Archiv "Fertilitätsprotektion bei Malignomen und gonadotoxischen Therapien" (23.03.2012)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Fertilitätsprotektion bei Malignomen und gonadotoxischen Therapien

Michael von Wolff, Darius Dian

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Fertilitätsprotektive Maßnahmen spielen aufgrund steigender Überlebensraten bei Krebs- und Auto- immunerkrankungen und Fortschritten in der Reprodukti- onsmedizin bei Frauen bis zu einem Alter von 40 Jahren zunehmend eine Rolle.

Methoden: Selektive Literaturrecherche auf der Basis der klinischen und wissenschaftlichen Erfahrung der Autoren.

Ergebnisse: Indiziert sind die Maßnahmen bei allen Mäd- chen und Frauen bis zum Alter von etwa 40 Jahren mit einem hohen Risiko einer Ovarialschädigung. Die Komplexi- tät der Techniken erfordert eine besondere Expertise in der Beratung und Durchführung, die in Deutschland, der Schweiz und Österreich, insbesondere in den Zentren des Netzwerks FertiPROTEKT (www.fertiprotekt.de), gegeben ist. Für die Durchführung der überwiegend sehr risikoar- men Techniken werden maximal zwei Wochen benötigt.

Die Effektivität hängt wesentlich vom Alter der Patientin, von der Expertise der Zentren und der angewandten Tech- nik ab. Bei der Kombination verschiedener Techniken der Kryokonservierung dürfte eine maximale Schwanger- schaftschance von 40–50 % erreichbar sein. Die Kosten müssen zum überwiegenden Teil von den Patientinnen ge- tragen werden und liegen zwischen wenigen Hundert und mehreren Tausend Euro.

Schlussfolgerung: Patientinnen bis zum Alter von etwa 40 Jahren sollten vor gonadotoxischen Therapien über die Möglichkeit zur Durchführung fertilitätsprotektiver Maß- nahmen informiert und gegebenenfalls von einem spezialisierten Zentrum behandelt werden.

►Zitierweise

von Wolff M, Dian D: Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments.

Dtsch Arztebl Int 2012; 109(12): 220–6.

DOI: 10.3238/arztebl.2012.0220

E

ine Schwangerschaft auch nach einer Krebser- krankung ist heute möglich. Aufgrund der Fort- schritte in der Reproduktionsmedizin stehen inzwischen zahlreiche und zum Teil auch gut evaluierte ferti- litätsprotektive Techniken zur Verfügung.

Indikationen sind bei Kindern, Jugendlichen und Frauen bis maximal 40 Jahren insbesondere

●

infradiaphragmale Bestrahlungen des Beckens

●

gonadotoxische Chemotherapien, wie sie häufig bei Hodgkin-Lymphomen, Mammakarzinomen, Autoimmunerkrankungen und Knochenmark- transplantationen angewendet werden

●

Erkrankungen mit einem hohen Risiko eines Ovarverlustes wie zum Beispiel ovariale Border- line-Tumoren.

Die Fertilitätsprotektion wird unterteilt in:

●

präventive Maßnahmen, die die natürliche Fertili- tät erhalten sollen wie die Transposition der Ova- rien bei einer Bestrahlung im Beckenbereich sowie GnRH-Analoga und

●

keimzellkonservierende Maßnahmen, bei denen Oozyten oder Ovargewebe für eine spätere Ver- wendung gewonnen und konserviert werden (Grafik 1).

Von der Grunderkrankung, dem Alter der Patientin und dem verfügbaren Zeitfenster hängt ab, welche der Techniken angewendet werden soll und kann. Die Komplexität dieser Techniken erfordert jedoch eine besondere Expertise, so dass eine Beratung und Behand- lung nur von einem Team aus Reproduktionsmedizi- nern und -biologen mit einschlägigen Kenntnissen im Bereich der Fertilitätsprotektion und Onkologen erfolgen sollte. Im Folgenden werden die Indikationen, die Techniken, deren Risiken und Wirksamkeiten beschrieben.

Methoden/Ergebnisse

Der Beitrag basiert auf einer selektive Literaturrecher- che und der klinischen und wissenschaftlichen Erfah- rung der Autoren.

Einfluss einer Chemo- und Strahlentherapie auf die Fertilität

Die Auswirkungen der Strahlentherapie auf die Ova- rien ist abhängig von der Dosis und dem Alter der Pa- tientin. Die Toxizität der Strahlung variiert je nach Zell- Zyklus, so dass Oozyten in kleinen Primordialfollikeln sensibler auf eine Bestrahlung reagieren als Oozyten in

Universitäts-Frauenklinik Bern, Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Bern, Schweiz: Prof. Dr. med. Michael von Wolff Universitäts-Frauenklinik der LMU, München: PD Dr. med. Darius Dian

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größeren Follikeln. Besonders bei jüngeren Frauen kann die Bestrahlung zur vorübergehenden Amenorrhö führen, die nach 6 bis 18 Monaten reversibel ist. Wal- lace et al. (1), kalkulierten die Strahlensensitivität der Oozyten. Gemäß dieser Kalkulation werden bei einer Dosis < 2 Gy bereits 50 % der Oozyten zerstört.

Basierend auf dieser Schätzung wurden folgende al- tersabhängige Dosen berechnet, die zu einem soforti- gen und permanenten Eierstockversagen bei 97,5 Pro- zent der Patienten führen würde (2):

●

20,3 Gy bei der Geburt

●

18,4 Gy im Alter von 10 Jahren

●

16,5 Gy im Alter von 20 Jahren

●

14,3 Gy im Alter von 30 Jahren.

Im Gegensatz zu einer Strahlentherapie, bei der das Risiko für eine Schädigung der Ovarien relativ gut ab- geschätzt werden kann, ist eine Risikokalkulation bei Chemotherapien durch die Verwendung unterschiedli- cher Therapeutika sehr schwierig. Eine grobe Abschät- zung ist nur in Kenntnis der Datenlage der einzelnen Chemotherapie-Schemata und der individuellen Ovari- alreserve, die der Gynäkologe sonographisch in Kom- bination mit der Konzentration des Anti-Müller-Hor- mons grob abschätzen kann, möglich. Grob orientie- rend kann an dieser Stelle nur vermerkt werden, dass zum Beispiel das ABVD-Chemotherapie-Schema beim Hodgkin-Lymphom nur wenig ovartoxisch ist (3) und somit keine ovarialprotektive Maßnahme erfordert, wo- gegen Chemotherapien mit Alkylanzien und Knochen- marktransplantationen auch bei jungen Frauen ein sehr

hohes Risiko für einen kompletten ovarialen Funkti- onsverlust aufweisen. Ansonsten muss unter anderem auf die offen zugänglich publizierten Empfehlungen des Netzwerks FertiPROTEKT (4) verwiesen werden.

Präventive Maßnahmen

Zur Prävention von Fertilitätsverlust bei Chemothera- pie existieren unterschiedliche Therapieoptionen.

Transposition der Ovarien

Soll das kleine Becken bestrahlt werden, so kann eine ovariale Transposition durchgeführt werden, bei der eines oder beide Ovarien aus dem Strahlenfeld heraus geschwenkt wird (5). Durch eine Transpositi- on der Ovarien kann die Strahlenexposition der Ova- rien erheblich gesenkt werden. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass auch die Streustrahlung nicht sofort zu einer Amenorrhö, aber später zu einem prä- maturen Ovarialversagen führen kann.

Gemäß publizierter Literatur beträgt die Rate an Pa- tientinnen mit regulär ovulatorischen Zyklen bei dieser Technik und bei Patientinnen unter 40 Jahren nach einer Strahlentherapie nahezu 90 % (5). Allerdings ist die Evidenzlage insbesondere hinsichtlich der erreichbaren Schwangerschaftsrate nach einer Transposition begrenzt. So gibt es international nur einzelne Fallberich- te zu Schwangerschaften (6).

Nachteile einer Transposition, die per Laparoskopie durchgeführt werden kann, sind die Häufigkeit der Aus- bildung von Ovarialzysten bei circa 25 % der Patientin- Fertilitätsprotektive Maßnahmen

gynäkologische Malignome

gegebenenfalls fertilitätserhaltende

Operationen

Bestrahlung des Beckens

ovariale Transposition

und/oder Kryokonservierung

von Ovargewebe und/oder

ovariale Stimulation und Kryokonservierung

von fertilisierten und/oder unfertilisierten

Oozyten

Tumor nicht östrogenabhängig

Tumor östrogen- abhängig

Kryokonservierung von Ovargewebe

und/oder GnRH-Agonisten ovariale

Stimulation und Kryokonservie- rung von fertili-

sierten und/oder unfertilisierten

Oozyten und/oder Kryokonservierung

von Ovargewebe und/oder GnRH-Agonisten

Kryokon- servierung von Ovargewebe

Ovariale Stimulation zur Kryokonser-

vierung von Oozyten und GnRH-Agonisten

nur nach einer individuellen Risiko-Nutzen-

Abwägung

Chemotherapie und Zeitfenster < 2 Wochen Chemotherapie

GRAFIK 1

Fertilitätsprotektive Techniken bei postmenarchalen Jugendlichen und Frauen im Alter von maximal 35–40 Jahren in Abhängigkeit von der onkologischen Therapie und dem verfügbaren Zeitfenster (modifiziert nach [4]).

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nen (7). Das Risiko der ovarialen Ischämie, das unab- hängig von der Bestrahlung zu einer Amenorrhö bei 4 % der Patientinnen führte (7), ist in Relation zum Nutzen dieser Therapie als begrenzt relevant anzusehen. Rele- vant ist jedoch die Tatsache, dass bei weit distanzieren- den Transpositionen der Ovarien, zum Beispiel bis zum Diaphragma, in der Regel auch eine Durchtrennung der Tuben erforderlich ist. In diesem Fall kann später eine Schwangerschaft nur durch eine In-vitro-Fertilisation erzielt werden. Eine Rückverlagerung der Ovarien mit Anastomosierung der Tuben sollte nur in Ausnahmefäl- len erfolgen, wenn dies explizit erwünscht wird. Wichtig

ist die kaudale Clip-Markierung der Ovarien damit diese im Rahmen der Bestrahlungsplanung erkannt und gegebenenfalls ausgespart werden können (Abbildung 1).

Die Kosten für Transpositionen werden von den Kran- kenkassen in der Regel übernommen.

Medikamentöse Therapieoptionen

Durch die Gabe von GnRH-Agonisten (GnRHa) wird nach einer initialen Freisetzung der Gonadotropine („flare up“-Effekt) ein passagerer hypogonadotroper Hypogo- nadismus erzeugt, durch den die potenziell gonadotoxische Wirkung einer Chemotherapie auf das „ruhende“

Ovarialgewebe – ähnlich der Präpubertät – reduziert zu werden scheint. Der „flare up“-Effekt der GnRHa dauert ungefähr eine Woche, so dass GnRHa wenn möglich eine Woche vor dem Beginn der Chemotherapie appliziert werden sollten. Beträgt das Zeitfenster bis zum Beginn der Chemotherapie nur wenige Tage, so können zusätz- lich GnRH-Antagonisten zur Reduzierung des „flare ups“ erwogen werden (8). Die Wirkung der GnRHa sollte grundsätzlich mindestens noch ein bis zwei Wochen nach der Gabe des letzten Chemotherapiezyklus anhalten.

Nach der Publikation zahlreicher Studien mit einer begrenzten Aussagekraft und widersprüchlichen Er- gebnissen wurden inzwischen die ersten Metaanalysen publiziert. Die aktuellste Metaanalyse unter Ein- schluss von ausschließlich kontrollierten, randomisier- ten Studien (n = 6) mit 173 Patienten (Kontrollgruppe ohne GnRHa: 167 Patientinnen) zeigte bei der Gabe von GnRHa eine verringerte Rate eines prämaturen Ovarialversagens mit einer Odds Ratio von 0,29 (9) (Tabelle). Kriterien für ein POF (premature ovarian failure) waren in allen Studien eine sekundäre Ame- norrhö und in einigen Studien zusätzlich auch eine

TABELLE

Metaanalyse zur Reduzierung der Rate eines Chemotherapie-induzierten prämaturen Ovarialversagens (POF) durch die Gabe von GnRH-Analoga (GnRHa) während der Chemotherapie

Heterogenität: Tau²= 1.38; Chi²= 17.68, df = 6; I²= 66 %; Test für Wirksamkeit: Z = 2.17; M-H; Statistik-Test nach Mantel-Haenszel Modifizierter Nachdruck aus „Gonadotropin-releasing hormone analog cotreatment for preservation of ovarian function during gonadotoxic chemotherapy:

a systematic review and meta-analysis“, Fertil Steril 2010; 95: 906–14: Bedaiwy MA, Abou-Setta AM, Desai N, Hurd W, Starks D, El-Nashar SA, Al-Inany HG, Falcone T.

Page No. 912, Copyright (2011), with permission from Elsevier Studiengruppe

Badawy 2008 Gilani 2007 Guiseppe 2007 Sverrisdottir 2009a Sverrisdottir 2009b Waxman 1987 ZORO 2009 Total (95-%-KI) kein POF-Fall total

GnRHa Kein POF

35 15 14 8 2 4 21 99

Total 40 15 14 29 37 8 30 173

Kontrolle Kein POF

13 10 8 2 3 6 17 59

Total 40 15 15 28 29 10 30 167

Gewichtung

18,9 % 8,8 % 8,8 % 15,6 %

4,3 % 14,2 % 19,5 % 100 %

(Reziproke Odds Ratio: 0.29) Odds Ratio M-H, Random, 95-%-KI 14.54 [4.62, 45.78]

16.24 [0.81, 325.88]

25.59 [1.29, 506.45]

4.95 [0.95, 25.86]

0.50 [0.08, 3.18]

0.67 [0.10, 4.35]

1.78 [0.62, 5.17]

3.46 [1.13, 10.57]

Odds Ratio M-H, Random, 95-%-KI

Bevorzugt Kontrolle Bevorzugt GnRHa Abbildung 1: Transposition des rechten Ovars und Fixierung an

der Beckenwand. Der Gefäßstil wurde frei präpariert, wodurch das Ovar mobilisiert und weit nach kranial aus dem Strahlenfeld heraus geschwenkt werden konnte.

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deutlich erhöhte Konzentration des Follikel stimulie- renden Hormons (FSH).

Im deutschsprachigen Raum wurden zwei viel be- achtete prospektive randomisierte Studien bei Patien- tinnen mit einem Hodgkin-Lymphom (10) sowie beim Mammakarzinom, die sogenannte ZORO-Studie (11), publiziert. In diesen Studien konnte kein ovarialprotek- tiver Effekt durch die Anwendung von GnRHa nachge- wiesen werden. Allerdings ist die Aussagekraft dieser zwei Studien durch sehr kleine oder ungünstig gewähl- te Patientenkollektive begrenzt.

Die Risiken einer Behandlung mit GnRHa sind gering. Sie können zu klimakterischen Beschwerden und bei einer Behandlung mit GnRHa über sechs Monate zu einer – allerdings zum Teil reversiblen – Reduktion der Knochenmasse führen (6 % / Jahr). Theoretisch besteht das Risiko einer Minderung des onkologischen Thera- pieeffektes durch die GnRHa-Anwendung bei östro- genrezeptorpositiven Mammakarzinomen. Beweise für oder gegen diese Hypothese gibt es jedoch nicht. Die Anwendung von GnRHa ist ein off-label-use.

Fertilitätserhaltende Operationen bei gynäkologischen Malignomen Bei Patientinnen mit Kinderwunsch kann bei Frühsta- dien maligner Erkrankungen des Ovars und des Ute- rus unter bestimmten Voraussetzungen organerhal- tend operiert werden. Insbesondere hat sich beim Zer- vixkarzinom die fertilitätserhaltende Trachelektomie etabliert. Dabei sollte der Tumor nodalnegativ und idealerweise ≤ 2cm sein. Im Rahmen der Trachelek - tomie wird die Zervix unter Erhalt des Corpus uteri entfernt. Anschließend wird die Vagina mit dem Cor- pus vereint. Dadurch ist auch eine spontane Konzepti- on bei der Mehrheit der Patientinnen möglich (12).

Die in der Literatur beschriebenen 200 Schwanger- schaften endeten in 66 % in einer Lebendgeburt (13).

Davon waren 42 % termingerechte Geburten und 25 % Frühgeburten (< 37 Schwangerschaftswochen [SSW]). Von den Frühgeburten erfolgte die Hälfte vor der 32. SSW (12). Die Entbindung erfolgt immer über eine Schnittentbindung. Insgesamt sind in der Litera- tur 550 Trachelektomien bei Zervixkarzinompatien- tinnen beschrieben. Die Rezidivraten sind mit 5 % und die Mortalität mit 2–3 % angegeben (14). Diese Raten sind mit denen der radikalen Hysterektomie vergleichbar.

Keimzellkonservierende Maßnahmen

Für die Vorbereitung der Oozyten vor der Kryokonser- vierung stehen unterschiedliche Techniken zur Verfü- gung.

Kryokonservierung von unfertilisierten und fertilisierten Oozyten Entsprechend dem Vorgehen bei einer In-vitro-Fertili- sation (IVF) lassen sich durch eine ovariale Stimulation und Follikelpunktionen Oozyten gewinnen. Diese kön- nen fertilisiert und im Pronukleus-(Vorkern-)Stadium kryokonserviert werden. Dank neuer Stimulationspro- tokolle (15) ist eine Stimulierung unabhängig vom Zy- klustag der Patientin jederzeit möglich, so dass der

Zeitbedarf nur noch maximal zwei Wochen beträgt.

Auch können inzwischen durch die Verwendung von Antagonisten und die Ovulationsinduktion mit GnRHa (16) ovariale Überstimulationen vermieden werden, die früher noch zu einer Verschiebung der Chemotherapie geführt hätten.

Gemäß des Registers des Netzwerks FertiPROTEKT konnten altersabhängig vor einer Chemotherapie durchschnittlich 5,1 bis 8,6 fertilisierte Oozyten im Pronukleusstadium kryokonserviert werden (17) (Gra- fik 2). Dies entspricht nach Berücksichtigung der Dege- nerationsrate beim Auftauprozess gemäß des Schwei- zer IVF-Registers (18), das die Geburtenrate pro initi- iertem Kryozyklus ausweist, bei einem Transfer der Embryonen einer theoretischen kumulativen, durch- schnittlichen Geburtenrate von 40 % bei 18–25-jähri- gen Frauen und 25 % bei 36- bis 40-jährigen Frauen.

Sollen Oozyten, zum Beispiel bei einem fehlenden Partner, unfertilisiert kryokonserviert werden, so muss auf neue Einfriertechniken, zum Beispiel auf die Vitri- fikation zurückgegriffen werden. Bei dieser Technik werden die Oozyten extrem schnell in Stickstoff schockgefroren, um die Bildung zerstörender Eiskris- talle zu vermeiden. Die Schwangerschaftsrate ist ge- mäß des Registers in Italien, wo zwischenzeitlich nur unfertilisierte Oozyten kryokonserviert werden durften, jedoch nur halb so groß wie bei Oozyten, die vor der Kryokonservierung fertilisiert worden waren (19).

Die Risiken für eine ovariale Stimulation sind gering. Bei 205 Stimulationen war gemäß des FertiPRO- TEKT Registers keine Verschiebung der Chemothera- pie durch eine Komplikation erforderlich (20).

16 14 12 10 8 6 4 2 0

40 %

35 %

30 %

25 % n

18–25 (n = 20)

26–30 (n = 42)

31–35 (n = 42)

36–40 (n = 21) Alter der Patientinnen

entnommene Oozyten fertilisierte Oozyten GRAFIK 2

Anzahl entnommener und erfolgreich fertilisierter, kryokon- servierter Oozyten im Pronukleusstadium vor einer zytotoxi- schen Therapie (modifiziert nach [17]) sowie die Berechnung der theoretischen Geburtenrate nach einem späteren Transfer gemäß des Schweizer IVF-Registers (18) (Prozentangabe über den Säulen).

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Problematisch könnte zumindest theoretisch die ova- rielle Stimulation bei hormonabhängigen Tumoren (zum Beispiel beim Mammakarzinom) sein, die zu einer Proliferation von Tumorzellen führen würde. Es gibt jedoch bisher keinen Nachweis für einen solchen Effekt. Da aber eine Proliferation von Tumorzellen auch nichtgänzlich ausgeschlossen werden kann, wurden spezielle Stimulationsprotokolle mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern entwickelt, bei denen der An- stieg der Östrogenkonzentrationen nur für wenige Tage erfolgt und deutlich niedriger als bei konventionellen Stimulationen ist (21).

Eine ovariale Stimulation und Kryokonservierung von Keimzellen ist eine Selbstzahlerleistung und kostet

bis zu einige Tausend Euro für die Gewinnung und Konservierung und wenige Hundert Euro jährlich für die Lagerung.

Kryokonservierung von Ovargewebe

Die Entnahme und Kryokonservierung von Ovargewe- be ist eine Technik, die erst seit einigen Jahren in Deutschland angeboten wird (5) und kurzfristig vor einer zytotoxischen Therapie durchgeführt werden kann.

Soll eine Konservierung von Ovargewebe erfolgen, so wird entweder laparoskopisch das ganze Ovar entnommen oder es werden 50 % des Ovarkortex eines Ovars reseziert, präpariert und unter Verwendung von Kryo- protektiva konserviert.

Wie viel Gewebe entnommen und kryokonserviert werden sollte, hängt davon ab, mit welcher Wahr- scheinlichkeit die zytotoxische Therapie zu einem kompletten Verlust der Ovarfunktion führen wird. Ist die Wahrscheinlichkeit deutlich über 50 %, zum Beispiel bei einer Radiatio des Beckens oder einer hochdosierten Chemotherapie beim Hodgkin-Lymphom, kann es auch sinnvoll sein, das Gewebe eines ganzes Ovars zu kon- servieren. Besonders geeignet ist die Kryokonservie- rung von Ovargewebe für jüngere Patientinnen, da deren Ovarialreserve und somit die Follikeldichte sehr hoch sind. Auch ist diese Technik geeignet, wenn nur circa ½ Woche Zeit bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie verbleibt und somit eine ovariale Stimulati- onsbehandlung mit Entnahme von Oozyten, die etwa zwei Wochen dauert, nicht mehr möglich ist. Zu beden- ken ist jedoch, dass die Erfahrungen mit dieser Technik noch begrenzt sind und dass eine Anwendung nicht möglich ist, wenn im Ovargewebe maligne Zellen, zum Beispiel bei einer Leukämie, vermutet werden.

Die Techniken der Konservierung, der Lagerung und die internen Qualitätskontrollen zum Nachweis einer effizienten Konservierungstechnik wurden von dem Netzwerk FertiPROTEKT (22) festgelegt. Um eine hohe Qualität beim Einfrierprozess zu gewährleisten, hat FertiPROTEKT zentrale Kryobänke (23) etabliert. Die Einfriertechnik wird durch Transplantation von konser- viertem Gewebe in immundefiziente Mäuse überprüft.

Sollte bei einer Patientin später nach einem ausrei- chend langen rezidiv-freien Intervall der Kinderwunsch bestehen, obwohl eine hypergonadotrope Ovarialinsuf- fizienz vorliegt, so kann das Gewebe retransplantiert werden. Die Transplantation erfolgt idealerweise entweder in oder an das verbliebene Ovar oder in eine Pe- ritonealtasche (Abbildung 2) im Bereich der Fossa ova- rica. Eine detaillierte Darstellung der bisher durchge- führten Operationstechniken findet sich in Übersichts- arbeiten (24). Bisher wurde weltweit von 15 Geburten nach der Transplantation vor Ovargewebe berichtet. In den spezialisierten Zentren in Kopenhagen und Brüssel lag bisher die Schwangerschaftsrate pro Transplantati- on bei etwa 30 %. Ob diese Erfolgszahl auch auf andere Zentren zutreffen, ist noch unklar.

Als Risiko ist die Operation zur Entnahme des Gewe- bes zu nennen. Bei 500 Laparoskopien kam es bei einer Operation zu einer Nachblutung mit einer anschließen- Abbildung 2: Transplantation von Ovargewebe in eine

Peritonealtasche (Mit freundlicher Genehmigung von R. Dittrich, Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen

[Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 274–8]).

3) GnRH-Agonist (Depotspritze) (plus Ovulationsinduktion) 2) ovariale Stimulation

(GnRH-Antagonist + FSH)

1) Laparoskopie

(Ovargewebeentnahme) Follikel- Chemotherapie Aspiration

1

Tage nach der ersten Konsultation der Patientin GRAFIK 3

Kombination von drei verschiedenen fertilitätsprotektiven Techniken zur Maximierung der Schwangerschaftschancen (modifiziert nach [4]).

GnRH, Gonadotropin-Releasing-Hormon; FSH, Follikelstimulierendes Hormon

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den Revision, die eine Verschiebung der Chemotherapie erforderte (20). Das Risiko einer Re-Transplantation von malignen Zellen wird als sehr gering erachtet, wenn strenge Qualitätssicherungsmaßnahmen gewährleistet sind. Entsprechend sollte bei einer hämatologischen Neoplasie oder bei einem hohen Risiko einer ovarialen Metastasierung Ovargewebe nicht kryokonserviert werden. Als Altersgrenze für die betroffenen Patientinnen bei der Kryokonservierung von Ovargewebe wird circa 35–37 Jahre empfohlen, weil bis zu dieser Altersspanne die Follikeldichte des Ovars noch hoch genug ist. Die Erfolgsraten hängen maßgeblich von dieser Dichte ab.

Die ambulant durchführbare laparoskopische Gewe- beentnahme ist keine Kassenleistung, so dass eine Kos- tenübernahme nicht garantiert ist. Die Kryokonservie- rung und Lagerung von Ovargewebe ist eine Selbstzah- lerleistung und kostet einige Hundert Euro einmalig für die Konservierung und einige Hundert Euro jährlich für die Lagerung.

Kombination der verschiedenen Techniken

Die Chance, mit den beschriebenen Techniken eine Schwangerschaft herbeizuführen, ist begrenzt. Deshalb sollte zur Steigung der Effektivität eine Kombination der fertilitätsprotektiven Techniken erwogen werden (Grafik 3). Bei einer Kombination, die ein Zeitfenster von maximal zwei Wochen erfordert, besteht die Mög- lichkeit, zunächst Ovargewebe laparoskopisch zu ent- nehmen und direkt danach eine Gonadotropinstimulati- on einzuleiten. Die Zahl der Oozyten scheint bei einer Stimulation direkt nach der Entnahme von 50 % eines Ovars ähnlich hoch zu liegen wie ohne vorherige Entnahme von Ovargewebe (25). Somit lässt sich durch eine Kombination der beiden Techniken die Schwan- gerschaftschance erhöhen und dürfte rechnerisch bei maximal circa 40–50 % liegen.

Zusätzlich können bei den Patientinnen GnRHa appliziert werden. Diese werden idealerweise eine Woche vor Beginn der Chemotherapie verabreicht. Wird eine hormonelle Stimulation durchgeführt, so können die Depotpräparate zeitgleich mit der Ovulationsinduktion gegeben werden.

Das Netzwerk FertiPROTEKT

Das Netzwerk FertiPROTEKT wurde im Jahr 2006 mit dem Ziel gegründet, flächendeckend zunächst in Deutsch- land, dann auch in den angrenzenden deutschsprachigen Ländern die seinerzeit noch weitgehend experimentellen fertilitätsprotektiven Maßnahmen anzubieten. Des Weite- ren sollten die Maßnahmen wissenschaftlich evaluiert und optimiert sowie in die Be handlungsprotokolle onkologi- scher Therapien integriert werden. Dazu wurden zunächst alle universitären und dann auch privaten Kinderwunsch- zentren ein gebunden, so dass das Netzwerk inzwischen circa 80 Zentren umfasst.

Um eine hohe Qualität bei der Beratung und Thera- pie zu gewährleisten und mit der schnellen Entwick- lung des Fachbereichs Schritt zu halten, finden jährli- che zweitägige Arbeitstreffen mit Anwesenheitspflicht aller Zentren statt. Des Weiteren wurde ein öffentlich

zugängliches Register aller durchgeführten Behandlun- gen, Komplikationen und Schwangerschaften einge- richtet. Eine standardisierte Aufarbeitung und Lage- rung von kryokonserviertem Ovargewebe wird durch zentralisierte Gewebebanken gewährleistet. Als Infor- mationsplattform steht eine zweisprachige Website (www.fertiprotekt.de) für Ärzte und Patienten zur Ver- fügung, die mit 5 000 Zugriffen pro Monat frequentiert wird. Wissenschaftlich hat das Netzwerk insbesondere die Stimulationstherapien zur Gewinnung von Oozyten entscheidend mit geprägt und praktische Empfehlun- gen erarbeitet. Diese Empfehlungen finden sich auf der Website und wurden auch frei zugänglich international publiziert (4).

KERNAUSSAGEN

●

Jeder Patientin im Alter von bis zu 40 Jahren sollte vor einer gonaden - schädigenden Therapie eine Beratung über fertilitätsprotektive Maßnahmen durch geschulte Ärzte angeboten werden.

●

Fertilitätsprotektive Maßnahmen sind weitgehend risikoarm und innerhalb von zwei Wochen anzuwenden, müssen aber überwiegend von der Patientin selbst bezahlt werden.

●

Die Schwangerschaftschance nach der Kryokonservierung von Ovargewebe oder Gameten ist bisher nur bedingt zu beziffern, dürfte aber bei idealen Be - dingungen und der Kombination verschiedener Techniken bei 30–50 % liegen.

●

Ansprechpartner finden sich im Netzwerk FertiPROTEKT (www.fertiprotekt.de).

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 26. 4. 2011, revidierte Fassung angenommen: 8. 11. 2011

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Michael von Wolff

Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

Universitäts-Frauenklinik Bern Effingerstraße 102 3010 Bern, Schweiz Michael.vonWolff@insel.ch

SUMMARY

Fertility Preservation in Women With Malignant Tumors and Gonadotoxic Treatments

Background: Because of improved survival rates and recent advances in reproductive medicine, fertility preservation methods in women of reproductive age with malignant or autoimmune diseases have risen in importance.

Methods: Selective literature review based on the authors’ clinical and scientific experience.

Results: Fertility-preserving techniques are recommended for all girls and women up to age 40 who are at high risk of ovarian failure. As these techniques are complex, special expertise in counseling and treatment is needed; in the German-speaking countries, such expertise is available in centers belonging to the FertiPROTEKT network (www.ferti protekt.eu). Most of these techniques carry a very low risk and can be performed in two weeks or less. Success rates depend on the patient’s age, the experience of the center, and the particular technique used.

The highest attainable likelihood of pregnancy after the use of a combination of cryopreservation techniques is estimated at 40% to 50%.

Fertility preservation is generally not covered by the health insurance;

its cost ranges from several hundred to several thousand euros.

Conclusion: Girls and women up to age 40 who are about to undergo gonadotoxic treatment should be counseled about the availability of fertility-preserving techniques and, if appropriate, should be treated with such techniques in a specialized center.

Zitierweise

von Wolff M, Dian D: Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(12): 220–6.

DOI: 10.3238/arztebl.2012.0220

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The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de