IL2-Rezeptors (CD25 positive Lymphozyten) gerichtet sind. Durch die Veränderungen an der FC-Region des Antikörpers kommt es nur zu einer Blockade des Rezeptors. Aus diesem Grund tritt das bei depletierenden Antikörpern beobachtete Cytokine-Release-Syndrom nicht auf. Diese relativ neuen Medikamente werden in der Frühphase nach Transplantation als Immunprophylaxe eingesetzt. In Studien konnte eine gute Effektivität gezeigt werden. Spezifische Nebenwirkungen wurden bis jetzt nicht beobachtet (89, 90). Daclizumab ist in seiner antigenetischen Spezifität und Wirkung identisch mit Basiliximab. Daclizumab unterscheidet sich von Basiliximab lediglich in der Struktur und Halbwertszeit. Es wurden keine Vorteile gegenüber Basiliximab festgestellt (89, 91).
1.8.5 Ziel der immunsuppressiven Therapie
Seit Beginn der klinischen Transplantationsmedizin ist es das Ziel, eine möglichst vollständige immunologische Toleranz für das Transplantat zu erreichen, damit der Transplantatempfänger nicht lebenslang den Risiken einer immunsuppressiven Therapie ausgesetzt ist. Zurzeit ist noch nicht absehbar, ob dieses Ziel erfüllt werden kann. Neben intensiven Forschungsbemühungen, eine Toleranz zu erreichen, muss es das Ziel der derzeitigen immunsuppressiven Therapie sein, einen Transplantatempfänger so behandeln zu können, dass er bei einer angepassten Immunsuppression möglichst wenig Nebenwirkungen ausgesetzt ist und dennoch vor Abstoßungsreaktionen geschützt ist.
1.9 Fragestellung
Auf Grund der eingeschränkten Datenlage in der Literatur gibt es nur spärliche Angaben zur Indikationsstellung, zum operativen Vorgehen, zur perioperativen Behandlung sowie zum perioperativen und Langzeitverlauf bei Patienten mit kombinierter Lungen- und Lebertransplantation. Das Patientenüberleben in den Publikationen ist noch inhomogen mit einem Ein-Jahresüberleben von 20% (60) bis 79% (64), kommt jedoch in der Mehrzahl an das Patientenüberleben nach isolierter Lungentransplantation heran. Ebenso uneinheitlich ist das operative Vorgehen. Es reicht von einer kompletten en bloc Transplantation (58) bis zur sequentiellen bilateralen Transplantation (61), jedoch alle unter Einsatz der Herz-Lungen- Maschine. Da in den letzten Jahren bei der isolierten Lungentransplantation durch Verbesserung der Technik und Erfahrungszuwachs zunehmend auf den auch komplikationsträchtigen Einsatz der Herz-Lungen-Maschine verzichtet werden konnte, drängt sich des weiteren die Frage auf, ob durch Techniktransfer ein verzicht auf die HLM auch bei der kombinierten Transplantation möglich ist und dieser Umstand Einfluss auf die Komplikationshäufigkeit hat.
Im Folgenden wird das hannoversche Patientenkollektiv von 13 kombiniert transplantierten Patienten mit fortgeschrittenen Lungen- und Lebererkrankungen im Zeitraum von 01.04.1999 bis zum 31.12.2003 untersucht. Von besonderem Interesse ist hierbei die Indikationsstellung, die operative Technik, der Verlauf nach Transplantation hinsichtlich Komplikationen, Abstoßungen, Infektionen und Organfunktion sowie das Transplantat- und Patientenüberleben im Vergleich zu der Einzelorgantransplantation und zu den bisher publizierten Daten.
2. Patienten und Methoden
2.1 Patienten
Zwischen dem 01.04.1999 und dem 31.12.2003 wurden an der Medizinischen Hochschule Hannover 13 Patienten einer kombinierten Lungen- und Lebertransplantation unterzogen. Die Tabellen 2 und 3 geben einen Überblick über die zugrunde liegenden Erkrankungen und weitere relevante Fakten. In dieser speziellen Patientenkohorte ergab die Schwere der Lungenerkrankung bzw. der pulmonalen Hypertonie die primäre Indikation zur Transplantation. Alle Patienten wurden bereits vor Transplantation in den jeweiligen Transplantationsambulanzen mehrfach vorgestellt. Neben Organspezifischen Untersuchungen wurden auch regelmäßige mikrobiologische Untersuchungen des Respirationstraktes durchgeführt und etwaige Problemkeime ggf. entsprechend behandelt. Der postoperative Verlauf der Patienten wurde retrospektiv durch Auswertung der Patientenakten untersucht.
Alle Patienten werden routinemäßig in der Lungen- und Lebertransplantationsambulanz untersucht. Die Nachverfolgung wurde bis zum 31.12.2005 durchgeführt.
2.2 Operatives Verfahren
Die kombinierte Transplantation wurde bei allen Patienten mit der Lungentransplantation begonnen. Bei 11 der 13 Patienten wurde eine sequentielle bilaterale Lungentransplantation über anterolaterale Mini-Thorakotomien durchgeführt. Hierdurch konnte die klassische „clamshell Inzision“ vermieden werden, welche in Kombination mit der queren Oberbauchlaparotomie zur Lebertransplantation eine doppelte Unterbrechung der epigastrischen Blutversorgung bedeutet hätte und somit zu einer Minderversorgung der Bauchwandmuskulatur zwischen den Zugängen geführt hätte. Zwei Patienten erhielten eine mediane Sternotomie als thorakalen Zugang. Dies wurde notwendig da bei einem Patienten mit einer schweren Trikuspidalinsuffizienz auf Grund der pulmonalen Hypertonie mit Dilatation des rechten Ventrikels eine DeVega Anuloplastik durchgeführt wurde und bei dem anderen Patienten die Grunderkrankung einer restriktiven Kardiomyopathie mit sekundärer pulmonaler Hypertonie und Cirrhose cardiaque eine en-bloc Herz-
Lungen- und Lebertransplantation erforderlich machte. Außer bei diesen beiden Patienten war nur bei drei weiteren Patienten ein kardiopulmonaler Bypass notwendig, alle anderen Transplantationen konnten ohne Einsatz der Herz-Lungen- Maschine durchgeführt werden. Zu Beginn des kombinierten Transplantationsprogramms wurden die ersten sieben Patienten nach Beendung der Lungentransplantation und vor Beginn der Lebertransplantation für zwei bis vier Stunden auf die Intensivstation verbracht wurden. Bei den übrigen Patienten erfolgte die Lebertransplantation unmittelbar im Anschluss an die Lungentransplantation. Im Falle der Herz-Lungen-Lebertransplantation wurde die gesamte Prozedur unter Verwendung des kardiopulmonalen Bypasses durchgeführt. Alle anderen Lebertransplantationen wurden ohne extrakorporale Zirkulation vorgenommen. Es wurde zwölfmal ein „full size“ und einmal ein „Split“ Organ (Segmente I, V-VIII) transplantiert. Die Gallengangsrekonstruktion erfolgte entweder als End-zu-End Hepatiko-choledochostomie (12 Patienten) oder als Hepatiko-jejunostomie nach Roux-Y (1 Patient).
Im Rahmen der Transplantation wurden zur anschließenden mikrobiologischen Untersuchung Abstriche von allen Spender- und Empfängerhauptbronchien sowie den meisten Spender- und Empfängerhauptgallengängen gewonnen.
2.3 Immunsuppression
Das immunsuppressive Regime basierte bei allen Patienten auf Ciclosporin A (SandimunOptoral, Novartis Pharma) in einer Tiple- oder Quatrupletherapie. Der Trough-Zielspiegel des Ciclosporin lag bei 250-300ng/ml für die ersten sechs Monate nach Transplantation und anschließend Patienten individuell reduziert. Die ersten drei Patienten (von April 1999 bis Dezember 1999) erhielten eine Kombination von Ciclosporin A, Azathioprin (Imurek, GlaxoSmithKline) und Prednisolon (Decortin H, Merck). Ab Januar 2000 wurde Azathioprin durch Mycophenolat mofetil (CellCept, Roche) ersetzt. Seit Juni 2001 wurde diese Immunsuppression um eine Induktion mit einem monoklonalen Interleukin2-Rezeptor Antikörper (Basiliximab, Simulect, Novartis Pharma) erweitert (Tabelle 1).
Tabelle 1: Veränderung der Immunsuppression innerhalb des Patientenkollektivs Patient Ciclosporin A Azathioprin Mycophenolat
mofetil
Prednisolon Basiliximab
1 X X X
2 X X X
3 X X X
4 X X X
5 X X X
6 X X X X
7 X X X X
8 X X X X
9 X X X X
10 X X X X
11 X X X X
12 X X X X
13 X X X X
2.4 Antimykotische, antibiotische und antivirale Prophylaxe
Die antimykotische Prophylaxe bestand aus einer inhalativen und topischen Anwendung von Amphotericin B (Ampho-Moronal, Bristol-Myers Squibb) in der postoperativen Phase und anschließender oraler Einnahme von Itraconazol (Sempera, Janssen-Cilag) lebenslang.
Zur Prävention einer Pneumocystis carinii Pneumonie erhielten die Patienten 800/160mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrim forte, Hexal) zweimal wöchentlich.
Zusätzlich erhielten alle Patienten perioperativ eine antibiotische Prophylaxe mit Ceftazidim (Fortum, GlaxoSmithKline), Tobramycin (Gernebcin, Lilly) Blutspiegel gesteuert und Flucloxacillin (Staphylex, GlaxoSmithKline) über mindestens 10 Tage.
Sofern aus den Voruntersuchungen zur Transplantation oder aus den intraoperativen Abstrichen Problemkeime (z.B Aspergillus, Candida, Pseudomonas oder Cepacia) bekannt waren bzw. wurden, erfolgte bei Pilzinfektionen die Behandlung mit Itraconazol (Sempera, Janssen-Cilag) in erhöhter Dosis oder Voriconazol (VFEND, Pfizer) und bei Bakterien die Antibiogramm gerechte Umstellung der oben genannten Standardprophylaxe.
Im Jahr 2002 wurde für Patienten mit einem hohen Risikoprofil für eine Cytomegalievirus (CMV)-Infektion (Spender CMV IgG +/ Empfänger CMV IgG -) ebenfalls eine Prophylaxe eingeführt. Diese bestand aus einer intravenösen Ganciclovir (Cymeven, Roche) Verabreichung über mindestens einen Monat, gefolgt von einer oralen Aciclovir-Gabe (Zovirax, Glaxo Smith Kline) bis zum sechsten postoperativen Monat begonnen. Dieses Regime wurde 2003 nochmals geändert, indem nun alle transplantierten Patienten eine CMV Prophylaxe erhielten. Patienten mit einer niedrigen Risikokonstellation für eine CMV Erkrankung bzw. Reaktivierung (Spender und Empfänger CMV IgG -) erhielten eine sechsmonatige Prophylaxe mit Aciclovir oder Valganciclovir. Alle anderen Patienten wurden zunächst mit einer initialen intravenösen Cymevengabe und nach Kostaufbau oralen Fortführung der Prophylaxe mit Valganciclovir (Valcyte, Roche) über drei Monate behandelt. Im Anschluss hieran erhielten diese Patienten lebenslang Aciclovir.
2.5 Statistik
Für die Datenaufnahme, -verarbeitung und -analyse wurde Microsoft Excel 2002 und SPSS 12.0 für Windows verwendet. Das Patientenüberleben wurde mittels Kaplan- Meier Analyse berechnet.
3. Ergebnisse
3.1 Patienten
Die Verläufe von insgesamt 13 Patienten wurden ausgewertet. Die Patienten waren zwischen 19 und 55 Jahren alt mit einem medianen Alter von 35 Jahren. Es wurden neun Männer und vier Frauen transplantiert. Von den 13 Patienten hatten sieben die Blutgruppe A, fünf die Blutgruppe 0 und ein Empfänger die Blutgruppe B. Fünf Patienten litten an einer Therapie resistenten pulmonalen Hypertonie mit erhöhtem pulmonal-arteriellen Druck (50-64 mmHg, median 53 mmHg) und pulmonal- vaskulärem Widerstand (450-780 dynes, median 655 dynes). Als Grunderkrankung der anderen Patienten führten fünfmal eine Cystische Fibrose, zweimal ein α1- Antitrypsin-Mangel und einmal eine Sarkoidose zu einer ausgeprägten respiratorischen Beeinträchtigung und profunden Kachexie mit einem Body Mass Index zwischen 14,5 und 20,8 (median 18,5). Der Schweregrad der begleitenden Lebererkrankung lag bei Child B oder Child C und war im Falle der Patienten ohne pulmonale Hypertonie weitestgehend mit der Grunderkrankung assoziiert, während in der Gruppe der Patienten mit pulmonaler Hypertonie additive Lebererkrankungen die Regel waren (Tabelle 2 und 3).
Tabelle 2: Patienten mit pulmonaler Hypertonie Pat.-Nr. Alter
(Jahre)
Geschlecht BMI (kg/m2)
PAPm (mmHg)
PVR (dynes)
Leberzirrhose Child score
3 41 männlich 25,7 50 623 kryptogen C
4 34 weiblich 26,3 53 650 unklar B
5 50 weiblich 20,9 50 780 HBV B
7 36 männlich 28,1 63 450 autoimmun B
10 35 männlich 23,4 64 687 kardial B
median 36 25,7 53 655
BMI: Body Mass Index; PAPm: mittlerer pulmonal-arterieller Druck; PVR: pulmonal- vaskulärer Widerstand; HBV: Hepatitis B Virus Infection
Tabelle 3: Patienten ohne pulmonale Hypertonie Pat.-Nr. Alter
(Jahre)
Geschlecht BMI (kg/m2)
FEV1 (%) vom Vorher- sagewert
Leberzirrhose Child score
1 30 männlich 15,7 33 CF + HBV B
2 54 männlich 20,7 40 α1-AT-Mangel B
6 49 männlich 20,8 33 α1-AT-Mangel
+ PSC
B
8 19 weiblich 19,5 28 CF B
9 23 weiblich 14,5 23 CF C
11 39 männlich 17,5 30 Sarkoidose B
12 25 männlich 18,0 40 CF B
13 28 männlich 19,0 21 CF B
median 29 18,5 33
BMI: Body Mass Index; FEV1: Einsekundenkapazität; HBV: Hepatitis B virus; PSC:
primär sklerosierende Cholangitis; CF: Cystische Fibrose; α1-AT-Mangel: α1- Antitrypsin-Mangel
3.2 Spender
Die Spenderorgane wurden auf der Basis der Standardkriterien akzeptiert. Nur ABO kompatible Spender ohne Anhalt für eine bösartige Erkrankung oder Hepatitis B oder C wurden akzeptiert. Die relevanten Spenderdaten sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Spenderdaten Alter Ge-
schlecht
BMI Todes- ursache
Na+
mmol/l
AST U/l
ALT U/l
ICU Tage
REA Katecholamine PaO2 100%
25 M 25 Hypoxie 155 40 72 6 Ja Adrenalin 617
18 M 26 CCT 148 45 57 3 Nein Keine 343
34 M 24 ICB 154 10 14 1 Nein Keine
46 M 21 ICB 138 29 34 1 Ja Noradrenalin,
Dopamin
469
39 F 19 ICB 147 10 11 2 Nein Noradrenalin
18 M 23 ICB 158 38 14 1 Nein Keine 422
36 M 23 CCT 142 29 31 3 Nein Keine 434
49 F 23 ICB 152 25 56 11 Nein Noradrenalin 533
45 M 26 CCT 144 11 11 2 Nein Keine 599
49 M 25 ICB 154 63 27 3 Nein Noradrenalin 509
32 M 27 CCT 148 146 58 2 Nein Keine 431
27 M 19 CCT 141 87 27 3 Nein Noradrenalin 534
43 F 26 Hirn-
ödem
154 74 98 8 Nein Noradrenalin, Dobutamin Adrenalin
504
BMI: Body Mass Index; Na+: Natrium zum Zeitpunkt der Entnahme; AST: Aspartat Aminotransferase; ALT: Alanin Aminotransferase; ICB: intracerebrale Blutung; CCT:
craniocerebrales Trauma; M: männlich; F: weiblich; PaO2 100%: Sauerstoffpartialdruck im arteriellen Blut unter 100% Sauerstoffbeatmung; ICU Tage: Dauer der Intensivmedizinischen Behandlung in Tagen; REA: Reanimation
3.3 Perioperative Daten
Das in zwei Abschnitte unterteilte chirurgische Vorgehen war durch eine kurze Operationszeit sowohl für die Lungen- (die mediane Zeit für die sequentielle Doppellungen-transplantation betrug 290 min) als auch für die Lebertransplantation (mediane Zeit 203 min) möglich. Während der Lungentransplantation erfolgte die simultane Präparation der Spenderleber, was zur Verringerung der Ischämiezeit für beide Organe beitrug. Die Ischämiezeiten für die Lungen lagen zwischen 5 und 7
Stunden, für die Leber um 10 Stunden. Der mediane Einsatz von Blutprodukten betrug insgesamt 10 Erythrozytenkonzentrate, 13 Plasmakonzentrate und 2 Thrombozytenkonzentrate. Die Lebertransplantation folgte in allen Fällen nach der komplettierten Lungentransplantation und Stabilisierung des Patienten ohne Einsatz eines veno-venösen Bypasses. Die operativen und postoperativen Daten sind in Tabelle 5 dargestellt. Die kalte Ischämiezeit (CIT) wurde auf Grund des sequenziellen Vorgehens für beide Lungen und die Leber separat angegeben. Die perioperative Mortalität (versterben innerhalb von 60 Tagen nach Transplantation oder vor Entlassung des Patienten aus der stationären Behandlung) betrug 15%
(n=2). Einer dieser Patienten verstarb einen Tag nach Transplantation an einem akuten Rechtsherzversagen in Folge eines reanimationspflichtigen Herzstillstands nach Reperfusion der Leber. Auslöser des Herzstillstandes war eine Hyperkaliämie durch die Reperfusion der mit University of Wisconsin-Lösung (UW-Lösung) perfundierten Leber. Der andere Patient starb durch eine schwere Blutung aus der Pulmonalarterie an Tag 55 nach Transplantation. Ursächlich hierfür war eine Infekt- bedingte Arrosionblutung.
Tabelle 5: Peri- und operative Daten
Organ und kalte Ischämiezeit Mediane kalte Ischämiezeit
Schwankungsbereich
Herz + Lunge 391 min -
erste Lunge 301 min 220 - 499 min
zweite Lunge 425 min 310 - 551 min
Leber 627 min 391 - 789 min
Organ und Operationszeit Mediane Operationszeit
Schwankungsbereich
Herz + Lunge 272 min -
sequentielle Doppel-Lunge Einzel-Lunge
290 min 166 min
240 - 450 min -
Leber 203 min 140 - 240 min
eingesetzte Blutprodukte Median Schwankungsbereich
Erythrozytenkonzentrate 10 3 32
Plasmakonzentrate (FFP) 13 7 - 27
Thrombozytenkonzentrate 2 0 - 30
Intensivbehandlung* Median Schwankungsbereich
6 Tage 2 - 28 Tage
Krankenhausaufenthaltsdauer* Median Schwankungsbereich
40 Tage 23 - 158 Tage
* ausgenommen von 2 Patienten welche im perioperativen Verlauf verstarben FFP: fresh frozen plasma;
3.4 Chirurgische Komplikationen
Die postoperativen chirurgischen Komplikationen wurden nach thorakal und abdominal unterteilt (Tabelle 6). Thorakale Komplikationen traten bei drei Patienten auf, wobei zwei von diesen durch eine frühe Re-Operation erfolgreich behandelt werden konnten. Ein Patient verstarb jedoch nach schwerer Blutung aus der Pulmonalarterie am 55 Tag nach Transplantation trotz schnellst möglicher chirurgischer Intervention. Die mikrobiologische Untersuchung des pathologisch veränderten Gewebes ergab eine chronische bakterielle und mykotische Infektion im Bereich der pulmonalen Anastomose. Zu abdominellen Komplikationen kam es bei fünf Patienten. Durch Re-Operationen oder interventionelle Eingriffe wurden vier Patienten erfolgreich therapiert. Ein Patient starb 67 Tage nach Transplantation im Rahmen eines hypovolämischen Schocks (Tabelle 6 bzw. Abschnitt 3.8)
Tabelle 6: Chirurgische Komplikationen
Komplikation Patientenanzahl Therapie Ergebnis thorakal
Blutung Thoraxwand 1 Re-Operation geheilt
Pulmonalarterienblutung 1 Re-Operation verstorben Tag 55
Luftleck, ausgeprägt 1 Re-Operation geheilt
abdominal
Rektumperforation 1 Re-Operation geheilt
Mekoniumileus 1 Re-Operation geheilt
Ruptur eines
Milzarterienaneurysmas
1 Re-Operation verstorben
Tag 67 gastrointestinale Blutung 1 Interventionell geheilt Subkapsuläres
Leberhämatom
1 Re-Operation geheilt
3.5 Sonstige Komplikationen
Bei zwei Patienten wurde im dritten Monat nach Transplantation eine Verschlechterung der Lungenfunktion - insbesondere der Einsekundenkapazität – beobachtet. Ursächlich hierfür war in beiden Fällen eine Epithelwucherung im Anastomosenbereich, welche endoskopisch abgetragen bzw. koaguliert wurde und zur sofortigen Wiedererlangung der bekannten Lungenfunktion führte. Ein anderer Patient entwickelte im Rahmen seiner prolongierten intensivmedizinischen Behandlung ein Leriche Syndrom und wurde daraufhin beidseitig transfemoral embolektomiert. Bei einem weiteren Patienten wurden fünf Monate nach Transplantation zwei Lungenmetastasen eines Chorionkarzinoms entdeckt. Da der Patient nach eingehender Untersuchung kein Anhalt für einen Primärtumor hatte, wurde eine genetische Analyse des Tumors durchgeführt, welche keine
Übereinstimmung mit dem Genotyp des Empfängers ergab. Ein Abgleich mit der Spender DNA war aufgrund fehlenden Materials nicht möglich. Nach Resektion des rechten Ober- und linken Unterlappens sowie zusätzlicher Reduktion der Immunsuppression wurden im anschließenden Verlauf keine weiteren Metastasen mehr gefunden.
3.6. Abstoßungen
Akute Abstoßungsreaktionen wurden bei 2 der 13 Patienten beobachtet. Einer dieser Patienten zeigte im postoperativen Verlauf dreimal Abstoßungsreaktionen im Lungentransplantat an Tag 21, 57 und in Monat 5 sowie zweimal Abstoßungsreaktionen im Lebertransplantat an Tag 10 und in Monat 8. Die Abstoßungsreaktionen wurden jeweils mit 500-1000mg Methylprednisolon intravenös pro Tag über drei aufeinander folgende Tage sowie Anpassung bzw. Erhöhung des Ciclosporin A Talspiegels behandelt. Der andere Patient entwickelte je eine Abstoßungsreaktion des Lungen- (postoperativer Tag 7) und des Lebertransplantates (postoperativer Tag 15). Die Behandlung erfolgte jeweils mit 1000mg Methylprednisolon nach oben genanntem Schema sowie Umstellung der Immunsuppression von Ciclosporin A auf Tacrolimus (Prograf, Astellas) im Rahmen der Abstoßungsbehandlung der Leber. Während die Abstoßungsreaktionen im Lebertransplantat alle mittels Biopsie gesichert wurden, erfolgte die Diagnose und Behandlung der Abstoßungsreaktionen des Lungentransplantates nach klinischen Kriterien.
3.7 Infektionen
Eine chronische Besiedlung des Bronchialbaumes mit pathogenen Keimen wurde bei 10 der 13 Empfänger durch intraoperative Abstriche nachgewiesen. In der frühen postoperativen Phase entwickelten nur 2 Patienten eine Pneumonie. Hierunter war auch der Patient mit der partiellen Gewebsnekrose des linken Spenderbronchus und der konsekutiven Arrosionsblutung aus der linken Pulmonalarterie (Tabelle 7, Patient Nr. 8). In der mikrobiologischen Untersuchung des nekrotischen Areals fanden sich
Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus spp. sowie Candida albicans und glabrata. Im Falle des anderen Patienten wurde als Pneumonieerreger Pseudomonas aeruginosa und Stenotrophomonas maltophilia gefunden und erfolgreich antibiotsch behandelt.
Drei weitere Patienten entwickelten im späteren Verlauf nach Transplantation (Monat 3,4,5 und 53) ebenfalls eine Pneumonie. Ein Patient erkrankte durch eine Aspiration im Rahmen einer Kontrollbronchoskopie im vierten postoperativen Monat und erneut 53 Monate nach Transplantation. Letztere Pneumonie führte zur Sepsis und der Patient verstarb im Multiorganversagen (Tabelle 7, Patient Nr. 1). Bei einem anderen trat in Monat 5 eine Staphylococcus aureus-Pneumonie während einer durch Mycophenolat mofetil hervorgerufenen ausgeprägten Leukopenie auf (Tabelle 7, Patient Nr. 2). Diese wurde unter stationärer Überwachung mit passagerem Aussetzen der Mycophenolat mofetil Einnahme und spezifischer Antibiotikatherapie ausbehandelt. Der dritte Patient entwickelte eine Pneumonie durch einen unklaren Erreger im dritten postoperativen Monat, konnte jedoch durch Antibiotikagabe und Reduktion des Mycophenolat mofetil erfolgreich behandelt werden (Tabelle 7, Patient Nr. 10).
Der Patient mit der biliodigestiven Anastomose (Tabelle 7, Patient Nr. 6) litt ab dem dritten Monat nach Transplantation an rezidivierenden Cholangitiden und entwickelte trotz jeweiliger antibiotischer Behandlung im fünften postoperativen Monat multiple intrahepatische Abszesse. Durch Einlage einer perkutanen transhepatischen Gallengangsdrainage sowie längerfristiger antibiotischer Prophylaxe konnte auch dieser Patient erfolgreich behandelt werden.
Virale Infektionen traten bei vier Patienten (siehe auch Tabelle 7) auf. Drei Patienten erkrankten an einer Cytomegalie-Infektion. Von diesen wiesen zwei ein hohes Risikoprofil (Spender CMV IgG +/ Empfänger IgG -) auf. Drei der insgesamt vier CMV Infektionen traten innerhalb der ersten drei Monate nach Transplantation auf.
Drei CMV Infektionen konnten durch eine intravenöse Ganciclovir erfolgreich behandelt werden. Allerdings entwickelte einer der drei Patienten im neunten Monat nach Transplantation einen erneuten CMV Infekt mit einer CMV-Hepatitis und CMV- Kolitis. Im Rahmen der erneuten Ganciclovir-Therapie eine ausgeprägte Leukopenie mit hierdurch begünstigter septischer Candidose. Unter intravenöser Behandlung mit
Ganciclovir, Caspofungin (Cancidas, MSD) und Fluconazol (Diflucan, Pfizer), sowie Reduktion der immunsuppressiven Therapie und chirurgischem Debridement sowie Lavage von mykotischen Abszessen verstarb der Patient 354 Tage nach Transplantation im respiratorischen Versagen.
Bei einem Patienten kam es zu einer Ebstein-Barr-Virus Reaktivierung fünf Jahre nach Transplantation, welche eine Behandlung mit Foscavir (Foscarnet, AstraZeneca) erforderte.
Ein anderer Patient entwickelte eine Hepatitis B Neuerkrankung 15 Monate nach Transplantation. Die serologische Untersuchung des Empfängers vor Transplantation zeigte einen HBs-Ag negativen, anti-HBs negativen und anti HBc negativen Befund.
Der korrespondierende Spender war HBs-Ag negativ, anti-HBs negativ und anti HBc positiv, woraufhin Patient bereits postoperativ eine Behandlung mit Lamivudin erhalten hatte.
Als weitere mykotische Infektion neben der bereits erwähnten Candida-Sepsis bei dem Patienten mit der CMV-Reinfektion wurde bei einem weiteren Patienten zwei Monate nach Transplantation eine zerebrale Aspergillose diagnostiziert. Durch die Verabreichung von Voriconazol und Caspofungin intravenös über sechs Monate und einer Reduktion der Immunsuppression konnte der Patient erfolgreich behandelt werden.
Tabelle 7: Besiedelung des Spender- und Empfänger-Bronchialbaums und Gallengangs zum Zeitpunkt der Transplantation; CMV IgG Status und postoperative Infektionen
Pat.-
Nr. Bronchialsystem
Empfänger Bronchialsystem
Spender Gallengang
Empfänger Gallengang
Spender CMV
Empfänger CMV
Spender Infektionen
1 P. aeruginosa X X X X negativ Pseudomembranöse colitis perioperativ
Aspirationspneumonie nach Gastroskopie Pneumonie mit Sepsis (Monat 53)
2 X X X positiv negativ Pneumonie: Staph. aureus (Monat 5)
3 o.p.B. Staph. aureus
Candida albicans
X Staph.
Koag. neg.
positiv positiv CMV Infektion perioperativ EBV Hepatitis (Jahr 5)
4 Candida albicans positiv positiv
5 Corynebacterium spp. Staph. aureus
Candida albicans X o.p.B. positiv negativ
6 Candida albicans Haemophilus influenzae Streptococcus viridans Candida albicans
Candida
albicans Strepto- coccus viridans
positiv positiv Pneumonie (Tag 10): P. aeruginosa, Stenotr. maltofilia;
rezidivierende Cholangitis (2x P. aeruginosa) ab Monat 3, bilaterale Abszedierung (Monat 5)
7 o.p.B. Candida albicans X X negativ negativ
8 P. aeruginosa, Burkholderia cepacia
P. aeruginosa Staph. aureus
X X negativ positiv bronchiale Infektion mit arterio-bronchialer Fistel und Blutung ZVK Sepsis perioperativ
CMV Infektion perioperativ (Monat 2) 9 2x P. aeruginosa,
Aspergillus fumigatus 3x P. aeruginosa X X negativ positiv cerebrale Aspergillose (Monat 3)
Port katheter Sepsis (ORSA) (Monat 10) Hepatitis B InfeKtion (Monat 15)
10 Staph. Aureus, Candida albicans, Candida kefyr
Enterococcus faecalis Staph. aureus
Candida albicans
X X negativ negativ Pneumonie mit Sepsis (Monat 3)
11 Corynebacterium spp.
Staph. koagulase neg. o.p.B. E. coli Enterococcus spp.
o.p.B. positiv negativ
12 2x P. aeruginosa 3x P. aeruginosa Candida albicans
n.p.c. n.p.c. positiv negativ
13 3x P. aeruginosa 2x P.aeruginosa
Candida albicans X X negativ positiv CMV Infektion (Monat 3), CMV-Kolits (Monat 6) Soor (Monat 8), Cholangitis (Monat 9) (Candida) septische Candidose (Monat 10)
o.p.B: ohne pathologische Besiedlung; X: nicht untersucht; Staph: Staphylococcus; P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa ; ORSA: Oxacillin resistenter Staphylococcus aureus; Stenotr: Stenotrophomonas; ZVK: zentraler Venenkatheter
3.8 Patienten- und Transplantatüberleben
Insgesamt verstarben während des Untersuchungszeitraumes 5 der 13 Patienten.
Kein Patient wurde einer Re-Transplantation unterzogen, woduch Patienten- und Transplanatüberleben gleich sind. Drei Patienten starben infolge von Infektionen wie bereits beschrieben am postoperativen Tag 55 und 354 sowie 53 Monate nach Transplantation. Ein Patient erlag einem akuten Rechtsherzversagen nach reanimationspflichtiger Asystolie im Rahmen der Leber-Reperfusion einen Tag nach Transplantation. Ein weiterer starb af Grund einer Ruptur eines Milzarterienaneurysmas am postoperativen Tag 67. Das hieraus resultierende Patienten- und Transplantatüberleben nach kombinierter Lungen- und Lebertransplantation war 69% nach 1 und 3 Jahren sowie 55% nach 5 Jahren (Grafik 1).
