Aus dem Institut für Rechtsmedizin
Medizinische Hochschule Hannover
Plötzlicher Säuglingstod und Genvarianten aus rechtsmedizinischer Sicht
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Angelina Hafke
aus Hameln
Hannover 2019
am 18.03.2021
Gedruckt mit der Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Michael P. Manns
Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Michael Klintschar
1. Referent/in: Prof.‘in Dr. med. Ruthild Weber
2. Referent/in: Prof. Dr. med. Ulrich Hermann Baumann
Tag der mündlichen Prüfung 18.03.2021
Prüfungsausschussmitglieder
Vorsitz: Prof. Dr. med. Michael Klintschar
1. Prüfer/in: Prof. Dr. rer. nat. Armin Braun
2. Prüfer/in: Prof.‘in Dr. med. Annette Solveig Debertin
Inhaltsverzeichnis
1. Einführung ... 4
1.1 Allgemeines zum Plötzlichen Säuglingstod ... 4
1.2 Pathologie des Plötzlichen Säuglingstodes ... 5
1.3 Theorien und Modelle des SIDS mit Fokus auf eine infektiöse Pathogenese ... 6
1.4 Ziele der Arbeit ... 7
2. Originalarbeit ... 8
3. Diskussion ... 16
4. Zusammenfassung ... 22
5. Literaturverzeichnis ... 23
6. Abkürzungsverzeichnis ... 28
7. Lebenslauf ... 30
8. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 ... 31
4
1. Einführung
1.1 Allgemeines zum Plötzlichen Säuglingstod
Der plötzliche Säuglingstod, im Englischen „Sudden infant death syndrome“ (SIDS) genannt, ist das unerwartete Versterben eines klinisch unauffälligen Säuglings innerhalb des ersten
Lebensjahres während des Schlafes ohne erkennbare Ursache. Damit handelt es sich bei dem Plötzlichen Säuglingstod um eine Ausschlussdiagnose, die erst nach vollständiger Obduktion, Begutachtung der Todesumstände und Rekapitulation der Krankengeschichte gestellt werden kann [1]. Um die allgemeine Definition weiter eingrenzen zu können, wurde eine
Kategorisierung entwickelt, nach der das SIDS in die Kategorien IA, IB, II und unklassifiziert eingeteilt werden kann [1]. IA bezeichnet dabei einen Plötzlichen Säuglingstod, der alle
vorgegebenen Voraussetzungen in den Bereichen Klinik, Todesumstände und Obduktionsbefund erfüllt. In die Kategorie IB fallen alle SIDS-Fälle, bei denen die Kriterien für einen plötzlichen Säuglingstod erfüllt werden, jedoch durch eine mangelnde Dokumentation oder eine fehlende Untersuchung unvollständig sind. Die Kategorie II umfasst alle Fälle, die auch Kategorie IA - und IB - Kriterien erfüllen, welche jedoch in einem oder mehr vordefinierten Kriterien
abweichen. Als unklassifiziert werden alle unklaren Fälle gelistet, welche keine Kriterien für Kategorie I oder II erfüllen oder bei denen keine Obduktion durchgeführt wurde [1].
Hiervon abzugrenzen ist der Oberbegriff „sudden unexpected infant death“ (SUID) oder synonym auch „sudden unexpected death in infants“ (SUDI) genannt. Er beinhaltet sowohl die Fälle von SIDS, als auch die akzidentiell hervorgerufene Strangulation oder Erstickung
(Accidental suffocation and strangulation in bed (ASSB)) und Todesfälle mit unklarer Ursache bei Säuglingen innerhalb des ersten Lebensjahres [2].
Insgesamt ist über die letzten Jahrzehnte in den USA eine Abnahme der SIDS-Inzidenz von 130,3 Todesfällen auf 100.000 Geburten im Jahr 1990 auf 38 Todesfälle auf 100.000 Geburten in den SUID-Fällen zu verzeichnen [2]. 2016 wurden 3600 SUID-Fälle registriert, wobei 1500 Fälle (41,67%) als SIDS definiert wurden [2]. Mit einer Inzidenz von 34,9 Todesfällen auf 100.000 Geburten war das SIDS in der amerikanischen Bevölkerung im Jahre 2016 neben kongenitalen Malformationen (35,8 Todesfälle auf 100.000 Geburten) die führende
Todesursache in der postneonatalen Periode, d.h. im Alter zwischen 28 und 364 Tagen [3].
Somit ist der plötzliche Säuglingstod in der heutigen Zeit weiterhin ein relevantes Syndrom, dessen konkrete Ursache oder Mechanismus trotz intensiver Forschung bisher unklar ist [4].
Einführung
5 1.2 Pathologie des Plötzlichen Säuglingstodes
Beschreibungen vom plötzlichen Säuglingstod sind bereits in einigen vorchristlichen Aufzeichnungen der Ägypter, Babylonier oder Griechen zu finden [5]. Noch bis in das 19.
Jahrhundert wurde das akzidentielle Ersticken des Säuglings durch die Mutter während des Schlafens („overlaying“) als alleinige Ursache für den plötzlichen Säuglingstod angenommen [5, 6]. Es wurden jedoch immer mehr SIDS-Fälle beobachtet, bei denen der Säugling nicht im Bett der Eltern lag, sodass weitere Forschungen zu möglichen Todesursachen stattfanden [6]. 1830 beschrieb Kopp einen beobachteten Säuglingstod auf den Armen einer „Wärterin“, wobei ein plötzlicher Atemstillstand auftrat und der Säugling innerhalb einer Minute verstarb. Bei der Obduktion fiel ein vergrößerter Thymus mit prätrachealer Einblutung auf und Kopp vermutete hierin („Asthma thymicum“) die Ursache für das plötzliche Versterben [7]. Ende des 19.
Jahrhunderts entstand der Begriff des „Status thymicolymphaticus“. Dieser beschreibt eine Vergrößerung von lymphatischem Gewebe, wie Milz, Tonsillen, Zungen- und Lymphfollikel, die von Paltauf als „anomale Körperconstitution (lymphatisch chlorotischer Natur)“ beschrieben wurde und als Ursache des plötzlichen Säuglingstodes angenommen wurde. [8].
Bis in die heutige Zeit sind eine Reihe von Obduktionsbefunden bekannt geworden, die regelmäßig in SIDS-Fällen auftreten. Sie werden anschaulich in einer Übersichtsarbeit von Goldwater aus dem Jahre 2017 gelistet [9]. Petechiale Einblutungen, wie sie initial von Kopp beschrieben wurden, treten vermehrt am Thymus, an der Pleura visceralis sowie am Epikard auf und werden als petechiale Triade bezeichnet. Sie ist in über 90 % der SIDS-Fällen zu finden [9].
Je nach Quelle wird gelegentlich oder in ca. 50 % der Fälle ein Schaumpilz im Bereich der Atemwege gefunden, welcher Zeichen eines Lungenödems sein kann, das sich auf Basis eines Linksherzversagens oder im Rahmen eines septischen Schocks entwickeln kann [6, 9, 10].
Dementsprechend weist die ödematöse Lunge bei SIDS-Fällen ein erhöhtes Gewicht gegenüber altersentsprechenden Lungen auf [6, 9]. In wenigen Fällen ist in den oberen Atemwegen eitriger Schleim zu finden, welcher Hinweis auf einen oberen Atemwegsinfekt sein kann [6].
Mikroskopisch ist ein coliformer Bakterienbefall der oberen Atemwege zu beobachten, die Odds Ratio gegenüber gesunden Säuglingen beträgt 29 [9]. Histologisch sind in den oberen
Atemwegen, der Lunge, dem Myokard und im Magen vermehrt entzündliche Veränderungen feststellbar [9]. Als weiterer möglicher Hinweis auf einen Infekt wurden erhöhte rektale
Temperaturen festgestellt [9]. Meistens zeigt sich in der Obduktion eine leere Harnblase, welche aufgrund einer Anurie im Rahmen eines septischen Schocks entstehen könnte [6, 9, 10]. In fast jedem Fall wird ungeronnenes Blut in den Herzkammern gefunden, ein infektiöser
6 Pathomechanismus ist hier noch nicht hinreichend geklärt [6, 9, 10]. Ein geringes Gewicht von Herz und Nieren könnte ein Hinweis auf eine (intrauterine) Minderentwicklung sein, wodurch das Individuum möglicherweise vermehrt vulnerabel gegenüber Infektionen ist [9].
1.3 Theorien und Modelle des SIDS mit Fokus auf eine infektiöse Pathogenese
Aufgrund der verschiedenen nachgewiesenen Assoziationen zum plötzlichen Säuglingstod wurde bereits im 20. Jahrhundert eine multifaktorielle Genese vermutet, welche 1972 erstmals von Wedgwood im „triple risk model“ zusammengefasst wurde [4, 6]. Dies wurde 1994 von Filiano und Kinney überarbeitet und dient weiterhin als Grundlage zum Verständnis des
komplexen Krankheitsbildes des plötzlichen Säuglingstodes [4, 6, 11]. Das Modell besagt, dass beim Zusammentreffen der drei Risikofaktoren (1.) kritische Entwicklungsphase, (2.)
Vulnerabilität und (3.) exogene Stressorenexposition eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Eintreffen eines SIDS vorliegt [4, 11].
Die kritische Lebensphase umfasst das erste postnatale Jahr, wobei ein Fokus auf den ersten 6 postnatalen Lebensmonaten liegt. Hier zeigt sich in der 4. (/8.) bis 16. Lebenswoche eine
deutlich erhöhte SIDS-Inzidenz [4, 12], interessanterweise jedoch nicht in den ersten 4 Wochen.
Es wurde festgestellt, dass in dieser Phase die Gehirnentwicklung vielen Veränderungen unterworfen ist, sodass es durch einen Trigger zu einer gestörten Immunantwort kommen kann [4]. Epidemiologische Studien zeigen, dass Säuglinge mit gewissen Eigenschaften eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber dem SIDS haben. Hierzu gehören beispielsweise ein geringes
Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit oder das Vorliegen von Komplikationen bei der Geburt [12].
Zu den exogenen Stressoren zählen beispielsweise das Einbetten des Säuglings in weichem Bettmaterial oder die Bauchlage [4].
Durch die Vermeidung von bekannten Risikofaktoren, welche beispielsweise durch „Back to Sleep“-Kampanien in den 1990er bekannt gemacht wurden, konnte die SIDS-Rate deutlich gesenkt werden [2, 13]; die Pathogenese des Krankheitsbildes blieb jedoch unklar. Aktuell stehen sich hauptsächlich die Theorien der kardiologisch-respiratorischen Genese und die der infektiös-septischen Genese, welche in dieser Arbeit im Vordergrund steht, gegenüber.
Goldwater zeigt in seinem Review „Infection: the neglected paradigm in SIDS research“ bei bekannten epidemiologischen Risikofaktoren und bei Obduktionsbefunden in SIDS-Fällen eine Verbindung zu einer infektiösen Genese auf und postuliert in weiteren Publikationen, dass Infektionen und Sepsis die einzig plausiblen Pathomechanismen für den plötzlichen
Einführung
7 Säuglingstod seien [9, 14, 15]. Unterstützend konnten in weiteren Studien signifikant vermehrt Polymorphismen in Zytokin-regulierenden Genen bei Fällen des plötzlichen Säuglingstodes nachgewiesen werden [16-20].
1.4 Ziele der Arbeit
Bisherige Studien zeigen Zusammenhänge zwischen Infektionen und Fällen vom Plötzlichen Säuglingstod. Die Vermutung liegt nahe, dass Säuglinge durch ein fehlreguliertes Immunsystem anfälliger für Infektionen sind. Daher war das Ziel der vorliegenden Case-Control-Studie, Assoziationen zwischen Nukleotidpolymorphismen (SNPs) in immunregulierenden Genen und dem Auftreten von SIDS-Fällen zu finden. Hierfür wurden 23 SNPs aus 13 interagierenden Genen, bei denen eine regulierende Wirkung im Immunsystem bekannt ist und ein
Zusammenhang mit Infektionen zumindest vermutet wird, ausgewählt. Es handelt sich um Adenosine deaminase acting on RNA1 (ADAR1), Colony stimulating factor 2 receptor beta common subunit (CSF2RB), DExD/H-box helicase 58 (DDX58), Interferon alpha 1 (IFNA1), Interferon alpha 21 (IFNA21), Interferon alpha 8 (IFNA8), Interferon alpha and beta receptor subunit 2 (IFNAR2), Interferon gamma (IFNG), Interleukin 6 (IL6), MX dynamin like GTPase 2 (MX2), 2′,5′-oligoadenylate synthetase-1 (OAS1), 2'-5'-oligoadenylate synthetase 3 (OAS3) und Tumor necrosis factor alpha (TNFA). Die Untersuchungen wurden bei 336 Kontrollproben und 251 SIDS-Proben durchgeführt.
8
2. Originalarbeit
Evidence for an association of interferon gene variants with sudden infant death syndrome
Originalarbeit
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Originalarbeit
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Originalarbeit
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Originalarbeit
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3. Diskussion
Bisherige Publikationen lassen eine infektiöse Genese des plötzlichen Säuglingstodes vermuten, da Pathologiebefunde und bekannte Risikofaktoren Parallelen zu der Pathogenese einer Sepsis oder eines toxischen Schocks aufweisen [9, 14, 21, 22].
Wie in der Originalarbeit aus Tabelle 2 ersichtlich, konnte eine gruppenübergreifende
Signifikanz (p < 0.05) im Interferon gamma Gen (IFNG) (rs2069705 und rs2069727) und im Interferon alpha 8 Gen (IFNA8) (rs1330321) nachgewiesen werden. Hier konnten außerdem Assoziationen unter anderem in den Untergruppen „2-4 Monate“ (rs1330321, p = 0.015) bzw.
„0-2 Monate“ (rs20769705, p = 0.008) und der Untergruppe „Herbst“ (rs2069705, p = 0.009;
rs2069727, p = 0,016; rs1330321, p = 0,044) festgestellt werden. Dies könnte darauf hinweisen, dass SNPs in immunregulierenden Zytokinen besonders bei jenen Säuglingen zum Tragen kommen, die sich entsprechend dem Triple Risk Model zum einen in einer „vulnerablen“
Entwicklungszeit befinden oder während einer kalten Jahreszeit einem exogenen Stressor ausgesetzt sind. Weiter zeigte sich ein starker Zusammenhang mit dem IFNG-Haplotypen ATT der drei SNPs rs2069705, rs2069718 und rs2069727 (OR = 1.62, 95% CI 1.23–2.13; p = 0.0003). Besonders das signifikante Ergebnis der Haplotypanalyse in dieser Studie unterstützt die Hypothese, dass Polymorphismen in immunregulierenden Genen in der Pathogenese des plötzlichen Säuglingstodes eine Rolle spielen könnten.
Insgesamt lassen die Ergebnisse der untersuchten SNPs die Theorie einer infektiösen Genese des plötzlichen Säuglingstodes durch eine Fehlregulation des Immunsystems plausibel erscheinen.
Im Folgenden sollen daher die entsprechenden Gene näher beleuchtet werden.
Interferon gamma gehört zu den Typ II Interferonen und beeinflusst die angeborene und adaptive Immunantwort auf Pathogene [23, 24]. Hierbei stehen bei der angeboren Immunantwort
Sekretionsvorgänge von neutrophilen Killerzellen (NK-Zellen) und antigenpräsentierenden Zellen (APCs) sowie bei der adaptiven Immunantwort die Sekretion durch T-Lymphozyten im Vordergrund [23, 25, 26]. Ein weiterer wichtiger Mechanismus ist die Aktivierung von
Makrophagen, die durch reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS) und reaktive Stickstoffintermediate (RNI) Bakterien, Viren, Tumorzellen, Pilze, Protozoen und Helminthen abtöten können [23, 27, 28]. Die Ausschüttung von Interferon gamma unterliegt einem komplexen Regelkreislauf, wobei Interleukin 10 (IL-10) hemmend auf die Interferon gamma - Ausschüttung wirkt und selbst eine antiinflammatorische Wirkung zeigt [22, 25, 26, 29]. Blackwell et al. vermuteten, dass es
Diskussion
17 Unterschiede in der Immunantwort im kindlichen Immunsystem gibt. Die vermehrte IFNG- Produktion und IL-10-Suppression bei einer milden Virusinfektion könnte zu einer
dysregulierten Immunantwort führen, die der Auslöser für einen plötzlichen Säuglingstod sein könnte [22]. Diesbezüglich wiesen Anuradha et al. bei IFNG-Polymorphismus rs2430561 (+874T/A), welcher stark korreliert mit rs2069727 aus dieser Studie (r2 = 1) [30,
http://snipa.helmholtz-muenchen.de/snipa3/], unter Laborbedingungen unterschiedliche antigenbedingte IFNG-Spiegel nach [31]. Bei Polymorphismus rs2069727 sahen wir eine
gruppenübergreifende Assoziation. Das Allel G zeigte sich in dieser Studie mit einer Odds Ratio von 0.754 als protektiv hinsichtlich des plötzlichen Säuglingstodes (siehe Tabelle 2 in
Originalarbeit). Demgegenüber konnten Moscovis et al. bei der rs2430561-Genotypisierung von insgesamt 69 SIDS-Proben unterschiedlicher ethnischer Gruppen gegenüber 114 kaukasischen Kontrollproben keinen signifikanten Verteilungsunterschied zeigen. Der dominierende Genotyp war in den einzelnen SIDS-Subgruppen unterschiedlich [29]. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die Probenanzahl im Vergleich zur vorliegenden Arbeit geringer war (69 gegenüber 251 SIDS-Proben). Außerdem untersuchten Moscovis et al. SIDS-Fälle unterschiedlicher ethnischer Gruppen, während in dieser Studie ausschließlich kaukasisch-deutsche Proben untersucht wurden. Dashash et al. wiesen bei der Genotypisierung von rs2430561 bei 25 kaukasisch- britischen SIDS-Proben und 164 kaukasisch-britischen Kontrollen einen marginal signifikanten Verteilungsunterschied nach, wobei dieser aufgrund der geringen Probenanzahl nur
eingeschränkt aussagekräftig ist [32].
Wang et al. zeigt zudem in einer Studie mit 196 erwachsenen Patienten mit Pneumonie-
induzierter Sepsis (Cases) und 213 gesunden Kontrollen, dass sowohl SNP rs2430561 als auch rs2069705 aus dieser Studie mit einer Anfälligkeit für Sepsis assoziiert sind [24]. Daraus lässt sich schließen, dass IFNG eine wichtige Rolle in der Entwicklung einer Sepsis spielen könnte.
Da bei den Obduktionsbefunden von SIDS-Fällen häufig Zeichen einer Sepsis gefunden werden, untermauert dieses Ergebnis die Theorie der infektiösen Pathogenese beim plötzlichen
Säuglingstod.
In einem Review von Blackwell et al. wurde die SIDS-Inzidenz im Zusammenhang mit der Häufigkeit bestimmter Risikofaktoren zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen verglichen [33]. Hier konnte bei zunehmender Zytokinausschüttung, welche mit rs2430561 assoziiert ist, eine erhöhte SIDS-Rate aufgezeigt werden. Gleichzeitig zeigte sich jedoch auch ein annähernd linearer Zusammenhang zwischen der prozentualen Zigarettenrauchexposition und der SIDS- Inzidenz, sodass diese am ehesten durch das Zigarettenrauchen beeinflusst zu sein scheint.
18 Interferon alpha 8 gehört zu den Typ I Interferonen und hat eine starke antivirale Aktivität [34- 37]. Es wird von Leukozyten gebildet und vermehrt bei viralen Infektionen ausgeschüttet [34].
Durch die Ausschüttung von Typ I Interferonen wird die Aktivität von CD8+ T-Zellen und die Aktivität von NK-Zellen gesteigert, wodurch die IL-10 Produktion angeregt wird, welche
wiederum IFNG supprimiert [38]. Die Signalwege von IFN-alpha und IFNG überschneiden sich, sodass es sowohl zu einer gegenseitigen Hemmung als auch zu einer gegenseitigen Stimulation kommen kann [39]. Interferon-stimulated gene factor 3 (ISGF3) induziert die Expression von Typ I Interferonen, wie beispielsweise IFN-alpha. ISGF3 wiederum wird von IFNG aktiviert.
Somit kann eine erhöhte IFNG Aktivität zu einer vermehrten Expression von IFN-alpha führen [39]. Zwar sind verschiedene Überschneidungsmöglichkeiten in den Signalwegen von IFN-alpha und IFNG bekannt, jedoch ist aktuell noch nicht klar, welche Rolle die einzelnen
Überschneidungen bei der gegenseitigen Regulation in SIDS-Fällen spielen.
Howatson wies bereits 1992 erhöhte IFN-alpha Spiegel in Neuronen der Medulla und in Nasen- Rachen-Proben bei SIDS-Fällen nach [40]. Da mittels direkter Immunfluoreszenz (DIF) in ca.
30-40% der SIDS-Fällen ein Virusnachweis gelang und präfinal häufig Apnoe-Phasen
beobachtet wurden, vermutete Howatson, dass durch eine Virusinfektion im Säuglingsalter eine Dysregulation des respiratorischen Systems getriggert werden könnte. Hinweise auf eine
mögliche virale Genese wurden auch in weiteren Studien gefunden [41-44].
Weitere Untergruppenassoziationen zeigten sich im adenosine deaminase acting onRNA1 Gen (ADAR1), 2′,5′-oligoadenylate synthetase-1 Gen (OAS1) und colony stimulating factor 2 receptor beta common subunit Gen (CSF2RB). Zu diesen Genen konnten keine Studien in Bezug auf den plötzlichen Säuglingstod gefunden werden. Ein Zusammenhang ist aufgrund ihrer Funktion im Immunsystem jedoch denkbar.
ADAR1 (Adenosine deaminase acting on RNA1) ist ein weiteres Protein, welches besonders bei Virusinfektionen, Tumorerkrankungen und Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielt [45]. Es wird durch Interferone getriggert und katalysiert die Desaminierung von Adenosin zu Inosin in Doppelstrang RNA-Molekülen [46, 47]. Die Desaminierung findet bei der Virus-Host-
Interaktion sowohl in zellulärer, als auch in viraler RNA statt [46, 48]. Es dient der Markierung von Doppelstrang-RNA und beeinflusst somit die Aktivität des angeborenen Immunsystems [49]. Eine Interaktion zwischen Virus und ADAR1 ist bei Epstein-Barr Virus (EBV), Hepatitis C Virus (HCV), Hepatitis D Virus (HDV), Human immunodeficiency virus 1 (HIV-1), Human T- cell leukemia virus 1 und 2 (HTLV-1 and -2), Influenza A Virus, Masernvirus (MeV) und
Diskussion
19 Vesicular stomatitis Indiana Virus (VSIV) bekannt [45]. Je nach Virus hat ADAR1 einen
proviralen oder antiviralen Wirkmechanismus, jedoch sind bei einer Infektion mit Masern- oder HIV-1-Viren jeweils zwei provirale und ein antiviraler Wirkmechanismus bekannt [45, 46, 48, 50]. Aufgrund eines Zusammenhangs zwischen virus-assoziierter Sepsis und der ADAR1- Funktion sehen Zhuang et al. ADAR1 als potentielle Zielstruktur für die zukünftige Pharmakotherapie von virus-assoziierter Sepsis [51].
Das Protein OAS1 (2’,5’-oligoadenylate synthetase-1) gehört zum angeborenen Immunsystem und hat eine antivirale Funktion [52, 53]. Es dient der Detektion von zytosolischer
doppelstrangiger RNA, welche als Indikatorstruktur („pathogen-associated molecular pattern“ (PAMP)) der viralen Replikation gilt [52]. OAS1 wird im Wesentlichen durch Interferone aktiviert und bewirkt eine Denaturierung von zellulärer und viraler RNA [52, 53]. Dadurch können die virale Replikation sowie die virale Proteinsynthese gestoppt werden [53]. Zudem triggert OAS1 die Apoptose in virusinfizierten Zellen und steigert die IFN-α/β-Produktion [53].
Es konnte bei SNPs im OAS1-Gen eine vermehrte Anfälligkeit gegenüber dem West Nil Virus (WNV), Hepatitis C Virus (HCV), Chikungunya Virus (CHIKV), Dengue Virus (DENV) und Masern Virus (MeV) festgestellt werden. Zudem konnten Assoziationen zwischen
Polymorphismen im OAS1 Gen und dem Auftreten von Atemwegsinfektionen nachgewiesen werden [54].
Das Protein CSF2RB (Colony stimulating factor 2 receptor beta common subunit) bildet eine gemeinsame Rezeptoruntereinheit (Beta-Kette) für IL-3, IL-5 und GM-CSF, welche für die Signaltransduktion bei Ligandenbindung verantwortlich ist [55, 56, 57]. Jeder der oben genannten Liganden besitzt wiederum eine eigene ligandenspezifische Rezeptoruntereinheit (Alpha-Kette) [55, 56, 57]. Die Zytokine IL-3, IL-5 und GM-CSF spielen eine bedeutende Rolle in der Hämatopoese, wobei insbesondere GM-CSF durch die Interaktion mit dendritischen Zellen und T-Zellen ebenfalls die angeborene und erworbene Immunantwort beeinflusst [57].
Zhang et al zeigten in einer Studie, dass Vitamin D in Abhängigkeit von GM-CSF die
(antiinflammatorisch wirkende) Glukokortikoid-Synthese in Monozyten steigern kann [58]. Im Mausmodel konnte in übergewichtigen und diabeteserkrankten Tieren mit Sepsis ein
signifikanter Überlebensvorteil bei GM-CSF-Applikation aufgezeigt werden [59]. Dabei führte die GM-CSF-Applikation zu einer Anregung der neutrophilen Zellen, einer verstärkten
Monozytenphagozytose und einer vermehrten ROS-Produktion [59].
20 Die untersuchten Polymorphismen rs1799724 (-857C/T) und rs361525 (-238A/G) im TNF- alpha-Gen (TNFA) zeigten keine signifikanten Assoziationen mit SIDS. TNFA-Polymorphismen werden mit verschiedenen Infektionen und Autoimmunerkrankungen assoziiert [60, 61, 62]. Ein Zusammenhang mit der SIDS-Pathogenese wäre daher denkbar. Ferrante et al. konnten in einer Studie mit 148 norwegischen SIDS-Fällen und 131 norwegischen Kontrollproben eine
Assoziation zwischen rs361525 (-238A/G) und SIDS-Fällen nachweisen [19]. Allerdings trugen auch 88% der Kontrollgruppe den mit SIDS assoziierten Genotypen, weshalb die Autoren der Studie einen Effekt in Kombination mit anderen Genen vermuteten. Perskvist et al. konnten bei 23 schwedischen SIDS-Fällen gegenüber 100 schwedischen Kontrollen keine Assoziation zwischen rs361525 (-238A/G) und SIDS finden [63]. Bei der Untersuchung von rs1799724 (- 857C/T) konnten Ferrante et al., wie auch die vorliegende Studie, keine signifikante Assoziation zum plötzlichen Säuglingstod nachweisen [19]. Beim Vergleich der Studien mit der
vorliegenden Arbeit ist die unterschiedliche Ethnie der untersuchten Proben zu berücksichtigen.
Dies könnte eine mögliche Erklärung für die Unterschiede in den Studienergebnissen sein.
Andere genetische Faktoren und Umweltfaktoren könnten ebenso eine Rolle spielen.
Goldwater zeigt in seinen Arbeiten, dass die Kombination aus epidemiologischen Risikofaktoren und Autopsiebefunden wegweisend für eine infektiöse Ursache des plötzlichen Säuglingstodes ist [9, 14, 15]. Er vertritt beispielsweise die Theorie, dass das hohe Risiko der Bauchlage durch eine Ingestion von Pathogenen von einer kontaminierten Schlaffläche kommen könnte. [9, 14, 15]. Hierzu passt ebenfalls das erhöhte Risiko, welches beim Schlafen auf Sofas, Couches oder in elterlichen Betten auftritt [6]. In diesem Zusammenhang zeigten Harrison et al, dass es bei männlichen SIDS-Säuglingen, die in Bauchlage geschlafen hatten, vermehrt zu einem Infekt der oberen Atemwege kam sowie zu einer vermehrten Besiedelung mit Staphylokokken,
Streptokokken, Haemophilus influenzae und gram-negativen Bazillen in der nasopharyngealen Flora [64]. Im Vergleich zu gesunden lebenden Säuglingen wurde in einer Studie die
Wahrscheinlichkeit einer nasopharyngealen Besiedelung mit coliformen Bakterien in SIDS- Fällen 29-fach erhöht beschrieben [65]. Auch eine virale Genese ist als Ursprung des plötzlichen Säuglingstodes diskutiert worden. So konnten verschiedene Virenstämme in unterschiedlichen Gewebeproben nachgewiesen werden [66, 67]. Da jedoch kein spezifischer Virusstamm als Ursache ausgemacht werden konnte, vermutete Fleming bereits 1992, dass virale Infekte nicht die alleinige Ursache darstellen, sondern dass eine übersteigerte Immunreaktion eine Rolle spielen könnte [68]. Gegenüber der Infektion-Sepsis-Theorie steht die Theorie der
kardiovaskulären-autonomen Dysfunktion. Horne zeigte ebenfalls in einem Review mögliche
Diskussion
21 kardiovaskuläre Zusammenhänge bezüglich aktuell bekannter Risikofaktoren auf [69]. Bezüglich des Schlafens in Bauchlage schreibt Horne, dass unter anderem das Risiko einer Überhitzung, einer erhöhten Herzrate bei erniedrigter Frequenzvariabilität sowie ein erhöhter
Sympathikotonus bestehe. Zudem seien die Säuglinge im Bauchschlaf weniger fähig, das respiratorisch-metabolische Gleichgewicht aufrecht zu erhalten. Eine Infektion führt laut Horne über thermoregulatorische Effekte zu einer Hypotension, welche letztendlich aufgrund einer geminderten Aufwachfähigkeit des schlafenden Säuglings in einem Kreislaufkollaps oder einer Atemdepression endet [69].
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Pathogenese des plötzlichen Säuglingstodes weiterhin unklar bleibt. Insbesondere das signifikante Ergebnis der Haplotypanalyse sowie gruppenübergreifende signifikante Ergebnisse im IFNG- und IFNA8-Gen bestärken jedoch die Hypothese, dass beim plötzlichen Säuglingstod durch eine genetisch bedingte fehlregulierte Antwort des Immunsystems auf ein Pathogen eine erhöhte Vulnerabilität gegeben ist.
Da es sich beim SIDS immer noch um eine häufige Todesursache in der postneonatalen Periode handelt, sind weitere Untersuchungen zur Klärung der Pathogenese des plötzlichen
Säuglingstodes notwendig. Bezüglich der Infektion-Sepsis-These wären weitere Studien zu immunregulierenden Genen interessant. Es wäre beispielsweise denkbar, dass zukünftig
Risikoprofile von Säuglingen durch bestimmte Genotypen-Verteilungen erstellt werden und bei einem hohen SIDS-Risiko entsprechende Präventionsmaßnahmen eingeleitet werden könnten.
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4. Zusammenfassung
Das „Sudden infant death syndrome” bezeichnet das unerwartete Sterben eines Säuglings innerhalb des ersten Lebensjahres, das nach vollständiger Obduktion, Begutachtung der Todesumstände und Rekapitulation der Krankengeschichte unerklärt bleibt. Es stellt in der postneonatalen Phase eine der häufigsten Todesursache von Säuglingen dar. Risikofaktoren sind bekannt, jedoch ist der genaue Pathomechanismus unklar. Grundsätzlich lassen sich die
Risikofaktoren nach dem Triple Risk Model in 3 Kategorien einteilen: 1. Der Säugling muss eine Vulnerabilität aufweisen, 2. er muss sich in einer kritischen Entwicklungsphase befinden und 3.
es muss ein exogener Stressor auf den Säugling wirken. Wenn aus jeder Kategorie mindestens ein Risikofaktor vorhanden ist, liegt ein erhöhtes Risiko für das Eintreffen eines plötzlichen Säuglingstodes vor. Aktuelle Theorien gehen davon aus, dass Infektionen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese des SIDS bei Individuen mit fehlregulierten Immunsystemen spielen.
Einige Studien zeigen Assoziationen zwischen Genpolymorphismen und dem plötzlichen Versterben von Säuglingen.
In der vorliegenden Studie wurden 23 Varianten aus 13 immunregulierenden Genen bei 251 SIDS-Fällen und 336 Kontrollen untersucht. Es konnten gruppenübergreifende Assoziationen in IFNG und IFNA8 aufgezeigt werden. In der Haplotypanalyse stach der IFNG-Haplotyp ATT (rs2069727-rs2069718-rs2069705) hervor, welcher einen starken Zusammenhang zum plötzlichen Säuglingstod aufzeigte. Weiterhin zeigten sich Untergruppenassoziationen in Genvarianten von ADAR1, OAS1 und CSF2RB.
Inwieweit zukünftig Risikomodelle durch Genanalysen sinnvoll sind, ist noch unklar. Zukünftig sind weitere Studien zur Erforschung des Pathomechanismus beim SIDS notwendig, da der plötzliche Säuglingstod weiterhin eine hohe Inzidenz in der postneonatalen Periode besitzt.
Literaturverzeichnis
23
5. Literaturverzeichnis
1. Krous HF, Beckwith JB, Byard RW, Rognum TO, Bajanowski T, Corey T, Cutz E, Hanzlick R, Keens TG, Mitchell EA (2004) Sudden infant death syndrome and unclassified sudden infant deaths: a definitional and diagnostic approach. Pediatrics.
Jul;114(1):234-8.
2. Center for Disease Control and Prevention (CDC). Sudden unexpected infant death and sudden infant death syndrome. https://www.cdc.gov/sids/data.htm (accessed on 02.12.2018). Statistic data from 2016
3. Ely DM, Driscoll AK, Mathews TJ (2018) Infant Mortality by Age at Death in the United States, 2016. NCHS Data Brief. Nov; 326: 1-8.
4. Spinelli J, Collins-Praino L, Van Den Heuvel C, Byard RW (2017) Evolution and significance of the triple risk model in sudden infant death syndrome. J Paediatr Child Health. Feb;53(2):112-115. doi: 10.1111/jpc.13429. Epub 2016 Dec 28.
5. Russell-Jones DL (1985) Sudden infant death in history and literature. Arch Dis Child.
Mar;60(3):278-81.
6. Duncan JR, Byard RW, editors (2018) SIDS Sudden Infant and Early Childhood Death:
The Past, the Present and the Future. Adelaide (AU): University of Adelaide Press; May.
7. Kopp JH (1830) Denkwuerdigkeiten der aerztlichen Praxis. 1. Band (Asthma thymicum), Frankfurt/ Main. S. 1-9
8. Paltauf A (1890) Über die Beziehungen der Thymus zum plötzlichen Tod (2. Teil). Wien Klin Wochenschr 3:172–175
9. Goldwater PN (2017) Infection: the neglected paradigm in SIDS research. Arch Dis Child. Aug;102(8):767-772. doi: 10.1136/archdischild-2016-312327. Epub 2017 Jan 23 10.Berry PJ (1992) Pathological findings in SIDS. J Clin Pathol Nov;45(11 Suppl):11-6 11. Filiano JJ, Kinney HC (1994) A perspective on neuropathologic findings in victims of
the sudden infant death syndrome: the triple-risk model. Biol Neonate. 65(3-4):194-7.
12.Leach CE, Blair PS, Fleming PJ, Smith IJ, Platt MW, Berry PJ, Golding J (1999) Epidemiology of SIDS and explained sudden infant deaths. CESDI SUDI Research Group. Pediatrics. Oct;104(4):e43
13.Goldstein RD, Trachtenberg FL, Sens MA, Harty BJ, Kinney HC (2016) Overall Postneonatal Mortality and Rates of SIDS. Pediatrics. Jan;137(1). doi:
10.1542/peds.2015-2298. Epub 2015 Dec 2.
14.Goldwater PN (2017) Sudden Infant Death Syndrome, Infection, Prone Sleep Position, and Vagal Neuroimmunology. Front Pediatr. Nov 14;5:223. doi:
10.3389/fped.2017.00223. eCollection 2017
15.Goldwater PN (2018) Why Mainstream SIDS Research Is Not Achieving Its Goal.
American Journal of Pediatrics. Vol. 4, No. 4, pp. 104-109. doi:
10.11648/j.ajp.20180404.16
16.Fard D, Läer K, Rothämel T, Schürmann P, Arnold M, Cohen M, Vennemann M, Pfeiffer H, Bajanowski T, Pfeufer A, Dörk T, Klintschar M (2016) Candidate gene variants of the immune system and sudden infant death syndrome. Int J Legal Med.
Jul;130(4):1025-1033. doi: 10.1007/s00414-016-1347-y. Epub 2016 Mar 14
24 17.Opdal SH, Opstad A, Vege A, Rognum TO (2003) IL-10 gene polymorphisms are
associated with infectious cause of sudden infant death. Hum Immunol.
Dec;64(12):1183-9
18.Summers AM, Summers CW, Drucker DB, Hajeer AH, Barson A, Hutchinson IV (2000) Association of IL-10 genotype with sudden infant death syndrome. Hum Immunol. Dec;61(12):1270-3
19.Ferrante L, Opdal SH, Vege A, Rognum TO (2008) TNF-alpha promoter polymorphisms in sudden infant death. Hum Immunol. Jun;69(6):368-73. doi:
10.1016/j.humimm.2008.04.006. Epub 2008 May 9
20.Moscovis SM, Gordon AE, Al Madani OM, Gleeson M, Scott RJ, Roberts-Thomson J, Hall ST, Weir DM, Busuttil A, Blackwell CC (2006) IL6 G-174C associated with sudden infant death syndrome in a Caucasian Australian cohort. Hum Immunol. Oct;67(10):819- 25. Epub 2006 Aug 18
21. Highet AR (2008) An infectious aetiology of sudden infant death syndrome. J Appl Microbiol. Sep;105(3):625-35. doi: 10.1111/j.1365-2672.2008.03747.x. Epub 2008 Feb 6.
22. Blackwell C, Moscovis S, Hall S, Burns C, Scott RJ (2015) Exploring the risk factors for sudden infant deaths and their role in inflammatory responses to infection. Front
Immunol. Mar 5;6:44. doi: 10.3389/fimmu.2015.00044. eCollection 2015.
23.Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (2004) Interferongamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J Leukoc Biol 75(2):163–189
24.Wang D, Zhong X, Huang D, Chen R, Bai G, Li Q, Yu B, Fan Y, Sun X (2014)
Functional polymorphisms of interferon-gamma affect pneumonia-induced sepsis. PLoS One 9(1):e87049. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087049 eCollection 2014 25.Frucht DM, Fukao T, Bogdan C, Schindler H, O'Shea JJ, Koyasu S (2001) IFN-gamma
production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge. Trends Immunol.
Oct;22(10):556-60.
26.Sen GC (2001) Viruses and interferons. Annu Rev Microbiol. 55:255-81.
27. MacMicking J, Xie QW, Nathan C (1997) Nitric oxide and macrophage function. Annu Rev Immunol. 15:323-50.
28. Nathan CF (1983) Mechanisms of macrophage antimicrobial activity. Trans R Soc Trop Med Hyg. 77(5):620-30.
29.Moscovis SM, Gordon AE, Al Madani OM, Gleeson M, Scott RJ, Hall ST, Burns C, Blackwell C (2015) Virus Infections and Sudden Death in Infancy: The Role of
Interferon-γ. Front Immunol. Mar 11;6:107. doi: 10.3389/fimmu.2015.00107. eCollection 2015.
30.Arnold M, Raffler J, Pfeufer A, Suhre K, Kastenmüller G (2015) SNiPA: an interactive, genetic variant-centered annotation browser. Bioinformatics 31(8):1334–1336
31.Anuradha B, Rakh SS, Ishaq M, Murthy KJ, Valluri VL (2008) Interferon-gamma Low producer genotype +874 overrepresented in Bacillus Calmette-Guerin nonresponding children. Pediatr Infect Dis J. 2008 Apr;27(4):325-9. doi:
10.1097/INF.0b013e31816099e6.
32. Dashash M, Pravica V, Hutchinson IV, Barson AJ, Drucker DB (2006) Association of sudden infant death syndrome with VEGF and IL-6 gene polymorphisms. Hum Immunol.
Aug;67(8):627-33. Epub 2006 Jun 8
33. Blackwell CC, Moscovis SM, Gordon AE, Al Madani OM, Hall ST, Gleeson M, Scott
RJ, Roberts-Thomson J, Weir DM, Busuttil A (2005) Cytokine responses and sudden
Literaturverzeichnis
25 infant death syndrome: genetic, developmental, and environmental risk factors. J Leukoc Biol. Dec;78(6):1242-54. Epub 2005 Oct 4.
34.Li SF, Gong MJ, Zhao FR, Shao JJ, Xie YL, Zhang YG, Chang HY (2018) Type I Interferons: Distinct Biological Activities and Current Applications for Viral Infection.
Cell Physiol Biochem. 51(5):2377-2396. doi: 10.1159/000495897. Epub 2018 Dec 35.Howatson AG (1992) Viral infection and alpha interferon in SIDS. J Clin Pathol 45(11
Suppl):25–28
36. Foster GR, Rodrigues O, Ghouze F, Schulte-Frohlinde E, Testa D, Liao MJ, Stark GR, Leadbeater L, Thomas HC (1996) Different relative activities of human cell-derived interferon-alpha subtypes: IFN-alpha 8 has very high antiviral potency. J Interferon Cytokine Res. Dec;16(12):1027-33.
37.Mohammed Y, El-Baky NA, Redwan NA, Redwan EM (2012) Expression of human interferon-α8 synthetic gene under P(BAD) promoter. Biochemistry (Mosc). 2012 Oct;77(10):1210-9. doi: 10.1134/S0006297912100136.
38.Arimori Y, Nakamura R, Yamada H, Shibata K, Maeda N, Kase T, Yoshikai Y (2014) Type I interferon plays opposing roles in cytotoxicity and interferon-γ production by natural killer and CD8 T cells after influenza A virus infection in mice. J Innate Immun.
6(4):456-66. doi: 10.1159/000356824. Epub 2014 Jan 10.
39.Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (2004) Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J Leukoc Biol. Feb;75(2):163-89. doi:
10.1189/jlb.0603252. Epub 2003 Oct 2. PMID: 14525967.
40.Howatson AG (1992) Viral infection and alpha interferon in SIDS. J Clin Pathol.
Nov;45(11 Suppl):25-8.
41.Dauger S, Le Goff J, Deho A, Jones P (2018) Varicella zoster in sudden infant death.
BMJ Case Rep. Nov 28;11(1). pii: e227034. doi: 10.1136/bcr-2018-227034.
42. Niklasson B, Almqvist PR, Hornfeldt B, Klitz W (2009) Sudden infant death syndrome and Ljungan virus. Forensic Sci Med Pathol. 5(4):274-9. https://doi.org/10.1007/s12024- 009-9086-8.
43. Alvarez-Lafuente R, Aguilera B, Suarez-Mier MA, Morentin B, Vallejo G, Gomez J, Fernández-Rodríguez A (2008) Detection of human herpesvirus-6, Epstein-Barr virus and cytomegalovirus in formalin-fixed tissues from sudden infant death: A study with quantitative real-time PCR. Forensic Sci Int. 178(2-3):106-11.
https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2008.02.007.
44. Dettmeyer R, Baasner A, Schlamann M, Padosch SA, Haag C, Kandolf R, Madea B
(2004) Role of virus-induced myocardial affections in sudden infant death syndrome: A prospective postmortem study. Pediatric research. 55(6):947-52.
https://doi.org/10.1203/01.pdr.0000127022.45831.54.
45.Song C, Sakurai M, Shiromoto Y, Nishikura K (2016) Functions of the RNA Editing Enzyme ADAR1 and Their Relevance to Human Diseases. Genes (Basel). Dec 17;7(12).
pii: E129. doi: 10.3390/genes7120129.
46.George CX, John L, Samuel CE (2014) An RNA editor, adenosine deaminase acting on double-stranded RNA (ADAR1). J Interferon Cytokine Res. Jun;34(6):437-46. doi:
10.1089/jir.2014.0001.
47.Toth AM, Li Z, Cattaneo R, Samuel CE (2009) RNA-specific adenosine deaminase ADAR1 suppresses measles virus-induced apoptosis and activation of protein kinase PKR. J Biol Chem. Oct 23;284(43):29350-6. doi: 10.1074/jbc.M109.045146. Epub 2009 Aug 25.
26 48.Samuel CE (2011) Adenosine deaminases acting on RNA (ADARs) are both antiviral
and proviral. Virology. Mar 15;411(2):180-93. doi: 10.1016/j.virol.2010.12.004. Epub 2011 Jan 5.
49.Pujantell M, Riveira-Muñoz E, Badia R, Castellví M, Garcia-Vidal E, Sirera G, Puig T, Ramirez C, Clotet B, Esté JA, Ballana E (2017) RNA editing by ADAR1 regulates innate and antiviral immune functions in primary macrophages. Sci Rep. Oct 17;7(1):13339.
doi: 10.1038/s41598-017-13580-0.
50. Gélinas JF, Clerzius G, Shaw E, Gatignol A (2011) Enhancement of replication of RNA viruses by ADAR1 via RNA editing and inhibition of RNA-activated protein kinase. J Virol. Sep;85(17):8460-6. doi: 10.1128/JVI.00240-11. Epub 2011 Apr 13.
51. Zhuang Y, Peng H, Chen Y, Zhou S, Chen Y (2017) Assessing the potential function of ADAR1 in virus-associated sepsis. Front Biosci (Landmark Ed). Mar 1;22:1355-1364.
52.Vachon VK, Calderon BM, Conn GL (2015) A novel RNA molecular signature for activation of 2'-5' oligoadenylate synthetase-1. Nucleic Acids Res. Jan;43(1):544-52. doi:
10.1093/nar/gku1289. Epub 2014 Dec 4.
53.Silverman RH (2007) Viral encounters with 2',5'-oligoadenylate synthetase and RNase L during the interferon antiviral response. J Virol. 2007 Dec;81(23):12720-9. Epub 2007 Sep 5. doi: 10.1128/JVI.01471-07
54.Wu S, Wang Y, Chen G, Zhang M, Wang M, He JQ (2018) 2'-5'-Oligoadenylate
synthetase 1 polymorphisms are associated with tuberculosis: a case-control study. BMC Pulm Med. Nov 29;18(1):180. doi: 10.1186/s12890-018-0746-x.
55.Watanabe-Smith K, Tognon C, Tyner JW, Meijerink JP, Druker BJ, Agarwal A (2016) Discovery and functional characterization of a germline, CSF2RB-activating mutation in leukemia. Leukemia. Sep;30(9):1950-3. doi: 10.1038/leu.2016.95. Epub 2016 Apr 27.
56.Hansen G, Hercus TR, McClure BJ, Stomski FC, Dottore M, Powell J, Ramshaw H, Woodcock JM, Xu Y, Guthridge M, McKinstry WJ, Lopez AF, Parker MW (2008) The structure of the GM-CSF receptor complex reveals a distinct mode of cytokine receptor activation. Cell. Aug 8;134(3):496-507. doi: 10.1016/j.cell.2008.05.053.
57. Van Dijk TB, Baltus B, Caldenhoven E, Handa H, Raaijmakers JA, Lammers JW, Koenderman L, de Groot RP (1998) Cloning and characterization of the human interleukin-3 (IL-3)/IL-5/ granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor betac gene: regulation by Ets family members. Blood. Nov 15;92(10):3636-46.
58.Zhang Y, Leung DY, Goleva E (2013) Vitamin D enhances glucocorticoid action in human monocytes: involvement of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and mediator complex subunit 14. J Biol Chem. May 17;288(20):14544-53. doi:
10.1074/jbc.M112.427054. Epub 2013 Apr 9.
59.Frydrych LM, Bian G, Fattahi F, Morris SB, O'Rourke RW, Lumeng CN, Kunkel SL, Ward PA, Delano MJ (2019) GM-CSF Administration Improves Defects in Innate Immunity and Sepsis Survival in Obese Diabetic Mice. J Immunol. Feb 1;202(3):931- 942. doi: 10.4049/jimmunol.1800713. Epub 2018 Dec 21.
60.Seleme MC, Kosmac K, Jonjic S, BrittWJ (2017) Tumor necrosis factor alpha-
inducedrecruitment of inflammatory mononuclear cellsleads to inflammation and altered braindevelopment in murine cytomegalovirus-infected newborn mice. J Virol 91:e01983- 16. https://doi.org/10.1128/JVI.01983-16.
61.Laddha NC, Dwivedi M, Begum R (2012) Increased Tumor Necrosis Factor (TNF)-α and its promoter polymorphisms correlate with disease progression and higher
Literaturverzeichnis
27 susceptibility towards vitiligo. PLoS One. 7(12):e52298.
doi:10.1371/journal.pone.0052298.
62.Chen L, Huang Z, Liao Y, Yang B, Zhang J (2019) Association between tumor necrosis factor polymorphisms and rheumatoid arthritis as well as systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Braz J Med Biol Res. 52(3):e7927. Published 2019 Mar 25.
doi:10.1590/1414-431X20187927.
63.Perskvist N, Skoglund K, Edston E, Bäckström G, Lodestad I, Palm U (2008) TNF- alpha and IL-10 gene polymorphisms versus cardioimmunological responses in sudden infant death. Fetal Pediatr Pathol. 27(3):149-65. doi: 10.1080/15513810802077651.
PMID: 18633768.
64. Harrison LM, Morris JA, Telford DR, Brown SM, Jones K (1999) The nasopharyngeal bacterial flora in infancy: effects of age, gender, season, viral upper respiratory tract infection and sleeping position. FEMS Immunol Med Microbiol. Aug 1;25(1-2):19-28.
65. Gilbert R, Rudd P, Berry PJ, Fleming PJ, Hall E, White DG, Oreffo VO, James P, Evans JA (1992) Combined effect of infection and heavy wrapping on the risk of sudden
unexpected infant death. Arch Dis Child. Feb;67(2):171-7.
66. Williams AL, Uren EC, Bretherton L (1984) Respiratory viruses and sudden infant death. Br Med J (Clin Res Ed). May 19;288(6429):1491-3.
67.Balduzzi PC, Greendyke RM (1966) Sudden unexpected death in infancy and viral infection. Pediatrics. Aug;38(2):201-6.
68.Fleming KA (1992) Viral respiratory infection and SIDS. J Clin Pathol. 1992 Nov;45(11 Suppl):29-32.
69.Horne RSC (2018) Cardiovascular autonomic dysfunction in sudden infant death syndrome. Clin Auton Res. Dec;28(6):535-543. doi: 10.1007/s10286-017-0490-y. Epub 2018 Jan 3.
28
6. Abkürzungsverzeichnis
SID(S) Sudden infant death (syndrome)
SUID / SUDI Sudden unexpected infant death / Sudden unexpected death in infants ASSB Accidental suffocation and strangulation in bed
SNPs Single nucleotide polymorphisms IFNA8 Interferon alpha 8 (Gen)
IFNG Interferon gamma (Gen)
ISGF3 Interferon-stimulated gene factor 3
ADAR1 Adenosine deaminase acting on RNA1 (Gen) OAS1 2′,5′-oligoadenylate synthetase-1 (Gen)
CSF2RB Colony stimulating factor 2 receptor beta common subunit (Gen)
EBV Epstein-Barr Virus
HCV Hepatitis C Virus
HDV Hepatitis D Virus
HIV-1 Human immunodeficiency virus 1 HTLV-1 Human T-cell leukemia virus 1 HTLV-2 Human T-cell leukemia virus 2
MeV Masernvirus
VSIC Vesicular stomatitis Indiana Virus
WNV West Nil Virus
CHIKV Chikungunya Virus
DENV Dengue Virus
ROS Reaktive Sauerstoff-Spezies
Abkürzungsverzeichnis
29 RNI Reaktive Stickstoffintermediate
NK-Zellen Neutrophile Killerzellen APCs Antigenpräsentierende Zellen
IL-10 Interleukin 10
DIF Direkte Immunfluoreszenz
PAMP Pathogen-associated molecular pattern
IL-3 Interleukin 3
IL-5 Interleukin 5
GM-CSF Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor TNFA Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (Gen)
31
8. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel
„Plötzlicher Säuglingstod und Genvarianten aus rechtsmedizinischer Sicht“
in dem Institut für Rechtsmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover unter Betreuung von Prof. Dr. med. Michael Klintschar ohne sonstige Hilfe selbst durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keinen anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt
Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir
obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation wurden im Publikationsorgan International Journal of Legal Medicine veröffentlicht. Hafke, A., Schürmann, P., Rothämel, T. et al. Int J Legal Med (2019).
https://doi.org/10.1007/s00414-018-1974-6
__________________________ Hannover, 5. November 2020
Angelina Hafke
