A 1238 Deutsches Ärzteblatt
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15. Juni 2012STUDIEN IM FOKUS
Eine Operation ist bei therapiere- sistenten epileptischen Anfällen häufig erfolgreich. Dennoch wird sie meist erst nach vielen Jahren des Wartens erwogen, wenn sich der Zustand des Patienten bereits irreversibel verschlechtert hat. In der US-amerikanischen ERSET- Studie (Early Randomized Surgi- cal Epilepsy Trial) wurden Patien- ten mit mesialer Temporallappen - epilepsie (MTLE), die nicht länger als zwei Jahre an stark behindern- den Anfällen gelitten hatten und bei denen zwei Versuche mit Anti- konvulsiva erfolglos gewesen wa- ren, randomisiert, entweder weiter Medikamente zu erhalten oder sich zusätzlich einer anteromedialen Temporallappenresektion zu unter- ziehen. Obwohl die Studie wegen schleppender Rekrutierung bereits nach Einschluss von 38 statt der geplanten 200 Patienten geschlos- sen wurde, sind die Ergebnisse be- merkenswert.
Primärer Endpunkt war ein Ende behindernder Anfälle im zweiten Jahr nach Studienbeginn. Das er- reichte in der Medikamentengruppe keiner der 23, in der chirurgischen Gruppe hingegen elf der 15 operier- ten Patienten (Odds Ratio ∞;
95-%-Konfidenzintervall 11,8–∞;
p < 0,001). Auch bei der Verände- rung des Quality of Life in Epilepsy 89 overall T-Score (QOLIE-89), war die Operation überlegen; signi- fikant war der Unterschied, wenn man die 7 Patienten der Medika- mentengruppe, die später doch ope- riert worden waren, ausschloss (12,8 versus 2,8 Punkte; p = 0,01).
Bei 4 Patienten in der OP-Gruppe trat Gedächtnisverlust auf, wegen der kleinen Zahlen aber waren die Unterschiede zwischen beiden Ar- men nicht statistisch signifikant. In der OP-Gruppe traten außerdem bei einem Patienten vorübergehend neurologische Defizite nach einem (MRT-gesicherten) postoperativen
Schlaganfall auf und in der Medika- mentengruppe drei Episoden von Status epilepticus.
Fazit: In einer prospektiven rando- misierten Studie bei Patienten mit pharmakoresistenter Temporallap- penepilepsie besserten sich An - fallsgeschehen und Lebensqualität durch chirurgische Intervention.
„Es sollte endlich zu einem Umden- ken unter Deutschlands Neurologen kommen, die in der Mehrheit im- mer noch zu nachlässig mit einem Problem umgeht, das man vielfach früher und vor allem ursachenorien- tiert lösen könnte“, kommentiert Prof. Dr. med. Bernhard Steinhoff, Leiter des Epilepsiezentrums in Kehl-Kork. Bereits 2001 sei in ei- ner randomisierten Studie (NEJM 2001; 345: 311) bei therapie - resistenter Temporallappenepilepsie belegt worden, dass die Chirurgie hier keine Alternative, sondern die Methode der Wahl sei. So stehe es auch in den Leitlinien der Deut-
schen Gesellschaft für Neurologie:
„Sie stellen klar, dass man bei sich abzeichnender Pharmakoresistenz frühzeitig an Epilepsiechirurgie denken und Patienten an ein spezia- lisiertes Zentrum überweisen soll- te“, sagt Steinhoff. Josef Gulden Engel J, et al.: Early surgical therapy for drug- resistant temporal lobe epilepsy. A randomized trial. JAMA 2012; 307: 922–30.
TEMPORALLAPPENEPILEPSIE
Eine frühe Operation scheint vorteilhaft zu sein
GRAFIK
Quality-of-Life (QOLIE-89) von Patienten mit Temporallappen - epilepsie unter medikamentöser und chirurgischer Therapie
In der Behandlung der idiopathi- schen Lungenfibrose kommt zu- nehmend eine Kombination von Prednison, Azathioprin, manchmal erweitert um N-Acetylcystein (NAC) zum Einsatz. In einer Um- frage aus dem Jahr 2008 gab die Hälfte aller US-Pulmologen an, ei- ne Doppel- oder Dreifachtherapie zu bevorzugen, obwohl es bisher keinen sicheren Wirkungsbeleg aus randomisierten klinischen Studien gab. Das Idiopathic Pulmonary Fi- brosis Clinical Research Network wollte dies in der PANTHER-IPF- Studie* nachholen.
An 25 US-Zentren wurden Pa- tienten mit leichter bis mäßiger Ein-
schränkung der Lungenfunktion (FVC 3 ≥ 50 % und Diffusionska- pazität für Kohlenmonoxid ≥ 30 %) im Verhältnis 1 : 1 : 1 auf eine Drei- fachkombination aus Prednison, Azathioprin plus NAC, eine Mono- therapie mit NAC oder Placebo ran- domisiert. Die auf 390 Patienten geplante Studie wurde im Oktober 2011 nach Einschluss von 236 Pa- tienten abgebrochen, nachdem un- ter der Dreierkombination 23 von 77 Patienten hospitalisiert werden mussten und 8 Patienten gestorben waren. Im Placebo-Arm der Studie kam es nur zu 7 Hospitalisierungen und einem Todesfall. Die Unter- schiede in Sterblichkeit (p = 0,01) IDIOPATHISCHE LUNGENFIBROSE
Dreifachtherapie ist mit erhöhter Sterberate assoziiert
Quality of Life 89 T-Score
Zeitpunkt der Erfassung (in Monaten)
* Balken zeigen die 95-%-Konfidenzintervalle für die adjustierten Mittelwerte an
modifiziert nach: JAMA 2012; 307: 922–30
Therapiegruppen:
chirurgisch medikamentös
M E D I Z I N R E P O R T
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15. Juni 2012 A 1239 und bei den Hospitalisierungen(p < 0,001) waren signifikant.
Welche Komponenten der Thera- pie für den Anstieg von Hospitali- sierungen und Sterberate verant- wortlich waren, ist unklar. Infolge des frühzeitigen Abbruchs konnte auch die Auswirkung der Therapie auf den primären Endpunkt (Verän- derung der FVC) nicht untersucht werden. Der Vergleich zwischen NAC-Monotherapie und Placebo wird fortgesetzt. Ergebnisse werden für das 2. Quartal 2012 erwartet.
Fazit: Eine Tripletherapie mit Pred- nison, Azathioprin und N-Acetylcy- stein bei Patienten mit milder oder moderater IPF ist mit einer erhöh- ten Sterblichkeit assoziiert und wird nicht empfohlen. Rüdiger Meyer The Idiopathic pulmonary fibrosis clinical re- search network; Prednisone, azathioprine, and N-acteylcysteine for pulmonary fibrosis.
N Engl J Med 2012; doi:
10.1056/NEJMoa1113354
* =PANTHER-IFP: Prednisone, Azathioprine, and N-acetylcysteine: A Study that Evaluates Response in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bei Organtransplantationen sollen frühe Immunreaktionen durch eine Induktionstherapie unterdrückt wer - den. Antithymozytenglobulin (ATG) zur Depletion von T-Zellen, Anti- körper gegen Interleukin-2 (IL-2) und Calcineurininhibitoren (CNI) zur Hemmung der Zytokinsynthese werden dazu verabreicht. Aller- dings sind die Therapien mit einem erhöhten Risiko für Infektionen assoziiert und CNI mit Nephroto - xizität.
Vor wenigen Jahren sind immun- modulatorische Eigenschaften von mesenchymalen Stammzellen (MSC) beschrieben worden: Sie inhibieren die T-Zell-Proliferation und regu- lieren die Funktion von natürlichen Killer- und B-Zellen herunter (1).
Nun ist in einer prospektiven rando-
misierten Studie untersucht wor- den, ob autologe MSC ein schonen- der Ersatz für Anti-IL-2-Antikörper (Basiliximab) in der Induktionsthe- rapie sein können (2).
159 Erwachsene mit terminaler Niereninsuffizienz, die einen bluts- verwandten Lebendspender hatten, sind auf drei Studienarme verteilt worden. Die Gruppen A und B er- hielten autologe MSC: unmittelbar nach Implantation der Niere vor Öffnen der großen Blutgefäße, und ein weiteres Mal zwei Wochen nach Operation. Die MSC stammten aus Knochenmarkaspiraten der Emp- fänger und wurden in einer Kon- zentration von 1 bis 2 x 106/kg Kör- pergewicht verabreicht. Gruppe B erhielt 80 % der Ciclosporin-Stan- darddosis von Gruppe A. Kontroll- patienten (Gruppe C) bekamen statt MSC Basiliximab. Die Erhaltungs- therapie war für alle vergleichbar.
Patienten-, Transplantatüberleben und die Rate akuter Rejektionen un- terschieden sich 12 Monate post- operativ zwischen den MSC-behan- delten Gruppen und dem Kontroll - arm nicht statistisch signifikant.
Allerdings gab es in den Gruppen A und B keine steroidresistenten Abstoßungen, während im Kon - trollarm 4 Patienten ATG zur Re- jektionstherapie benötigten. Die Nierenfunktion besserte sich im ersten postoperativen Monat in den MSC-Gruppen rascher als im Kon- trollarm, für Gruppe A war die Dif-
ferenz auch nach einem Jahr statis- tisch signifikant, ebenso die Rate opportunistischer Infektionen: In den MSC-Gruppen lag sie unter der des Kontrollarms (Hazard Ratio 0,42; 95-%-KI 0,2–0,85; p = 0,02).
Unerwünschte Effekte der MSC gab es nicht (30-Monats-Daten).
Fazit: In einer randomisierten Stu- die mit Empfängern lebend ge - spendeter Nieren resultierte der Ersatz von Anti-IL-2-Antikörpern durch autologe, mesenchymale Stammzellen in rascherer Erholung der Nierenfunktion, geringeren Ra- ten steroidresistenter Abstoßungen und weniger opportunistischen In- fekten.
„Die sehr positive Diskussion und das Fazit der Arbeit lassen sich aber nur teilweise mit den Daten in Deckung bringen“, kommentieren Priv.-Doz. Dr. med. Christian Mo- rath und Prof. Dr. med. Martin Zei- er, Universitätsklinik Heidelberg.
„Die Rejektionsraten waren bei die- sem Niedrig-Risiko-Kollektiv der Verwandtenlebendspende mit 26 % nach einem Jahr vergleichsweise hoch, ohne signifikante Unterschie- de zwischen den Gruppen, auch war die Nierenfunktion nicht in bei- den MSC-Gruppen statistisch signi- fikant besser als bei Basiliximab, es wurden lediglich weniger opportu- nistische Infektionen in der Gruppe mit niedrig dosiertem Cyclosporin und Stammzelltherapie gesehen.“
Noch offen sind nach Ansicht von Morath und Zeier Fragen zur Sicherheit einer Behandlung mit Präparationen von mesenchymalen Stammzellen, besonders im Hin- blick auf eine mögliche maligne Transformation: „Zellbasierte The- rapien sind für den Bereich Organ- transplantation eine attraktive Al- ternative zur konventionellen Im- munsuppression, aber es ist noch ein weiter Weg bis zur sicheren kli- nischen Anwendung.“
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
1. Nauta AJ, Fibbe WE: Immunmodulatory pro- perties of mesenchymal stroma cells. Blood 2007; 110: 3499–506.
2. Tan J, Wu W, Xu X, et al.: Induction therapy with autologous mesenchymal stem cells in living-related kidney transplants. JAMA 2012; 307: 1169–77.
NIERENTRANSPLANTATION
Induktion mit mesenchymalen Stammzellen erfolgreich
GRAFIK
Mesenchymale Stammzellen oder Anti-IL-2-Antikörper zur Ver- hinderung früher Immunreaktionen nach Nierentransplantation
Kaplan-Meier-Schätzung des Überlebens opportunistischer Infektionen
Beobachtungszeitraum (in Tagen) Hazard Ratio 0,42 (95-%-Konfidenzintervall 0,20–0,85; p = 0,02
–––– Autologe, mesenchymale Stammzellen - - - - Anti-IL-2-Antikörper
modifiziert nach: JAMA 2012; 307: 1169–77
