2.1 Patienten
Zwischen dem 01.04.1999 und dem 31.12.2003 wurden an der Medizinischen Hochschule Hannover 13 Patienten einer kombinierten Lungen- und Lebertransplantation unterzogen. Die Tabellen 2 und 3 geben einen Überblick über die zugrunde liegenden Erkrankungen und weitere relevante Fakten. In dieser speziellen Patientenkohorte ergab die Schwere der Lungenerkrankung bzw. der pulmonalen Hypertonie die primäre Indikation zur Transplantation. Alle Patienten wurden bereits vor Transplantation in den jeweiligen Transplantationsambulanzen mehrfach vorgestellt. Neben Organspezifischen Untersuchungen wurden auch regelmäßige mikrobiologische Untersuchungen des Respirationstraktes durchgeführt und etwaige Problemkeime ggf. entsprechend behandelt. Der postoperative Verlauf der Patienten wurde retrospektiv durch Auswertung der Patientenakten untersucht.
Alle Patienten werden routinemäßig in der Lungen- und Lebertransplantationsambulanz untersucht. Die Nachverfolgung wurde bis zum 31.12.2005 durchgeführt.
2.2 Operatives Verfahren
Die kombinierte Transplantation wurde bei allen Patienten mit der Lungentransplantation begonnen. Bei 11 der 13 Patienten wurde eine sequentielle bilaterale Lungentransplantation über anterolaterale Mini-Thorakotomien durchgeführt. Hierdurch konnte die klassische „clamshell Inzision“ vermieden werden, welche in Kombination mit der queren Oberbauchlaparotomie zur Lebertransplantation eine doppelte Unterbrechung der epigastrischen Blutversorgung bedeutet hätte und somit zu einer Minderversorgung der Bauchwandmuskulatur zwischen den Zugängen geführt hätte. Zwei Patienten erhielten eine mediane Sternotomie als thorakalen Zugang. Dies wurde notwendig da bei einem Patienten mit einer schweren Trikuspidalinsuffizienz auf Grund der pulmonalen Hypertonie mit Dilatation des rechten Ventrikels eine DeVega Anuloplastik durchgeführt wurde und bei dem anderen Patienten die Grunderkrankung einer restriktiven Kardiomyopathie mit sekundärer pulmonaler Hypertonie und Cirrhose cardiaque eine en-bloc
Herz-Lungen- und Lebertransplantation erforderlich machte. Außer bei diesen beiden Patienten war nur bei drei weiteren Patienten ein kardiopulmonaler Bypass notwendig, alle anderen Transplantationen konnten ohne Einsatz der Herz-Lungen-Maschine durchgeführt werden. Zu Beginn des kombinierten Transplantationsprogramms wurden die ersten sieben Patienten nach Beendung der Lungentransplantation und vor Beginn der Lebertransplantation für zwei bis vier Stunden auf die Intensivstation verbracht wurden. Bei den übrigen Patienten erfolgte die Lebertransplantation unmittelbar im Anschluss an die Lungentransplantation. Im Falle der Herz-Lungen-Lebertransplantation wurde die gesamte Prozedur unter Verwendung des kardiopulmonalen Bypasses durchgeführt. Alle anderen Lebertransplantationen wurden ohne extrakorporale Zirkulation vorgenommen. Es wurde zwölfmal ein „full size“ und einmal ein „Split“ Organ (Segmente I, V-VIII) transplantiert. Die Gallengangsrekonstruktion erfolgte entweder als End-zu-End Hepatiko-choledochostomie (12 Patienten) oder als Hepatiko-jejunostomie nach Roux-Y (1 Patient).
Im Rahmen der Transplantation wurden zur anschließenden mikrobiologischen Untersuchung Abstriche von allen Spender- und Empfängerhauptbronchien sowie den meisten Spender- und Empfängerhauptgallengängen gewonnen.
2.3 Immunsuppression
Das immunsuppressive Regime basierte bei allen Patienten auf Ciclosporin A (SandimunOptoral, Novartis Pharma) in einer Tiple- oder Quatrupletherapie. Der Trough-Zielspiegel des Ciclosporin lag bei 250-300ng/ml für die ersten sechs Monate nach Transplantation und anschließend Patienten individuell reduziert. Die ersten drei Patienten (von April 1999 bis Dezember 1999) erhielten eine Kombination von Ciclosporin A, Azathioprin (Imurek, GlaxoSmithKline) und Prednisolon (Decortin H, Merck). Ab Januar 2000 wurde Azathioprin durch Mycophenolat mofetil (CellCept, Roche) ersetzt. Seit Juni 2001 wurde diese Immunsuppression um eine Induktion mit einem monoklonalen Interleukin2-Rezeptor Antikörper (Basiliximab, Simulect, Novartis Pharma) erweitert (Tabelle 1).
Tabelle 1: Veränderung der Immunsuppression innerhalb des Patientenkollektivs Patient Ciclosporin A Azathioprin Mycophenolat
mofetil
Prednisolon Basiliximab
1 X X X
2 X X X
3 X X X
4 X X X
5 X X X
6 X X X X
7 X X X X
8 X X X X
9 X X X X
10 X X X X
11 X X X X
12 X X X X
13 X X X X
2.4 Antimykotische, antibiotische und antivirale Prophylaxe
Die antimykotische Prophylaxe bestand aus einer inhalativen und topischen Anwendung von Amphotericin B (Ampho-Moronal, Bristol-Myers Squibb) in der postoperativen Phase und anschließender oraler Einnahme von Itraconazol (Sempera, Janssen-Cilag) lebenslang.
Zur Prävention einer Pneumocystis carinii Pneumonie erhielten die Patienten 800/160mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrim forte, Hexal) zweimal wöchentlich.
Zusätzlich erhielten alle Patienten perioperativ eine antibiotische Prophylaxe mit Ceftazidim (Fortum, GlaxoSmithKline), Tobramycin (Gernebcin, Lilly) Blutspiegel gesteuert und Flucloxacillin (Staphylex, GlaxoSmithKline) über mindestens 10 Tage.
Sofern aus den Voruntersuchungen zur Transplantation oder aus den intraoperativen Abstrichen Problemkeime (z.B Aspergillus, Candida, Pseudomonas oder Cepacia) bekannt waren bzw. wurden, erfolgte bei Pilzinfektionen die Behandlung mit Itraconazol (Sempera, Janssen-Cilag) in erhöhter Dosis oder Voriconazol (VFEND, Pfizer) und bei Bakterien die Antibiogramm gerechte Umstellung der oben genannten Standardprophylaxe.
Im Jahr 2002 wurde für Patienten mit einem hohen Risikoprofil für eine Cytomegalievirus (CMV)-Infektion (Spender CMV IgG +/ Empfänger CMV IgG -) ebenfalls eine Prophylaxe eingeführt. Diese bestand aus einer intravenösen Ganciclovir (Cymeven, Roche) Verabreichung über mindestens einen Monat, gefolgt von einer oralen Aciclovir-Gabe (Zovirax, Glaxo Smith Kline) bis zum sechsten postoperativen Monat begonnen. Dieses Regime wurde 2003 nochmals geändert, indem nun alle transplantierten Patienten eine CMV Prophylaxe erhielten. Patienten mit einer niedrigen Risikokonstellation für eine CMV Erkrankung bzw. Reaktivierung (Spender und Empfänger CMV IgG -) erhielten eine sechsmonatige Prophylaxe mit Aciclovir oder Valganciclovir. Alle anderen Patienten wurden zunächst mit einer initialen intravenösen Cymevengabe und nach Kostaufbau oralen Fortführung der Prophylaxe mit Valganciclovir (Valcyte, Roche) über drei Monate behandelt. Im Anschluss hieran erhielten diese Patienten lebenslang Aciclovir.
2.5 Statistik
Für die Datenaufnahme, -verarbeitung und -analyse wurde Microsoft Excel 2002 und SPSS 12.0 für Windows verwendet. Das Patientenüberleben wurde mittels Kaplan-Meier Analyse berechnet.
3. Ergebnisse
3.1 Patienten
Die Verläufe von insgesamt 13 Patienten wurden ausgewertet. Die Patienten waren zwischen 19 und 55 Jahren alt mit einem medianen Alter von 35 Jahren. Es wurden neun Männer und vier Frauen transplantiert. Von den 13 Patienten hatten sieben die Blutgruppe A, fünf die Blutgruppe 0 und ein Empfänger die Blutgruppe B. Fünf Patienten litten an einer Therapie resistenten pulmonalen Hypertonie mit erhöhtem arteriellen Druck (50-64 mmHg, median 53 mmHg) und pulmonal-vaskulärem Widerstand (450-780 dynes, median 655 dynes). Als Grunderkrankung der anderen Patienten führten fünfmal eine Cystische Fibrose, zweimal ein α1-Antitrypsin-Mangel und einmal eine Sarkoidose zu einer ausgeprägten respiratorischen Beeinträchtigung und profunden Kachexie mit einem Body Mass Index zwischen 14,5 und 20,8 (median 18,5). Der Schweregrad der begleitenden Lebererkrankung lag bei Child B oder Child C und war im Falle der Patienten ohne pulmonale Hypertonie weitestgehend mit der Grunderkrankung assoziiert, während in der Gruppe der Patienten mit pulmonaler Hypertonie additive Lebererkrankungen die Regel waren (Tabelle 2 und 3).
Tabelle 2: Patienten mit pulmonaler Hypertonie Pat.-Nr. Alter
BMI: Body Mass Index; PAPm: mittlerer arterieller Druck; PVR: pulmonal-vaskulärer Widerstand; HBV: Hepatitis B Virus Infection
Tabelle 3: Patienten ohne pulmonale Hypertonie Pat.-Nr. Alter
(Jahre)
Geschlecht BMI (kg/m2)
FEV1 (%) vom Vorher-sagewert
Leberzirrhose Child score
1 30 männlich 15,7 33 CF + HBV B
2 54 männlich 20,7 40 α1-AT-Mangel B
6 49 männlich 20,8 33 α1-AT-Mangel
+ PSC
B
8 19 weiblich 19,5 28 CF B
9 23 weiblich 14,5 23 CF C
11 39 männlich 17,5 30 Sarkoidose B
12 25 männlich 18,0 40 CF B
13 28 männlich 19,0 21 CF B
median 29 18,5 33
BMI: Body Mass Index; FEV1: Einsekundenkapazität; HBV: Hepatitis B virus; PSC:
primär sklerosierende Cholangitis; CF: Cystische Fibrose; α1-AT-Mangel: α1-Antitrypsin-Mangel
3.2 Spender
Die Spenderorgane wurden auf der Basis der Standardkriterien akzeptiert. Nur ABO kompatible Spender ohne Anhalt für eine bösartige Erkrankung oder Hepatitis B oder C wurden akzeptiert. Die relevanten Spenderdaten sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Spenderdaten Aminotransferase; ALT: Alanin Aminotransferase; ICB: intracerebrale Blutung; CCT:
craniocerebrales Trauma; M: männlich; F: weiblich; PaO2 100%: Sauerstoffpartialdruck im arteriellen Blut unter 100% Sauerstoffbeatmung; ICU Tage: Dauer der Intensivmedizinischen Behandlung in Tagen; REA: Reanimation
3.3 Perioperative Daten
Das in zwei Abschnitte unterteilte chirurgische Vorgehen war durch eine kurze Operationszeit sowohl für die Lungen- (die mediane Zeit für die sequentielle Doppellungen-transplantation betrug 290 min) als auch für die Lebertransplantation (mediane Zeit 203 min) möglich. Während der Lungentransplantation erfolgte die simultane Präparation der Spenderleber, was zur Verringerung der Ischämiezeit für beide Organe beitrug. Die Ischämiezeiten für die Lungen lagen zwischen 5 und 7
Stunden, für die Leber um 10 Stunden. Der mediane Einsatz von Blutprodukten betrug insgesamt 10 Erythrozytenkonzentrate, 13 Plasmakonzentrate und 2 Thrombozytenkonzentrate. Die Lebertransplantation folgte in allen Fällen nach der komplettierten Lungentransplantation und Stabilisierung des Patienten ohne Einsatz eines veno-venösen Bypasses. Die operativen und postoperativen Daten sind in Tabelle 5 dargestellt. Die kalte Ischämiezeit (CIT) wurde auf Grund des sequenziellen Vorgehens für beide Lungen und die Leber separat angegeben. Die perioperative Mortalität (versterben innerhalb von 60 Tagen nach Transplantation oder vor Entlassung des Patienten aus der stationären Behandlung) betrug 15%
(n=2). Einer dieser Patienten verstarb einen Tag nach Transplantation an einem akuten Rechtsherzversagen in Folge eines reanimationspflichtigen Herzstillstands nach Reperfusion der Leber. Auslöser des Herzstillstandes war eine Hyperkaliämie durch die Reperfusion der mit University of Wisconsin-Lösung (UW-Lösung) perfundierten Leber. Der andere Patient starb durch eine schwere Blutung aus der Pulmonalarterie an Tag 55 nach Transplantation. Ursächlich hierfür war eine Infekt- bedingte Arrosionblutung.
Tabelle 5: Peri- und operative Daten
Organ und kalte Ischämiezeit Mediane kalte Ischämiezeit
Schwankungsbereich
Herz + Lunge 391 min -
erste Lunge 301 min 220 - 499 min
zweite Lunge 425 min 310 - 551 min
Leber 627 min 391 - 789 min
Organ und Operationszeit Mediane Operationszeit
Schwankungsbereich
Herz + Lunge 272 min -
sequentielle Doppel-Lunge Einzel-Lunge
290 min 166 min
240 - 450 min -
Leber 203 min 140 - 240 min
eingesetzte Blutprodukte Median Schwankungsbereich
Erythrozytenkonzentrate 10 3 32
Plasmakonzentrate (FFP) 13 7 - 27
Thrombozytenkonzentrate 2 0 - 30
Intensivbehandlung* Median Schwankungsbereich
6 Tage 2 - 28 Tage
Krankenhausaufenthaltsdauer* Median Schwankungsbereich
40 Tage 23 - 158 Tage
* ausgenommen von 2 Patienten welche im perioperativen Verlauf verstarben FFP: fresh frozen plasma;
3.4 Chirurgische Komplikationen
Die postoperativen chirurgischen Komplikationen wurden nach thorakal und abdominal unterteilt (Tabelle 6). Thorakale Komplikationen traten bei drei Patienten auf, wobei zwei von diesen durch eine frühe Re-Operation erfolgreich behandelt werden konnten. Ein Patient verstarb jedoch nach schwerer Blutung aus der Pulmonalarterie am 55 Tag nach Transplantation trotz schnellst möglicher chirurgischer Intervention. Die mikrobiologische Untersuchung des pathologisch veränderten Gewebes ergab eine chronische bakterielle und mykotische Infektion im Bereich der pulmonalen Anastomose. Zu abdominellen Komplikationen kam es bei fünf Patienten. Durch Re-Operationen oder interventionelle Eingriffe wurden vier Patienten erfolgreich therapiert. Ein Patient starb 67 Tage nach Transplantation im Rahmen eines hypovolämischen Schocks (Tabelle 6 bzw. Abschnitt 3.8)
Tabelle 6: Chirurgische Komplikationen
Komplikation Patientenanzahl Therapie Ergebnis thorakal
Blutung Thoraxwand 1 Re-Operation geheilt
Pulmonalarterienblutung 1 Re-Operation verstorben Tag 55
Luftleck, ausgeprägt 1 Re-Operation geheilt
abdominal
Rektumperforation 1 Re-Operation geheilt
Mekoniumileus 1 Re-Operation geheilt
Ruptur eines
Milzarterienaneurysmas
1 Re-Operation verstorben
Tag 67 gastrointestinale Blutung 1 Interventionell geheilt Subkapsuläres
Leberhämatom
1 Re-Operation geheilt
3.5 Sonstige Komplikationen
Bei zwei Patienten wurde im dritten Monat nach Transplantation eine Verschlechterung der Lungenfunktion - insbesondere der Einsekundenkapazität – beobachtet. Ursächlich hierfür war in beiden Fällen eine Epithelwucherung im Anastomosenbereich, welche endoskopisch abgetragen bzw. koaguliert wurde und zur sofortigen Wiedererlangung der bekannten Lungenfunktion führte. Ein anderer Patient entwickelte im Rahmen seiner prolongierten intensivmedizinischen Behandlung ein Leriche Syndrom und wurde daraufhin beidseitig transfemoral embolektomiert. Bei einem weiteren Patienten wurden fünf Monate nach Transplantation zwei Lungenmetastasen eines Chorionkarzinoms entdeckt. Da der Patient nach eingehender Untersuchung kein Anhalt für einen Primärtumor hatte, wurde eine genetische Analyse des Tumors durchgeführt, welche keine
Übereinstimmung mit dem Genotyp des Empfängers ergab. Ein Abgleich mit der Spender DNA war aufgrund fehlenden Materials nicht möglich. Nach Resektion des rechten Ober- und linken Unterlappens sowie zusätzlicher Reduktion der Immunsuppression wurden im anschließenden Verlauf keine weiteren Metastasen mehr gefunden.
3.6. Abstoßungen
Akute Abstoßungsreaktionen wurden bei 2 der 13 Patienten beobachtet. Einer dieser Patienten zeigte im postoperativen Verlauf dreimal Abstoßungsreaktionen im Lungentransplantat an Tag 21, 57 und in Monat 5 sowie zweimal Abstoßungsreaktionen im Lebertransplantat an Tag 10 und in Monat 8. Die Abstoßungsreaktionen wurden jeweils mit 500-1000mg Methylprednisolon intravenös pro Tag über drei aufeinander folgende Tage sowie Anpassung bzw. Erhöhung des Ciclosporin A Talspiegels behandelt. Der andere Patient entwickelte je eine Abstoßungsreaktion des Lungen- (postoperativer Tag 7) und des Lebertransplantates (postoperativer Tag 15). Die Behandlung erfolgte jeweils mit 1000mg Methylprednisolon nach oben genanntem Schema sowie Umstellung der Immunsuppression von Ciclosporin A auf Tacrolimus (Prograf, Astellas) im Rahmen der Abstoßungsbehandlung der Leber. Während die Abstoßungsreaktionen im Lebertransplantat alle mittels Biopsie gesichert wurden, erfolgte die Diagnose und Behandlung der Abstoßungsreaktionen des Lungentransplantates nach klinischen Kriterien.
3.7 Infektionen
Eine chronische Besiedlung des Bronchialbaumes mit pathogenen Keimen wurde bei 10 der 13 Empfänger durch intraoperative Abstriche nachgewiesen. In der frühen postoperativen Phase entwickelten nur 2 Patienten eine Pneumonie. Hierunter war auch der Patient mit der partiellen Gewebsnekrose des linken Spenderbronchus und der konsekutiven Arrosionsblutung aus der linken Pulmonalarterie (Tabelle 7, Patient Nr. 8). In der mikrobiologischen Untersuchung des nekrotischen Areals fanden sich
Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus spp. sowie Candida albicans und glabrata. Im Falle des anderen Patienten wurde als Pneumonieerreger Pseudomonas aeruginosa und Stenotrophomonas maltophilia gefunden und erfolgreich antibiotsch behandelt.
Drei weitere Patienten entwickelten im späteren Verlauf nach Transplantation (Monat 3,4,5 und 53) ebenfalls eine Pneumonie. Ein Patient erkrankte durch eine Aspiration im Rahmen einer Kontrollbronchoskopie im vierten postoperativen Monat und erneut 53 Monate nach Transplantation. Letztere Pneumonie führte zur Sepsis und der Patient verstarb im Multiorganversagen (Tabelle 7, Patient Nr. 1). Bei einem anderen trat in Monat 5 eine Staphylococcus aureus-Pneumonie während einer durch Mycophenolat mofetil hervorgerufenen ausgeprägten Leukopenie auf (Tabelle 7, Patient Nr. 2). Diese wurde unter stationärer Überwachung mit passagerem Aussetzen der Mycophenolat mofetil Einnahme und spezifischer Antibiotikatherapie ausbehandelt. Der dritte Patient entwickelte eine Pneumonie durch einen unklaren Erreger im dritten postoperativen Monat, konnte jedoch durch Antibiotikagabe und Reduktion des Mycophenolat mofetil erfolgreich behandelt werden (Tabelle 7, Patient Nr. 10).
Der Patient mit der biliodigestiven Anastomose (Tabelle 7, Patient Nr. 6) litt ab dem dritten Monat nach Transplantation an rezidivierenden Cholangitiden und entwickelte trotz jeweiliger antibiotischer Behandlung im fünften postoperativen Monat multiple intrahepatische Abszesse. Durch Einlage einer perkutanen transhepatischen Gallengangsdrainage sowie längerfristiger antibiotischer Prophylaxe konnte auch dieser Patient erfolgreich behandelt werden.
Virale Infektionen traten bei vier Patienten (siehe auch Tabelle 7) auf. Drei Patienten erkrankten an einer Cytomegalie-Infektion. Von diesen wiesen zwei ein hohes Risikoprofil (Spender CMV IgG +/ Empfänger IgG -) auf. Drei der insgesamt vier CMV Infektionen traten innerhalb der ersten drei Monate nach Transplantation auf.
Drei CMV Infektionen konnten durch eine intravenöse Ganciclovir erfolgreich behandelt werden. Allerdings entwickelte einer der drei Patienten im neunten Monat nach Transplantation einen erneuten CMV Infekt mit einer Hepatitis und CMV-Kolitis. Im Rahmen der erneuten Ganciclovir-Therapie eine ausgeprägte Leukopenie mit hierdurch begünstigter septischer Candidose. Unter intravenöser Behandlung mit
Ganciclovir, Caspofungin (Cancidas, MSD) und Fluconazol (Diflucan, Pfizer), sowie Reduktion der immunsuppressiven Therapie und chirurgischem Debridement sowie Lavage von mykotischen Abszessen verstarb der Patient 354 Tage nach Transplantation im respiratorischen Versagen.
Bei einem Patienten kam es zu einer Ebstein-Barr-Virus Reaktivierung fünf Jahre nach Transplantation, welche eine Behandlung mit Foscavir (Foscarnet, AstraZeneca) erforderte.
Ein anderer Patient entwickelte eine Hepatitis B Neuerkrankung 15 Monate nach Transplantation. Die serologische Untersuchung des Empfängers vor Transplantation zeigte einen HBs-Ag negativen, anti-HBs negativen und anti HBc negativen Befund.
Der korrespondierende Spender war HBs-Ag negativ, anti-HBs negativ und anti HBc positiv, woraufhin Patient bereits postoperativ eine Behandlung mit Lamivudin erhalten hatte.
Als weitere mykotische Infektion neben der bereits erwähnten Candida-Sepsis bei dem Patienten mit der CMV-Reinfektion wurde bei einem weiteren Patienten zwei Monate nach Transplantation eine zerebrale Aspergillose diagnostiziert. Durch die Verabreichung von Voriconazol und Caspofungin intravenös über sechs Monate und einer Reduktion der Immunsuppression konnte der Patient erfolgreich behandelt werden.
Tabelle 7: Besiedelung des Spender- und Empfänger-Bronchialbaums und Gallengangs zum Zeitpunkt der Transplantation; CMV IgG
1 P. aeruginosa X X X X negativ Pseudomembranöse colitis perioperativ
Aspirationspneumonie nach Gastroskopie
positiv positiv CMV Infektion perioperativ EBV Hepatitis (Jahr 5)
4 Candida albicans positiv positiv
5 Corynebacterium spp. Staph. aureus
Candida albicans X o.p.B. positiv negativ
6 Candida albicans Haemophilus influenzae Streptococcus viridans
positiv positiv Pneumonie (Tag 10): P. aeruginosa, Stenotr. maltofilia;
rezidivierende Cholangitis (2x P. aeruginosa) ab Monat 3, bilaterale Abszedierung (Monat 5)
X X negativ positiv bronchiale Infektion mit arterio-bronchialer Fistel und Blutung ZVK Sepsis perioperativ
CMV Infektion perioperativ (Monat 2) 9 2x P. aeruginosa,
Aspergillus fumigatus 3x P. aeruginosa X X negativ positiv cerebrale Aspergillose (Monat 3)
Port katheter Sepsis (ORSA) (Monat 10) Hepatitis B InfeKtion (Monat 15)
13 3x P. aeruginosa 2x P.aeruginosa
Candida albicans X X negativ positiv CMV Infektion (Monat 3), CMV-Kolits (Monat 6) Soor (Monat 8), Cholangitis (Monat 9) (Candida) septische Candidose (Monat 10)
o.p.B: ohne pathologische Besiedlung; X: nicht untersucht; Staph: Staphylococcus; P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa ; ORSA: Oxacillin resistenter Staphylococcus aureus; Stenotr: Stenotrophomonas; ZVK: zentraler Venenkatheter
3.8 Patienten- und Transplantatüberleben
Insgesamt verstarben während des Untersuchungszeitraumes 5 der 13 Patienten.
Kein Patient wurde einer Re-Transplantation unterzogen, woduch Patienten- und Transplanatüberleben gleich sind. Drei Patienten starben infolge von Infektionen wie bereits beschrieben am postoperativen Tag 55 und 354 sowie 53 Monate nach Transplantation. Ein Patient erlag einem akuten Rechtsherzversagen nach reanimationspflichtiger Asystolie im Rahmen der Leber-Reperfusion einen Tag nach Transplantation. Ein weiterer starb af Grund einer Ruptur eines Milzarterienaneurysmas am postoperativen Tag 67. Das hieraus resultierende Patienten- und Transplantatüberleben nach kombinierter Lungen- und Lebertransplantation war 69% nach 1 und 3 Jahren sowie 55% nach 5 Jahren (Grafik 1).
Grafik 1: Transplantat- und Patientenüberleben nach Kaplan-Meier
(I): zensiert
Anzahl der Patienten zum Zeitpunkt 0,7 Monate n = 12; 1,8 Monate n = 11; 2,2 Monate n = 10; 9,7 Monate n = 9; 52,5 Monate n = 4.
60 48
36 24
12 0
Monate nach Transplantation 100
80
60
40
20
0,0
Überleben (%)
3.9 Organfunktion
Durch die regelmäßigen Nachuntersuchen ergaben sich mit der Ausnahme eines Patienten, der sich im Ausland nachsorgen lässt, für alle Empfänger komplette Datensätze von Transplantat spezifischen Parametern (Einsekundenkapazität, Vitalkapazität, Cholinesterase, Bilirubin, INR), und Messwerten die einen Aufschluss über den Allgemeinzustand des Patienten zulassen (BMI, Kreatinin) bis zum zweiten Jahr nach Transplantation. Diese zeigen eine stabile Transplantatfunktion, ein bei nahezu allen Patienten gering ansteigenden Body Mass Index. Allerdings sind auch bei acht der neun Patienten erhöhte Kreatininwerte auffällig (Tabelle 8).
Tabelle 8: Ein- und Zwei-Jahresergebnisse nach kombinierter Transplantation VC
(ml)
FEV1 (%) BMI (kg/m2)
INR CHE
(kU/l)
Bili (µmol/l)
Krea (µmol/l) Pat.
Nr.
1. J 2. J 1. J 2. J 1. J 2. J 1. J 2. J 1. J 2. J 1. J 2. J 1. J 2. J
1 (+) 1950 2380 90 89 15,4 16 1,08 0,99 4,72 5,43 6 6 253 268
2 - - - - - - - 1,14 5,47 5,58 14 14 132 116
3 6030 6110 75 74 25,2 26,3 - 1,07 8,18 7,52 18 14 110 123 4 (+)
5 2060 2410 96 85 22,3 27,3 0,89 0,97 10,8 8,77 6 7 205 217 6 3180 3470 91 94 19 20 1,06 1,06 3,95 4,7 30 19 122 146 7 (+)
8 (+)
9 4260 4990 70 72 20,8 19 1,13 1,06 7,23 7,11 27 29 62 72 10 4790 4900 43 46 22,8 23,4 1,08 1,02 5,51 5,64 8 11 117 124 11 3130 3130 90 91 22,9 22,9 1,11 1,06 7,61 9,34 7 14 124 112 12 3350 3010 91 90 18,8 19,1 1,04 1,05 6,78 8,1 15 8 204 162
13(+)
J: Jahr; (+): Patient verstorben; VC: Vitalkapazität; FEV1: Einsekundenkapazität; BMI: Body Mass Index; CHE: Cholinesterase; Bili: Bilirubin; Krea: Kreatinin
4 Diskussion
Bei Patienten mit endgradiger Lebererkrankung in Kombination mit einer moderaten Einschränkung der Lungenfunktion kann die isolierte Lebertransplantation zu einer Verbesserung des Ernährungszustandes, der Lebensqualität und der Lungenfunktion führen (60, 92, 93). Für Patienten mit endgradiger Lungenerkrankung allerdings wird eine fortgeschrittene Lebererkrankung als Kontraindikation zu einer isolierten Lungentransplantation angesehen und in einigen Fällen kann die einzige therapeutische Option eine kombinierte Lungen- und Lebertransplantation sein (58, 94, 95). Derzeit gibt es nur wenige Daten hinsichtlich der Selektion und der Ergebnisse kombinierter Lungen- und Lebertransplantationen. Diese beschäftigen sich hauptsächlich Patienten mit einer Cystischen Fibrose, da 5-15% dieser Patienten eine relevante Leberzirrhose entwickeln (62, 92). Die Ergebnisse reichen von enttäuschenden Ein-Jahres-Überlebensraten von 20% (60) bis zu ermutigenden Ein-Jahres-Überlebensraten von 79% und Fünf-Jahres-Überlebensraten von 63%
(58, 62, 64, 94).
4.1 Indikation
Die Indikation zur kombinierten Lungen- und Lebertransplantation kann entweder über eine im Endstadium befindliche Lungenerkrankung mit begleitender fortgeschrittener Lebererkrankung oder über eine im Endstadium befindliche Lebererkrankung und deutlich kompromittierter Lungenfunktion gestellt werden.
In unserem Patientenkollektiv wurde die Indikation – ähnlich wie in nahezu allen bisher publizierten Fällen – über eine führende Lungenerkrankung gestellt. In der Literatur findet sich lediglich ein Fall in der Patientenserie aus Cambridge, bei dem die Indikation zur kombinierten Transplantation über eine führende Lebererkrankung mit begleitender pulmonaler Hypertonie gestellt wurde. Als Grunderkrankungen lagen bei den Patienten der bisher publizierten drei größeren Serien von Couetil et al., Praseedom et al. und Barshes et al. entweder eine Cystische Fibrose oder ein α1-Antitrypsin-Mangel vor. Im Gegensatz hierzu war in unserem Patientenkollektiv die pulmonale Hypertonie (5 von 13 Patienten (38%)) eine deutliche häufigere Transplantationsindikation. Hierzu ist jedoch noch zu bemerken, dass sich seit den
Indikationsstellungen bei diesen Patienten zwischen 1999 und 2003 die Behandlung der pulmonalen Hypertonie wesentlich weiterentwickelt hat. Mit der Verfügbarkeit neuer Behandlungsmethoden unter Einsatz von Prostanoiden, Endothelin-Receptorantagonisten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren hat sich das Patientenüberleben drastisch verbessert hat (96, 97). Aus der heutigen Perspektive erscheint es, das einige der Patienten mit pulmonaler Hypertonie keine kombinierte Transplantation benötigt hätten, wären oben genannte Behandlungsoptionen zum Zeitpunkt ihrer Transplantation verfügbar gewesen. Bei den übrigen 8 Patienten unseres Kollektivs führte eine fortgeschrittene parenchymale Lungenerkrankung bedingt durch Cystische Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel oder Sarkoidose zur Transplantationsindikation. Die Leberzirrhose resultierte entweder aus der Grunderkrankung (z.B. Cystische Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel) oder einer anderen Begleiterkrankung (z.B. Hepatitis B, Autoimmunhepatitis).
Auch wenn bei den untersuchten Patienten kein Patient über eine führende Lebererkrankung der kombinierten Transplantation zugeführt wurde, ist aus unserer Sicht eine entsprechende Indikationsstellung gerechtfertigt. So liegt beispielsweise die Mortalität einer isolierten Lebertransplantation bei Patienten mit begleitender ausgeprägter pulmonaler Hypertonie – das heißt Patienten mit einem mittleren Pulmonalarteriendruck > 35mmHg –bei über 50% (98). Auch für diese Patienten wäre die kombinierte Transplantation eine gute Therapieoption, insbesondere wenn die pulmonale Hypertonie nicht auf eine medikamentöse Therapie anspricht.
4.2 Operative Technik
Die chirurgische Vorgehensweise bei der kombinierten Lungen- und Lebertransplantation ähnelt dem Vorgehen bei der isolierten Lungen- oder
Die chirurgische Vorgehensweise bei der kombinierten Lungen- und Lebertransplantation ähnelt dem Vorgehen bei der isolierten Lungen- oder