Deutsches Ärzteblatt
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23. März 2012 A 587STUDIEN IM FOKUS
Beim Morbus Cushing ist durch ei- ne Resektion des Hypophysenade- noms in 65 bis 90% der Fälle eine Remission zu erwirken, 30% der Patienten aber entwickeln ein Rezi- div. In solchen Fällen, wie auch bei trotz Operation weiterhin unkon- trollierter Erkrankung, sind Thera- piefortschritte durch Wirkstoffe, die die ACTH-Produktion unterdrü- cken, denkbar. Geprüft wurde in dieser Indikation Pasireotid, ein So- matostatin-Analogon, das an ver- schiedene Somatostatin-Rezeptoren bindet und eine besonders hohe Bindungsaffinität zu dem in Hypo- physen-Adenomen vermehrt expri- mierten Rezeptor-Subtyp 5 besitzt.
In einer doppelblinden Phase- 3-Studie wurde Pasireotid bei 162 Patienten mit Morbus Cushing und mindestens 1,5-fach über das Nor- male erhöhten Spiegeln an freiem Kortisol im Urin (UFC) sechs Mo- nate lang in einer Dosierung von 600 (n = 82) oder 900 µg (n = 80) zweimal täglich subkutan verab- reicht. Es schloss sich eine sechs- monatige offene Studienphase an.
Primärer Endpunkt der Studie war eine Normalisierung des UFC nach sechs Monaten. Dieser End- punkt wurde von 12 der 82 Patien-
ten unter der niedrigeren und von 21 der 80 Patienten unter der höhe- ren Wirkstoffdosierung erreicht.
Außerdem ging der mittlere UFC innerhalb von zwei Monaten um nahezu 50% zurück und blieb in der Folge in beiden Gruppen stabil. Pa- rallel dazu sanken die Serum-Korti- sol- und ACTH-Spiegel, und die kli- nische Symptomatik besserte sich.
Häufigste Nebenwirkung war ein Anstieg des Blutzuckers sowie des HbA1c , der rasch nach Therapiebe- ginn einsetzte, sich dann aber stabi- lisierte, bei 74 Patienten jedoch ei-
ne blutzuckersenkende Medikation erforderlich machte.
Fazit: Die Untersuchung stellt eine Proof-of-Konzept-Studie dar. Sie dokumentiert, dass mit dem Soma- tostatin-Analogon Pasireotid offen- bar eine gezielte Drosselung der ACTH-Sekretion beim Hypophy - senadenom möglich ist. Das deutet die Möglichkeit einer effektiven medikamentösen Therapiealterna - tive bei Morbus Cushing an.
Christine Vetter
Colao M D, Petersenn St, et al.: A 12-Month Phase 3 Study of Pasireotide in Cushing´s Disease. NEJM 2012; 366: 914–24 Die Studie wurde unterstützt von Novartis Pharma
CUSHING-SYNDROM
Somatostatin-Analogon drosselt die ACTH-Sekretion
GRAFIK
Absolut-Änderung des freien Kortisols im Urin:
vom Ausgangwert bis Monat sechs nach Therapiebeginn
Unterschiedliche Ergebnisse bei der Blutdruckmessung im rechten und im linken Arm gelten bis zu einer Differenz von 10 mm Hg beim sys- tolischen Blutdruck als normal. Ein Unterschied von 20 mm Hg und mehr ist jedoch ungewöhnlich, er tritt bei etwa 4 % der Bevölkerung auf und ist in der Regel mit vasku- lären Erkrankungen assoziiert. In einer Metaanalyse wurde der Frage nachgegangen, ob sich die Blut-
druckmessung in beiden Armen für die Routine eignet, um frühzeitig Gefäßerkrankungen zu erkennen.
In die Metaanalyse wurden 20 Studien eingeschlossen, in de- nen Blutdruckdifferenzen zwischen beiden Armen gemessen wurden.
Bei Unterschieden ab 10 mm Hg systolisch wurde die Häufigkeit ei- ner Stenose der A. subclavia sowie einer peripheren, zerebralen oder kardiovaskulären Gefäßerkrankung
erhoben. Aus 5 Fallserien an Pa- tienten mit angiographisch nachge- wiesener Stenose der A. subclavia ergab sich im Arm auf der Seite der Stenose ein im Mittel um 36,9 mm Hg niedrigerer Blutdruck als auf der Gegenseite. Bei einem Unter- schied von 10 mm Hg oder mehr war das Risiko für eine Stenose der A. subclavia stark erhöht (relatives Risiko 8,8). Die gepoolten Daten aus nichtinvasiven Studien ergaben, dass eine Differenz im systolischen Blutdruck von 15 mm Hg oder mehr mit einem erhöhten Risiko für eine periphere Gefäßerkrankung FRÜHERKENNUNG PERIPHERER GEFÄSSERKRANKUNGEN
Höhere Blutdruckunterschiede in den Armen relevant?
600 μg Pasireotid zweimal am Tag 900 μg Pasireotid zweimal am Tag
Patienten
Freies Kortisol im Urin (nmol/24 Stunden) modifiziert nach: N Engl J Med 2012; 366: 914–24
freies Kortisol im Urin, Ausgangswert freies Kortisol im Urin, Monat 6 freies Kortisol im Urin, Monat 6 ≤ obere Grenze des Normbereichs
M E D I Z I N R E P O R T
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23. März 2012 schied beim systolischen Blutdruckbedeutet mit einer Spezifität von 96 % zwar einen sicheren Hinweis auf die Erkrankung, bei einer Sensi- tivität von 15 % wird allerdings nur ein kleiner Anteil der Erkrankungen entdeckt. Damit bleibt die Bestim- mung des Knöchel-Arm-Index das Verfahren der Wahl, das aufgrund seiner Umständlichkeit allerdings oft nicht eingesetzt wird.
Fazit: Werden bei der Blutdruck- messung an beiden Armen Unter-
schiede beim systolischen Blut- druck von 10 mm Hg oder mehr ge- sehen, sollten diese Patienten auf weitere Gefäßerkrankungen unter- sucht werden. Wie in den einschlä- gigen Leitlinien vorgesehen, sollte die Messung an beiden Armen Stan- dard sein. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl Clark CE, et al. Association of a difference in systolic blood pressure between arms with vascular disease and mortality: a systematic review and meta-analysis.
Lancet published Online
doi:10.1016/S0140–6736(11)61710–8
Bei Patienten mit rheumatoider Ar- thritis (RA) sind früheren Studien zufolge die Risiken für Herzinfark- te und die kardiovaskuläre Mortali- tät erhöht. Inkonsistent war dage- gen die Datenlage zum Schlagan- fallrisiko bei RA-Patienten. Däni- sche Wissenschaftler haben diese Frage in einer bevölkerungs weiten Kohortenstudie untersucht.
Die Forscher werteten die Ent- lassungsdaten der Kliniken und die Arzneimittelverordnungen aller 4,2 Millionen Dänen im Alter über 15 Jahre aus. Sie ermittelten 18 247 Patienten mit rheumatoider Arthri- tis. Von ihnen waren 774 auch an Vorhofflimmern erkrankt, und 718 hatten einen Schlaganfall erlitten.
Die Inzidenzrate war um 40 Prozent höher als bei nicht an Rheuma er- krankten Dänen gleichen Alters und Geschlechts (8,2 versus 6 Ereignis-
se pro 1 000 Personenjahre), wobei das Risiko bei Frauen etwas höher war als bei Männern. So kommt den Daten zufolge auf 12 Rheuma- patienten im Verlauf von 10 Jahren eine Neuerkrankung an Vorhofflim- mern. Die weitere Analyse ergab, dass Schlaganfälle bei den Rheu- mapatienten zu 30 Prozent häufiger auftraten (7,6 versus 5,7 Ereignis- se/1 000 Personenjahre).
Fazit: Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko, ein Vorhofflim- mern zu entwickeln und in der Fol- ge einen Schlag anfall zu erleiden.
Über mögliche Gründe gibt es nur Vermutungen: Die erhöhte Entzün- dungsreaktion im Körper könnte die Entwicklung der Atherosklerose fördern, die Prävalenz klassischer Schlaganfallrisikofaktoren könnte bei RA-Patienten erhöht sein und unerwünschte Wirkungen der an ti - rheumatischen Arzneimittel könnten auch von Bedeutung sein. Die Ergeb- nisse rechtfertigen es nach Ansicht der Kardiologen, bei regelmäßigen Untersuchungen der Patienten nach Vorhofflimmern zu suchen. Dies umso mehr, als diese häufige Ar- rhythmie ein modifizierbarer Risi- kofaktor für einen Schlaganfall ist.
Rüdiger Meyer
Lindhardsen J, Ahlehoff O, Gislason H: Risk of atrial fibrillation and stroke in rheumatoid ar- thritis: danish nationwide cohort study. BMJ 2012; 344: e1257, published online doi:
10.1136/bmj.e1257 RHEUMATOIDE ARTHRITIS
Risiko für Schlaganfall durch Vorhofflimmern erhöht
GRAFIK
Inzidenz von Vorhofflimmern in der allgemeinen dänischen Bevölkerung und bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
(relatives Risiko 2,5), eine zuvor bekannte zerebrovaskuläre Erkran- kung (1,6), eine erhöhte kardiovas- kuläre Sterblichkeit und eine erhöh- te Gesamtsterblichkeit (1,6) einher- ging. Schon bei einem Unterschied ab 10 mm Hg erhöhte sich das Risi- ko für eine periphere Gefäßerkran- kung um 140 % (Risikoverhältnis 2,4). Die Autoren raten daher, den Blutdruck immer an beiden Armen zu messen, um frühzeitig Personen mit Gefäßerkrankungen erkennen zu können. Dies wird auch zum Beispiel in den Leitlinien der Euro- pean Society of Hypertension und der European Society of Cardiology empfohlen, um sicherzustellen, dass der höhere der beiden Werte zur Therapiesteuerung der Hyperto- nie verwendet wird.
„Die Studie wurde überwiegend an selektierten Patienten mit bereits bekannten kardiovaskulären Er- krankungen, Bluthochdruck oder Diabetes mellitus vorgenommen“, kommentiert Prof. Dr. med. Heri- bert Schunkert, Universität zu Lü- beck. „Für Patienten, bei denen ein solches Wissen a priori nicht vor- liegt, bleibt unklar, welche diagnos- tischen Maßnahmen bei klinischer Beschwerdefreiheit und hoher Blut- druckdifferenz (10–20 mm Hg) zwischen den Armen sinnvoll und nutzbringend sind.“ In der Arbeit von Clark et al. seien zudem die Er- gebnisse nicht für den absoluten Blutdruck oder die Behandlung der Hypertonie adjustiert worden, was die Interpretation weiter erschwere.
Sicher und in den Leitlinien bereits empfohlen sei dagegen, bei Hyper- tonikern den höheren Wert für die Einstellung des Bluthochdrucks heranzuziehen .
So wiesen die meisten Patienten in der Metaanalyse ein deutlich er- höhtes kardiovaskuläres Risiko auf, welches auch ohne die Feststellung der hohen Seitendifferenz eine maximale (Sekundär)Prophylaxe rechtfertigen würde. Darüber hin - aus handelte es sich in der Mehr- zahl um Querschnittsstudien, damit bleibt unklar, ob eine Blutdruckdif- ferenz prädiktiv für eine künftig auftretende Erkrankung oder Mar- ker einer bereits vorliegenden Er- krankung ist. Ein großer Unter-
Inzidenzrate (Fälle/1 000 Personenjahre)
Altersgruppen (Jahre) allgemeine Bevölkerung rheumatoide Arthritis
modifiziert nach: BMJ 2012; 344: doi: 10.1136/bmj.e1257
