DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Metamizol
Kommentar zu Berichten über
lebensbedrohliche Kreislauferkrankungen
Dieser Beitrag ist der Versuch einer epikritischen Betrachtung, die vor dem Hintergrund der von Ärzten der Arzneimittelkommis- sion der deutschen Ärzteschaft und den Herstellern in den Jahren
1970 bis 1986 spontan gemeldeten lebensbedrohlichen bezie- hungsweise tödlichen Nebenwirkungen unter Metamizolgabe an- gestellt wird. Der Verfasser beschränkt sich absichtlich auf die le- bensbedrohlichen, immunologisch bedingten Kreislaufreaktionen, die weniger geläufig sind als die Agranulozytose, die schon seit mehr als 50 Jahren bekannt ist und fast genau so lang zum festen Bestand des Lehrbuchwissens zählt. Der Artikel gibt die Ansicht des Vorstandes der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzte- schaft wieder, er wurde auf Anregung und im Einvernehmen mit den übrigen Mitgliedern des Vorstandes*) verfaßt.
Walter Rummel
W
as im Laufe derletzten Monate im
„Organ der Ärzte- schaft", dem Deut- schen Ärzteblatt, zum Thema „Metamizol" von ver- schiedenen Seiten veröffentlicht wurde (2; 3; 6; 9; 11), muß die Adressaten verwirren. Der Vor- stand der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sieht sich deshalb verpflichtet, erneut zu der Frage der Risikoabschätzung von Metamizol Stellung zu beziehen.
Diese Stellungnahme be- schränkt sich auf die Gefahr der Verursachung lebensbedrohlicher Schockzustände, zum Teil mit tödli- chem Ausgang, sowie auf Fälle von lebensbedrohlicher beziehungsweise tödlicher, disseminierter, intravasa- ler Gerinnung, die vorwiegend nach intravenöser Injektion von Metami- zol, aber auch nach enteraler Gabe, beobachtet wurden (siehe die von 1967 bis 1986 von der Arzneimittel- kommission registrierten Berichte, Abbildungen 1 und 2, Tabelle 1;
Acetylsalicylsäure und Paracetamol zum Vergleich). Bereits bei ihrer er- sten Bekanntgabe 1981 (1) hat die Arzneimittelkommission immunolo-
gisch bedingte Überempfindlich- keitsreaktionen in den Vordergrund gestellt, weil es ihr Signalgeber, das sind die spontanen Meldungen der Ärzte, angezeigt erscheinen ließ.
Dort hieß es: „Den verordnenden Ärzten ist - auch aus der Arztinfor- mation verantwortungsbewußter Hersteller - bekannt, daß es in selte- nen Fällen zu - gelegentlich schwe- ren - Überempfindlichkeitsreaktio- nen, bis zum anaphylaktischen Schock, in Einzelfällen mit tödli- chem Ausgang, kommen kann Sie haben daher, insbesondere bei der intravenösen Gabe, alles Notwendi- ge zur Behandlung eines anaphylak- tischen Schocks bereit."
Diese Akzentuierung war be- gründet, weil die Lehrbücher zwar seit je nachdrücklich auf die Agra- nulozytose, aber nicht, oder erst in zweiter Linie, auf den immunolo-
*) Prof. F. Scheler, Göttingen Prof. W. Dölle, Tübingen
Prof. W. Kreienberg, Kaiserslautern Dr. K. H. Kimbel, Köln
Prof. B. Müller-Oerlinghausen, Berlin Frau Dr. Chr. Ossmann, Stuttgart Dr. H. Overhoff, Bochum Prof. H. Sauer, Bad Oeynhausen Prof. U. Schwabe, Heidelberg
gisch bedingten, lebensbedrohlichen Schock als Risiko hinweisen. Zwei Beispiele mögen genügen und seien hier aufgeführt, nicht nur, weil sie die Situationen kennzeichnen, son- dern auch weil sie darüber hinaus sehr informativ sind und das doku- mentieren, was den Medizinstuden- ten - die neuen Erkenntnisse be- rücksichtigend - inzwischen gelehrt wird. Im Lehrbuch von Kuschinsky und Lüllmann (13) ist - prägnant formuliert - folgendes zu lesen:
"Da Pyrazol-Derivate in vielen Handelspräparaten (an- algetische Kombinationsprä- parate) enthalten sind (zum Teil rezeptfrei), entzieht sich die ,Sensibilisierung` der Be- völkerung jeglicher Kontrolle.
Aber die Wahrscheinlichkeit, irgendwann durch eine erneute Gabe dieser Arzneimittel eine fatale Reaktion auszulösen, ist erhöht. Daher sollte als feste Regel gelten, daß Pyrazolon-
Derivate als Routinemedika- mente
abzulehnen sind! Nur wenn aus dringendem GrundeDt. Ärztebl. 84, Heft 50, 10. Dezember 1987 (47) A-3457
Anzahl der Berichte über UAW 50
1981 '83 '84 '85 '86 Jährlich verordnete definierte Tagesdosen * • 51 24 22 25 22 Mio Quelle: GKV-Index
40
30 -
20 -
Anaphylaktischer Schock
Anaphylaktische Reaktionen 125
104 95 00
86
153
10 34
17
10-
40 - 30 20 -
Disseminierte
intravaskuläre Gerinnung Thrombozytopenie Leuko-/Granulozytopenie S nwere Blutbildstörung (Ag ranulozytose aplast. Anämie Pancytopenie)
*) ohne Kombinationen
50
1970'71 '72 '73 '74 '75 '76 '77 '78 '79 80 '81 '82 '83 '84 85 '86 0. A.
Jahr des Auftretens der UAW
Abbildung 1: Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Verordnung metamizolhaltiger Präparate - Datenstand: 31. Dezember 1986
-Zahlen über den Säulen: insgesamt zu Metamizol eingegangene Berichte
Ähnlich stellen sich die Verhält- nisse dar, wenn man die entspre- chende Stelle im Lehrbuch von G.
Fülgraff und D Palm (7) in dem Ka- pitel von E. Hackenthal nachliest.
Dort heißt es:
im Einzelfall wirklich einmal ein Pyrazolon-Derivat benötigt wird, zum Beispiel Metamizol als Antipyretikum, bei starken ischämischen Schmerzen in Kombination mit einem Opiat, bei präfinalen oder postopera- tiven Schmerzzuständen, ins- besondere wenn die Hohlorga- ne betroffen sind, kann es be- wußt und kurzfristig ange- wandt werden."
„Die Anwendung von Me- tamizol ist genau wie die von Aminophenazon und anderen Pyrazol-Derivaten belastet durch die Möglichkeit, allergi- sche Reaktionen, Blutdruck- abfall, Kreislaufschock und eine Knochenmarkdepression auszulösen. Von einer unkriti- schen und längeren Anwen- dung von Metamizol muß ab- geraten werden. Besondere Aufmerksamkeit ist auch den Kombinationspräparten zu widmen, die Metamizol ent- halten."
In der 8. Auflage (12) war nur von der Knochenmarks- depression die Rede.
„Das Risiko von Schockreak- tionen nach oraler Gabe von Metamizol scheint bei ca.
1:50 000, bei parenteraler Ap- plikation sehr viel höher zu lie- gen, ca. 1:5000 für die voll ausgebildete Schockreaktion (z. T. mit Bronchospasmus), und ca. 1:1000 für Schockfrag- mente. Für diese Schockreak- tionen bei parenteraler An- wendung werden neben aller- gischen auch direkt toxische Reaktionen verantwortlich ge- macht."
Auch in diesem, wie in vielen anderen Lehrbüchern,
„Wir haben erstmals in den Jahren 1972 und 1973 ei- nen Blutdruckabfall nach Ver- abreichung eines dipyronhalti- gen (Dipyron = Metamizol) war in einer früheren Auflage
(2. Auflage, 1977, S. 160, S.
161) nur von der Agranulozy- tose als lebenbedrohlichem Ri- siko die Rede.
Dieser Erkenntnisfortschritt darf nicht nur auf die zukünftige Ärzte- generation beschränkt bleiben.
Bei der Blutdrucksenkung nach intravenöser Gabe von Metamizol dürfte es oft - jedenfalls anfänglich - sehr schwierig sein, die primär phar- makodynamisch bedingte von einer
sekundär immunologisch bedingten zu unterscheiden, zumal die eine in die andere übergehen kann.
Eine der wenigen veröffentlich- ten Dokumentationen über die blut- drucksenkende Wirkung von Meta- mizol am Menschen stammt von M.
Zoppi et al. (15). Sie schrieben.:
A-3458 (48) Dt. Ärztebl. 84, Heft 50, 10. Dezember 1987
Medikaments bei vier Patien- ten beschrieben, die keine ty- pischeren Zeichen einer Aller- gie aufwiesen. Von 1974 bis 1981 kamen zehn weitere Pa- tienten hinzu, bei denen als si- chere oder wahrscheinliche Nebenwirkung von Dipyron ein Blutdruckabfall auftrat.
Das Präparat war bei diesen Beobachtungen stets intrave- nös verabreicht worden."
Der Blutdruck wurde fünf Stun- den lang vor und elf Stunden lang nach intravenöser Gabe von Meta- mizol gemessen. Unter 2053 Patien- ten wurde in sieben Fällen, bei de- nen 0,5 bis 2,5 g Metamizol injiziert wurden, ein „wahrscheinlich" meta- mizolbedingter Druckabfall festge- stellt. Von einem Patienten abgese- hen, erreichte der systolische Druck in keinem Fall innerhalb zehn Stun- den nach der Injektion wieder den ursprünglichen Wert. In fünf Fällen lagen die Werte auch nach zehn Stunden noch unter 100 mm Hg. Es ist deshalb verständlich, daß der vor- letzte Satz lautet: „Die Nebenwir- kung ist nicht unbedingt harmlos."
Leider gibt die Literatur kaum Auskunft über immunologisch nach- gewiesene Überempfindlichkeitsre- aktionen gegenüber Metamizol bei Patienten, die mit einem lebensbe- drohlichen Blutdruckabfall reagiert haben. Erstaunlich, weil bereits 1958 Halpern et al. (8) in einer klas- sischen Arbeit Antikörper bei Aller- gie gegenüber Pyrazolonderivaten nachgewiesen haben. Es scheint da- her geboten, insbesondere bei Aller- gikern Metamizol-Injektionen zu unterlassen, weil angesichts der weitverbreiteten Anwendung von Metamizol ein nicht zu vernachlässi- gender Grad von Wahrscheinlich- keit für eine vorausgegangene Sensi- bilisierung besteht.
An einer Nieren- beziehungs- weise Gallenkolik stirbt man nicht.
Deswegen kann auch ein noch so kleines Risiko, infolge einer immu- nologischen Prädisposition durch ei-
Hepatitis
1981 1983 1984
76 46 56
ne Schmerztherapie einen lebensbe- drohlichen Zustand zu verursachen, nicht in Kauf genommen werden;
zumal nicht behauptet werden kann, daß Alternativen nicht zur Verfü- gung stünden.
Die Ärzte kennen diese Alter- nativen und greifen auch auf sie zu- rück, insbesondere in schweren Fäl- len. Das kann man der Studie von H. Kewitz et al. (10) entnehmen:
226 Ärzte haben in 473 Fällen bei Nieren-, Gallen- beziehungsweise
„Bauch"kolik parenteral Opioid- Präparate angewendet. Sie haben al- so die Therapieform gewählt, die in England, Skandinavien und in den USA sowie früher in Deutschland ausschließlich und mit Erfolg
geübt
wird und wurde. Es wird niemand im Ernst behaupten wollen, daß die- se Ärzte auf diese Weise ihre Patien-2
2 1
1985 1986
65 68 Mio.
ten der Gefahr, süchtig zu werden, ausgesetzt hätten. Das Heer der Suchtkranken rekrutiert sich in der Regel nicht aus diesen Reihen.
Was Blutdrucksenkungen, Ta- chykardie und Erbrechen, drei häu- fige, unerwünschte Wirkungen, an- geht, ist der Prozentsatz weniger als halb so hoch bei den Opioiden wie beim Metamizol. Dieses Resultat der Studie ist bei dem — gemessen am Prozentsatz der Klinikeinweisun- gen — rund doppelt so hohen Schweregrad der Schmerzattacken der mit Opioiden behandelten Pa- tienten besonders bemerkenswert.
Immunologisch bedingtes, le- bensbedrohliches Kreislaufversagen
beziehungsweise disseminierte intra-
vasale Gerinnung wurden bei Opio- iden bisher — auch bei chronischem regulärem Gebrauch beziehungswei-Tabelle 1: Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwir- kungen im Zusammenhang mit der Verordnung von paraceta- molhaltigen Arzneimitteln 1970 bis 1986
Symptom Zahl der Fälle
Agranulozytose 1
Anaphylaktischer Schock 1
Angiödem 2
Aplastische Anämie 1
Duodenalgeschwür 1
Epidermale Nekrolyse (Lyell) 4
Granulozytopenie 1
Psychose
Thrombozytopenie
Knochenmarkdepression 1
Magen-Darm-Blutung 4
Magengeschwür 5
Nephropathie 2
Panzytopenie 1
Purpura 1
Jährlich verordnete definierte Tagesdosen (ohne Kombinationen)
(Quelle: GKV-Index)
Dt. Ärztebl. 84, Heft 50, 10. Dezember 1987 (51) A-3459
1970 . 71 '72 '73 '74 75 '76 '77 '78 '79 '80 '81 '82 83 '84 '85 '86 o. A.
Jahr des Auftretens der UAW
se Abusus - nicht beobachtet, und Antikörper sind nie nachgewiesen worden. Es wird wohl auch niemand bezweifeln, daß von Ärzten, hätten sie annähernd vergleichbar dramati- sche Erfahrungen bei der Anwen- dung von Opioiden wie bei der von Metamizol gemacht, nicht auch die- se Zwischenfälle gemeldet worden wären.
Vor diesem Hintergrund wird die Frage nach einer statistisch gesi- cherten Inzidenz dieser lebensbe- drohlichen Folgen der Schmerzbe- kämpfung mit Metamizol, die selbst- verständlich nicht mit der Erfassung von spontanen Meldungen ermittelt werden kann, zu einer rein akademi- schen Frage.
Die Schlußfolgerung kann nur lauten, daß auch bei diesen Indika- tionen, Kolikschmerzen, das zu empfehlen ist, was in anderem Zu- sammenhang für die Behandlung schwerer Schmerzen gefordert wur- de (4, 5, 14), nämlich sich hinsicht- lich des Einsatzes von Opioiden nicht in unangemessener Weise zu- rückzuhalten. Eine Kombination mit Spasmolytika ist selbstverständ- lich geboten.
Literatur
1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Metamizol-babe nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung. Dt. Ärztebl. 78, Heft 19 (1981) 918
2. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Bundesgesundheitsamt schränkt Anwendungsgebiet von metami- zolhaltigen Monopräparaten ein. Dt. Arz- tebl. 83, Heft 47 (1986) 3267
3. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Vertriebsstopp für 62 metami- zolhaltige Kombinationsschmerzmittel. Dt.
Ärztebl. 84, Heft 19 (1987) A 1310 4. Forth, W.: Bedrückendes zur Betäubungs-
mittelverordnung. Dt. Ärztebl. 83, Heft 49 (1986) 3455
5. Gostomzyk, J. G. und Heller, W.-D.: Zur Verschreibung von Betäubungsmitteln durch niedergelassene Ärzte. Dt. Ärztebl.
83, Heft 49 (1986) 3456-3461
6. Gross, R. und Forth, W.: Das Metamizol- Problem. Dt. Ärztebl. 84, Heft 28/29 (1987) A 1975-1976
7. Hackenthal, E. in: Pharmakotherapie – Klinische Pharmakologie. G. Fülgraff und D. Palm (Herausg.), 6. Aufl., S. 194, Gu- stav Fischer Verlag Stuttgart (1986) 8. Halpern, B. N.; Holtzer, A.; Liacopoulos,
P. and Meyer, J.: Allergy to pyrazolone de- rivatives (Aminopyrine) with evidence of a reaginic type antibody. J. Allergy 29 (1958) 1-12
9. Kewitz, H.: Metamizol – Führt die Indika- tionseinschränkung zu einem Rückgang der Agranulozytose? Dt. Ärztebl. 84, Heft 28/29 (1987) A 1972-1978
Anzahl der Berichte über UAW 50
40
*) ohne Kombinationen
20
10
10. Kewitz, H.; Härter, G.; Feldmann, U.;
Kreutz, G.; Nitz, M. und Unger, E.: Anal- getika bei Nieren-, Gallen- und Bauchko- lik. Z. Allg. Med. 62 (1986) 842-850 11. Kimbel, K. H.: Arzneimittelsicherheit –
wer hat das Sagen? Dt. Ärztebl. 83, Heft 34/35 (1986) 2275
12. Kleinhans, D.: Reaktionen vom Soforttyp auf Analgetika-Wirkstoffe: Allergie und In- toleranz. Allergologie, Jg. 8, Nr. 6 (1985) 254-259
13. Kuschinsky, G. und Lüllmann, H.: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxiko- logie, 8. Aufl., S. 194, Georg Thieme Ver- lag Stuttgart (1978)
14. Kuschinsky, G. und Lüllmann, H.: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxiko- logie, 10. Aufl., S. 2/38, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1984)
15. Zimmermann, M.: BtMVV: Hemmschuh der Schmerztherapie? Münch. Med.
Wschr. 127 (1985) 17-18
16. Zoppi, M.; Hoigne, R.; Keller, M. F.;
Streit, F. und Hess, T.: Blutdruckabfall un- ter Dipyron (Novaminsulfon-Natrium).
Schweiz. med. Wschr. 113 (1983) 1768-1770
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Walter Rummel Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Universität des Saarlandes 6650 Homburg (Saar)
Nachtrag
Die Zusammenarbeit zwischen Arzneimittelkommission der deut- schen Ärzteschaft - einem Gremium der Bundesärztekammer - und dem Deutschen Ärzteblatt ist in der Sicht des Autors ausgezeichnet, nicht nur wegen der räumlichen Nähe und häufiger persönlicher Kontakte. Da- zu gehört, daß wir neben den offi- ziellen „Statements", die unserer Entscheidung und Verantwortung nicht unterliegen, bevorzugt Berich- te aufnehmen, die die Meinung der Arzneimittelkommission oder ein- zelner ihrer Mitglieder wiedergeben.
Daß über die schwierige Abwägung von Nutzen und Risiko manchmal verschiedene Meinungen bestehen, ändert daran nichts, auch wenn das DEUTSCHE ÄRZTEBLATT im allgemeinen nur eine Meinung ver- treten sollte.
Ein Musterbeispiel ist das Meta- mizol Wir haben - mit Wissen der Arzneimittelkommission - den Bei- trag des klinischen Pharmakologen
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GI-Ulcera/Blutung Purpura/Thrombozytopenie
1981 '83 '84 '85 '86 Jährlich verordnete definierte Tagesdosed• 109 75 90 95 106 Mio Quelle: GKV-Index
Abbildung 2: Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Verordnung acety]snlicylsäurehaltiger Präparate - Datenstand: 31. Dezember 1986 - Zahlen über den Säulen: insgesamt zu Acetylsalicylsäure eingegangene Berichte
Zu den Abbildungen 1 und 2: Die insgesamt bei der Arzneimittelkommission regi- strierten Berichte über UAW, bei denen von den berichtenden Ärzten ein Zusam- menhang mit der Medikation vermutet wurde, bewegten sich von 1975 bis 1982 um jährlich etwa 3000 und stiegen ab 1983 auf 5000 bis 7000 an
A-3460 (52) Dt. Ärztebl. 84, Heft 50, 10. Dezember 1987
