128 Deutsches ÄrzteblattJg. 105Heft 715. Februar 2008
M E D I Z I N
Ungereimtheiten
Die von Herrn Professor Diener aufgeführte Literatur verlangt eine etwas eingehendere Betrachtung.
Die PROGRESS-Studie – 14 % der Patienten wurden a priori gar nicht ausgewertet, weil sie den eingesetzten ACE-Hemmer Perindopril nicht vertrugen – basierte auf einer Hypertoniedefinition von RR >160/90 mmHg.
Mir verschließt sich, warum daraus eine Therapieemp- fehlung für Hypertoniker nach der Definition RR
>140/90 mm Hg abgeleitet wird.
Die MOSES-Studie verglich ein Sartan mit Nitrendi- pin – einem Stoff, für den eine Mortalitätssenkung bei Hypertonikern nicht belegt ist. Trotzdem kam es in der Studie unter Eprosartan numerisch zu mehr Todesfällen.
Zudem wurde Nitrendipin in der Studie unterdosiert.
Die Behauptung von Klasseneffekten von Sarta- nen, die über die reine Blutdrucksenkung hinausgin- gen, ist inkorrekt. Insbesondere die zitierte LIFE-Stu- die zeigt ein unterschiedliches Ausmaß der für das In- sult-Risiko wesentlichen Blutdrucksenkung. Unter Losartan wurden 49 % der Patienten normotensiv, un- ter Atenolol nur 46 %.
In der SPARCL-Studie erlitten 1,9 % weniger Pati- enten unter der Höchstdosis von Atorvastatin einen Insult. Keiner meiner Insultpatienten wäre bereit, bei einer NNT von 52 über fünf Jahre Atorvastatin als zu- sätzliches Medikament einzunehmen.
Die vom Autor erneut vorgebrachten Dipyridamol- Studien ESPS2 und ESPRIT beruhen auf einem Ver- gleich mit unterdosierter Acetylsalicylsäure. In der Metaanalyse der „Antithrombotic Trialists’ Collabo- ration“ hieß es eindeutig, untersucht worden seien ASS-Dosen zwischen 75 und 150 mg – der Wert nied- rigerer Dosen sei unklar.
Ich habe die Befürchung, dass die zitierten Unge- reimtheiten einen Hinweis auf eine interessensgeleite- te Darstellung geben. DOI: 10.3238/arztebl.2008.0128a
Günther Egidi
Huchtinger Heerstraße 41, 28259 Bremen
Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Unzureichende Dosierung
Die Autoren verschweigen leider, dass in ESPRIT beim Vergleich Dipyridamol + ASS gegen ASS ein er- heblicher Anteil der Patienten eine nicht ausreichende
Dosis ASS (< 75 mg/d) erhalten hat. Die korrekte Aussage ist also, dass bei einer unzureichenden ASS- Dosierung zusätzliches Dipyridamol mit einer NNT von 80/Jahr (!) vor schwerwiegenden Ereignissen schützt. Diese praxisferne Aussage nützt keinem Pati- enten und die NNT beeindruckt auch nicht.
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0128b
Martin Gerken
Humboldtstraße 131, 28203 Bremen
Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richlinien des Interna- tional Committee of Medical Journal Editors besteht.
B- Vitamine und zerebrale Ischämie
In der Übersichtsarbeit über die Sekundärprophylaxe des Schlaganfalles bemerken Diener et al., dass vier ran- domisierte Studien eindeutig belegt hätten, dass eine Kombinationstherapie mit Vitamin B6, B12 und Folsäu- re ungeeignet ist, zerebrale Ischämien zu verhindern.
Bei genauer Durchsicht der zitierten Arbeiten ergeben sich interessante Überlegungen und ein anderes Bild.
Die VISP-Studie wurde von den Autoren einer kri- tischen Reanalyse unterzogen. Nach Berücksichti- gung der Vitamin-B12-Malabsorption als logische Ur- sache für Folsäureunwirksamkeit wurde das Ergebnis korrigiert und das relative Risiko für eine zerebrale Ischämie in diesem Hochrisikokollektiv durch die Vi- tamingabe um 18 % gesenkt (1).
Die sekundärpräventive Wirksamkeit Homocy- stein-senkender Vitamine zeigte sich auch in der HOPE-Studie als signifikante 24-prozentige Senkung des relativen zerebralen Ischämierisikos (p = 0,03). Un- verständlich bleibt, dass die Autoren selbst ihr einziges signifikantes Studienergebnis als zufällig und unrele- vant bezeichnen. Die relevante Grafik wurde nur als Appendix in der elektronischen Version (http://con tent.nejm.org/cgi/data/NEJMoa060900/DC1/1), nicht aber in der Druckversion (2) präsentiert. Auch die Neuberechnung der NORVIT-Daten durch unabhän- gige Statistiker hat günstige Effekte der Gabe von Vi- taminen für alle klinischen Endpunkte ergeben (3).
Notwendige Fragen über Therapiedauer, Dosierun- gen und Medikamenteninteraktionen bleiben in den genannten Studien unbeachtet.
Am meisten profitieren dabei die Teilnehmer mit einer Homocysteinerhöhung und einer Therapiedauer von 36 Monaten, was bereits auf die notwendige Ziel- gruppenselektion und ausreichende Therapiedauer hinweist. Die meisten Teilnehmer von VISP, HOPE und NORVIT hatten nämlich gar keinen relevanten zu therapierenden Vitaminmangel, und diese Studien un- tersuchten zwar Hochrisikogruppen für kardiovas- kuläre Ereignisse, nicht aber Zielgruppen für eine ef- fektive Homocysteinsenkung mit Folsäure und weite- ren B-Vitaminen. DOI: 10.3238/arztebl.2008.0128c zu dem Beitrag
Sekundärprävention des Schlaganfalls:
Was ist neu?
von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Martin Grond, Michael Böhm, Hans-Henning Eckstein, Michael Forsting, in Heft 44/2007
DISKUSSION
Deutsches ÄrzteblattJg. 105Heft 715. Februar 2008 129
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LITERATUR
1. Spence JD, Bang H, Chambless LE, Stampfer MJ: Vitamin interven- tion for stroke prevention trial: an efficacy analysis. Stroke 2005;
36: 2404–9.
2. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M et al.:
Homocysteine lowering with folic acid and B-vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006; 354: 1567–77.
3. Wang X, Demirtas H, Xu X: Homocysteine, B-vitamins, and cardio- vascular disease. N Engl J Med 2006; 355: 207–9.
PD Dr. med. Stefan Lorenzl
Interdisziplinäres Zentrum für Palliativmedizin Klinikum Grosshadern
Marchioninistraße 15, 81377 München E-Mail: Stefan.Lorenzl@med.uni-muenchen.de
Dr. med. Michael Linnebank Neurologie
Universitäts Spital Zürich
Frauenklinikstraße 26, CH-8091 Zürich
Prof. Dr. med. Olaf Stanger Herzchirurgie
Salzburger Landeskliniken Müllner Hauptstraße 48 A-5020 Salzburg
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Schlusswort
Zu den Ausführungen von Herrn Egidi: Zum Zeit- punkt, als die PROGRESS-Studie geplant wurde, war die Definition für Hypertonie noch Blutdruckwerte über 160/90 mmHg. Relevant ist das Prinzip und nicht der Grenzwert, mit dem eine Hypertonie definiert wird.
Die MOSES-Studie war nicht statistisch gepowert, um Unterpunkte wie Todesfälle auszuwerten. Es ist ir- relevant, ob Nitrendipin nach Ansicht des Autors un- terdosiert war, weil die Blutdrucksenkung in beiden Therapiegruppen absolut identisch war. MOSES hat übrigens von allen Hypertonie-Studien, die bisher durchgeführt worden sind, den größten Anteil von Pa- tienten, bei denen die Hypertonie im Rahmen der Stu- die kontrolliert war.
Ein Unterschied von normotensiven Patienten in der LIFE-Studie von 46 gegen 49 % ist nicht relevant und nicht statistisch signifikant.
Die SPARCL-Studie war die erste prospektive ran- domisierte Studie, die den Nutzen eines Statins in der Sekundärprävention des Schlaganfalls gezeigt hat.
Wir haben die Empfehlung von Atorvastatin ange- sichts der Kosten und der Zulassung ausdrücklich im Konjunktiv gehalten und ausdrücklich weiterhin dar- auf aufmerksam gemacht, dass die Senkung erhöhter Cholesterinwerte mit einem Statin wichtiger ist als die Verwendung eines bestimmten Präparates.
Wie oben erwähnt, sind die Aspirin-Dosierungen sowohl in ESPS 2 und ESPRIT definitiv wirksam.
Die Autoren wehren sich gegen die Unterstellung einer interessengeleiteten Darstellung durch den Erst- autor. Das englische „National Institute for Excel- lence in Medicine“, das völlig unverdächtig ist, die In-
teressen der Pharmazeutischen Industrie zu vertreten, geht in seinen Empfehlungen sogar sehr viel weiter als die Autoren dieser Übersichtsarbeit. Das NICE emp- fiehlt nämlich die Kombination von Aspirin und Di- pyridamol als Sekundärprävention der ersten Wahl bei Patienten mit ischämischem Insult unabhängig vom Rezidivrisiko.
Zu den Ausführungen von Herrn Gerken: Alle in letzter Zeit veröffentlichten Metaanalysen zeigen, dass es keinerlei Bezug gibt zwischen der Dosis von Aspirin in Dosierungen u30 mg/Tag und der Reduk- tion vaskulärer Endpunkte. Daher war die Aspirin- Dosis in der ESPRIT-Studie ausreichend. Eine NNT von 80/Jahr ist unserer Meinung nach auch klinisch relevant, wenn man berücksichtigt, dass sie für die an- tihypertensive Therapie 110 und für Statine zwischen 230 und 250 beträgt.
Zu den Ausführungen der Herren Lorenzl, Linne- bank und Stanger: Bei der Abfassung unseres Artikels
„Sekundärprävention des Schlaganfalls“ haben wir uns aus gutem Grund auf große randomisierte Studien konzentriert und die jeweilige Auswertung der im Stu- dienprotokoll definierten primären Endpunkte darge- stellt. Eine Darstellung aller Posthoc-Analysen und Leserbriefe zu dieser Thematik würde den Umfang ei- ner Übersichtsarbeit sprengen. Wir sind darüber hin- aus der Meinung, dass für Therapieentscheidungen in erster Linie – wie bei Zulassungsstudien für neue Me- dikamente – vordefinierte Endpunkte der klinischen Studien berücksichtigt werden sollten.
Herr Prof. Meyer aus Groß-Rodensleben hat uns in einem direkten Schreiben auf einen Fehler aufmerk- sam gemacht. In der Tabelle 1 bei der ESPS 2-Studie war der Endpunkt der Studie Schlaganfall. Die Ergeb- niszahlen müssen korrigiert lauten für Dipyridamol und Acetylsalicylsäure 9,5 %, für Dipyridamol 12,8 %, für Acetylsalicylsäure 12,5 % und für Placebo 15,2 %.
Auch in der Tabelle 2 findet sich ein Fehler. Bei Be- merkungen beim Vergleich von Acetylsalicylsäure plus Dipyridamol versus Aspirin allein muss es heißen
„die Kombination ist signifikant wirksamer als Acetyl- salicylsäure“. DOI: 10.3238/arztebl.2008.0129
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener Universitätsklinik für Neurologie Hufelandstraße 55
45147 Essen
E-Mail: diener@uni-duisburg-essen.de
Interessenkonflikt
Prof. Dr. H.-C. Diener erhielt Honorare für die Teilnahme an klinischen Studi- en, als Studienleiter, als Mitglied eines Advisory Board oder für Vorträge von:
Abbott, AstraZeneca, Bayer Vital, Böhringer Ingelheim, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmith-Kline, Janssen Cilag, MSD, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Par- ke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Sankyo, Servier, Solvay, Wyeth, Yamaguchi.
Finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte wurden gewährt von:
Astra/Zeneca, GSK, Böhringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag, Sanofi- Aventis. Die Universitätsklinik für Neurologie in Essen erhält Forschungsgel- der der EU, der DFG, des BMBF, der Bertelsmann Stiftung und der Heins-Nix- dorf Stiftung.
