Non-Hodgkin-Lymphome I Nachsorge in der Praxis

23/96

ZEITSCHRIFT FUR ALLGEMEINMEDIZIN

ONKOLOGIE

Chemoresistenz . Melanome

Non-Hodgkin-Lymphome I Nachsorge in der Praxis

»1

AKTUELL

I Americarmeart 1996 NATURHEILVERFAHREN

I Thalassotherapie

ztiTS£5i!l''

Hippokrates Verlag

Hippokrates Verlag GmbH • Postfach 300504 • 70445 Stuttgart ZFA ISSN 0341-9835

1332

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t. J

HERZ­

KREISLAUF MERCK

Ökonomie in

der Therapie MERCK

Priv.-Doz. Dr. med.

Ursula Marsch-Ziegler St-Certrauden-Krankenhaus Innere Abteilung

Schwerpunkt Gastroenterologie ParetzerStr. 11

10713 Berlin

Chirurgie, Zytostati­

kabehandlung und Bestrahlung, blei­

ben für die Tumor­

behandlung maß­

gebend, bis neue Perspektiven Reali­

tät werden

Brillante Ergebnisse präsentieren uns die Molekularbiologen und -pa- thologen aus der theoretischen Tu­

morforschung. Sie lassen auf Per­

spektiven hoffen, Krebserkrankun­

gen dereinst an ihren Wurzeln an­

packen zu können: Zunächst sind wir von den Wissenschaftlern über die molekularen Störungen der geneti­

schen Ordnung im Lauf der Karzino- genese informiert worden. Diese Kenntnisse führen zwar zu einer prä­

ziseren und frühzeitigeren Diagno­

stik, was einer differenzierten Thera­

pie zugute kommt, klinisch meßbare Erfolge der Gen- und Immuntherapie in der Onkologie liegen jedoch noch in der Zukunft. Bislang hat sich Ent­

scheidendes an den Langzeitüber­

lebenschancen von Krebspatienten nicht geändert: Der Nutzen der appa­

rativen Nachsorge wird immer kriti­

scher gesehen und das Finalstadium der Tumorerkrankungen ist noch nicht vermeidbar geworden.

Die therapeutischen Säulen Chir­

urgie, Zytostatikabehandlung und Bestrahlung bleiben für die Tumor­

behandlung maßgebend.

Das Wesen maligner Zellen und ih­

re Fähigkeit, sich Umgebungsbedin­

gungen »intelligent« anzupassen, ih­

re Möglichkeit, mit Resistenzmecha­

nismen auf Zytostatika zu reagieren, beschreibt M. Dietel. Er zeigt die dar­

aus resultierenden deprimierenden Folgen für die Chemotherapie und Möglichkeiten, diese zu überwinden.

Die verwirrende Vielfalt der Non- Hodgkin-Lymphome und ihre exak­

te Stadieneinteilung ordnet H.-J.

Grupp in seiner Arbeit nach den vor­

liegenden Schemata und diskutiert die jeweilige differenzierte Chemo- und Strahlentherapie unter Berück­

sichtigung der hausärztlichen und klinischen Aufgaben.

Ch. Kettelhack und P.M. Schlag stel­

len neue Ergebnisse der Behandlung von Melanomen und Weichteilsarko­

men vor: Eine Dreifachbehandlung mit Hyperthermie, Chemotherapie und Tumornekrosefaktor vermag ei­

nen als inoperabel erscheinenden Tumor so zu beeinflussen, daß an­

schließend extremitätenerhaltend operiert werden kann.

Empfehlungen zur Verringerung des Krebsrisikos sind im Europäi­

schen »Kodex gegen den Krebs« zu­

sammengefaßt worden. Einige der insgesamt 10 Punkte will ich hier an­

führen:

»Rauchen Sie nicht« (30% aller Krebserkrankungen in entwickelten Ländern werden als tabakbedingt an­

gesehen: 83-92% der Bronchialkarzi­

nomerkrankungen bei Männern, 57-80% bei Frauen sind durch das Zi­

garettenrauchen verursacht).

»Reduzieren Sie die Trinkmenge an Alkohol« (sowohl der Genuß von Alkohol als auch das Rauchen begün­

stigen Tumoren des oberen Verdau­

ungstraktes der Atemwege).

»Vermeiden Sie Übergewicht und begrenzen Sie den Verzehr fettrei­

cher Nahrungsmittel« (Tumoren des Kolons, des Rektums, der Prostata, des Korpus und der Cervix uteri sind in großen Studien häufiger mit Über­

gewicht korreliert).

»Vermeiden Sie übermäßige Son­

nenbestrahlung« (Der wichtigste ätiologische Faktor für die zuneh­

mende Inzidenz des malignen Mela­

noms ist die verstärkte Sonnen­

bestrahlung).

Ihre

U

Ursula Marsch-Ziegler

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72. Jahrgang • Heft 23 1335

INHALT

IWasgehörtzu einersymptom­

orientierten Nachsorge bei Brustkrebs? Wann ist ein Kno- chenszintigramm, wann eine Liquoruntersuchung indi­

ziert? Ein Merkblatt für die hausärztliche Praxis!

Seite 1369

Abbildungsnachweise Titel: H.-J. Klemann, U. Lärz

S. 1335 oben: M. Dietel Mitte: PhotoDisc unten: H.-J. Klemann

1336 Aktuell

Berichte von der American Heart

■■i

Schwerpunkt Onkologie

1345 Die Chemoresistenz maligner Tumoren

M. Dietel

1352 Melanome und Weichgewebs- sarkome

Ch. Kettelhack

1361 Non-Hodgkin-Lymphome H.-J. Grupp

1369 Merkblatt: Symptomorientierte Nachsorge bei Mammakarzinom 1371 Service Box

■H

Hippokrates-Medaille

1372 Die DEGAM feierte Geburtstag G. Buck

■■i

Fragen an die Naturheilkunde

1378 Thalassotherapie - Heilung durch das Meer

W. Menger

mtm Praxis-EDV

1387 Was ist eigentlich eine CD-Rom?

■■1

Interview

1388 Krebsnachsorge: ja, aber richtig U. Kleeberg

1394 Magazin 1398 Pharma News 1399 Kongreßberichte

Therapiestudie

1404 Behandlung der kombinierten Hyperlipidämie

U. Julius

Kongreß Aktuell

1409 Johanniskraut: dem Wirkmechanis­

mus aufder Spur U.Fuchs

1411 Oberbauchbeschwerden D. Jäger-Becker

1414 Hochdruck: Therapie-Erfolg durch neues Wirkprinzi

G. Buck

1416 Nagelmykosen - kein rein »kosmeti­

sches Problem«

U.Fuchs

1417 Therapieziel: Frakturen vermeiden G.Buck

Mn diesem invasiven Kolonkarzinom mit klinisch belegter Chemoresistenz läßt sich P-Glycoprotein nachweisen.

Welcher Zusammenhang besteht zwischen dem Ansprechen eines Tu­

mors auf MDR-Zytostatika und der Überexpression von P-Glycoprotein?

Seite 1345

I Thalassotherapie - so nennt man die Behandlung mit den Heilfaktoren des Meeres: Meeresklima, Meerwasser und Schlick. Nur unbewiesener Un­

sinn und heutzutage sowieso unnöti­

ger Luxus? Von wegen!

Seite 1378

1396 Impressum

1336

Fortbildung

AKTUELL

Die Plaqueruptur - Folge eines Entzün­

dungsprozesses ?

Möglicherweise muß das Konzept, wie es zur Plaqueruptur und dadurch zum kardialen Ereignis kommt, neu überdacht werden: Es könnte sich da­

bei um einen Entzündungsprozeß handeln. Dies behauptet zumindest Benjamin C. Victor (Pathologe am Ir­

vine Medical Center der University of California). Er zog seine Schlußfolge­

rung aus der vergleichenden Unter­

suchung von zehn Patienten (vier da­

von erlitten einen plötzlichen Herz­

tod, sechs hatten einen akuten Myo­

kardinfarkt erlitten und waren erst nach einigen Tagen gestorben).

Es ist bekannt, daß bei Herzattak- ken zahlreiche Makrophagen in den Gefäßen präsent sind und daß es nicht der stabile Plaque ist, der durch zunehmende Verengung den Herz­

anfall provoziert, sondern der insta­

bile, der rupturiert und dadurch den plötzlichen Gefäßverschluß hervor­

ruft. ln einer früheren Studie hatte Victor gezeigt, daß Patienten, die an anderen Ursachen gestorben waren, zwar extensive stabile Plaques hat­

ten, Makrophagen waren dabei aber nicht präsent gewesen.

Unbeantwortet war aber bisher die Frage nach dem »Henne-Ei-Prinzip«:

Wandern die Makrophagen erst nach der Plaqueruptur zum Ort des Ge­

schehens - handelt es sich also dabei

American Heart Association

66. Kongreß vom 10.-13.11.1996 in New Orleans

um einen Reparaturprozeß -, oder sind sie bereits vorher präsent und verursachen unter Umständen sogar die Ruptur. Diese Frage konnte Vic­

tor jetzt beantworten: ln den ruptu- rierten Plaques derjenigen Patienten, die einige Tage nach dem kardialen Ereignis verstorben waren, konnten jedenfalls nicht mehr Makrophagen gefunden werden als in den Plaques derjenigen, die einen plötzlichen Herztod erlitten hatten. Deshalb, so Victor, sind diese offensichtlich nicht später erst zur Reparatur eingewan­

dert, sondern waren schon im Plaque präsent und haben die Ruptur pro­

voziert.

Der Herzanfall durch Plaquerup­

tur, so Victor in seinem Fazit, ist al­

so möglicherweise ein entzündlicher Prozeß, ähnlich wie die Arthritis - und es müßten demnach Wege ge­

sucht werden, diesen Prozeß zu ver­

hindern: ein völlig neues Konzept.

(gb) 69. Scientific Sessions der American Heart Association, Vortrag am 12.11.1996 in New Orleans.

Triglyzeride: Risiko- Schwelle viel niedriger als bisher gedacht

Triglyzeridwerte, die heute eigent­

lich noch als unbedenklich angese­

hen werden, führen in Wirklichkeit

bereits zu einer deutlichen Erhöhung des Risikos, eine koronare Herz­

krankheit oder einen Infarkt zu ent­

wickeln, erklärte Michael Miller, Di­

rektor der Abteilung Preventive Car­

diology, University of Maryland Me­

dical Center in Baltimore. Miller und seine Mitarbeiter analysierten Daten von 460 Männern und Frauen zwi­

schen 30 und 80 Jahren aus den Jah­

ren 1977 und 1978, bei denen Ver­

dacht auf eine koronare Herzkrank­

heit oder einen arteriosklerotischen Prozeß bestand, ln den Jahren 1993 bis 1995 wurden die Patienten nach­

verfolgt, um festzustellen, bei wievie- len ein koronares Ereignis aufgetre­

ten war.

Das überraschende Ergebnis:

Selbst unter Berücksichtigung ande­

rer Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchgewohnheiten, Hochdruck, Diabetes, Bewegungsmangel, nied­

riger HDL-Spiegel und hoher LDL- Spiegel, zeigte sich schon bei nied­

rigem Plasmaspiegel, daß die Trigly­

zeride ein unabhängiger Risikofak­

tor sind.

Die Risikoschwelle liegt dabei we­

sentlich tiefer als bisher angenom­

men: Nicht erst bei 200mg/dl, son­

dern bereits bei Spiegeln von lOOmg/dl waren die Triglyzeride wichtige Prädiktoren für die Ent­

wicklung eines kardialen Ereignis­

ses! Lagen die Spiegel bei der Erst­

untersuchung 1977/78 in diesem Be­

reich, war das Risiko um den Faktor 2,3 erhöht.

1337

AKTUELL

Fortbildung

Eme weitere Studie, vorgestellt von Robert S.

Rosenson, Direktor der Abteilung präventive Kar­

diologie am Rush Medical Center in Chicago, zeig­

te durch Untersuchungen an 207 Freiwilligen (Al­

ter zwischen 21 und 81 Jahren, 62% Männer), daß bei einem Plasmatriglyzeridspiegel von 190mg/dl die Blutviskosität deutlich erhöht ist. Möglicher­

weise, so Rosenson, beginnt auch hier der nega­

tive Einfluß bereits früher - dies wird derzeit un­

tersucht. Und ähnlich wie LDL scheinen die Tri­

glyzeride auf mehr als eine Weise zur Erhöhung des kardialen Risikos beizutragen.

Eintauchen ins Netz der Gefäße - Ausstellungsstand einer Pharmafirma als Erlebnisstrecke

Als Prävention und erste Therapie empfehlen die Referenten in jedem Fall mehr (aerobes) Trai­

ning und eine Diät, die reich ist an Omega-3-Fett- säuren (Lachs, Makrelen, Hering, Thunfisch - aber nicht in Öl!). Fischöl-Kapseln wollten die Exper­

ten nicht empfehlen, denn man müsse davon sehr viel schlucken und rieche dann ein bißchen wie eine mehrere Wochen alte Makrele. Erst nach den allgemeinen Maßnahmen komme eine medika­

mentöse Behandlung in Frage. (gb) 69th Sessions der American Heart Association, Vorträge am 11. November 1996 in New Orleans.

Notfallaufnahme in die Klinik:

immer noch zuviel Zeit verschenkt

Noch immer wird zuviel kostbare Zeit ver­

schenkt, bis Patienten oder deren Angehörige nach dem Auftreten der ersten Symptome eines Koronarereignisses die Ambulanz rufen.

Auf verschiedenen Wegen wird versucht, dies zu ändern: Am allerwichtigsten, so Expertinnen in einer Tagung bei der American Heart Associa­

tion, ist die Aufklärung der Angehörigen von Pa-

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Depressionen, psychische und nervöse Störungen, nervöse Unruhe und Erschöpfung, Wetterfühligkeit.

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wandte Verbindungen, berechnet auf Hypericin).

Anwendungsgebiete: Depressionen, auch im Klimak­

terium, psychische und nervöse Störungen, nervöse Unruhe und Erschöpfung, Wetterfühligkeit, vegetative Dystonie.Tropfen in der Kinderpraxis: Enuresis, Stottern, psychische Hemmungen, Reizüberflutungssyndrom.

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Dosierung: Hyperforat-Tropfen: 2 -3 x täglich 20 - 30 Trop­

fen vor dem Essen in etwas Flüssigkeit einnehmen.

Hyperforat-Dragäes: 2-3 x täglich 1 -2 Dragäes vor dem Essen einnehmen. Zur Beachtung: Bei Kindern entspre­

chend geringer dosieren. Häufig ist eine einschleichende Dosierung besonders wirksam. Hyperforat-Ampullen:

Täglich 1 - 2 ml i.m. oder langsam i.v. injizieren.

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10x1 ml (N2) DM 19,93; 25x1 ml (N3) DM 44,41; 50x1 ml DM79,76; 100x1 ml DM139,64.

Dr. Gustav Klein,

Arzneipflanzenforschung, 77732 Zell-Harmersbach/

Schwarzwald

0

1338

ZUAÜ

AKTUELL

■ Fortbildung

tienten, die bereits ein Koronarereig- niss erlitten haben. Denn: 75% aller Infarkte geschehen zu Hause bei An­

wesenheit eines Mitglieds der Fami­

lie. Entscheidend ist es, Angst und Unsicherheit zu nehmen. Deshalb ge­

hört zur Aufklärung eine intensive Schulung in Wiederbelebungsmaß­

nahmen. Insbesondere bei Kindern mit einem kongenitalen kardialen Defekt hat sich das Training der El­

tern als ausgesprochen segensreich erwiesen. Während das Training An­

gehörigen erwachsener Patienten nur wenig von der Angst nahm (und die Zeit von 3 bis 4 Stunden bis zum Rufen der Ambulanz auch nicht nen­

nenswert verkürzte), war dies bei den Eltern der Kinder ganz anders. Eine Studie an 386 Eltern (64% Mütter, 29%

Väter, 7% andere Pflegepersonen) zeigte, daß das intensive Training ih­

nen nicht nur das Gefühl gab, die Ver­

antwortung besser tragen zu kön­

nen, sie reagierten bei Auftreten ei­

nes Atemstillstandes tatsächlich auch sehr viel souveräner. Von drei erprobten Methoden (1. Nur Video-

I Jogging ist gar nicht erforderlich, um das KHK- und Schlaganfall-Risiko bei Frauen zu senken. Eindrucksvolle Er­

gebnisse werden schon mit schnellem Gehen erzielt.

band, 2. Aufklärung/Training durch Schulungspersonal, 3. Aufklärung/

Training durch Schulungspersonal und nachfolgende soziale Unterstüt­

zung) erwies sich die dritte als die weitaus effektivste, erklärte Kath­

leen Dracup von der School of Nur- Die falsche HMO als der größte Risikofaktor

In einigen Gebieten, so Kathleen Dracup, erwiesen sich die zuständigen HMO’s (Health Maintainance Organizations), über die die Mehrzahl der Patienten in den USA versichert sind, als der größte Verzögerungsfaktor. Vom Auftreten der ersten Symptome bis zum Rufender Am­

bulanzverstrichen -vor allem bei ärme­

ren oder ungenügend versicherten Pa­

tienten - bis zu mehr als acht Stunden.

DerGrund dafür ist mehr als erstaunlich;

Ruftein Patientdieser HMO bei Verdacht auf ein koronares Ereignis die Ambulanz und wird in die Klinik eingewiesen und stellt sich dann heraus, daß es sich um einen Fehlalarm handelte, so über­

nimmt die HMO die Kosten nicht.

Folge: Viele, vor allem sozial schwäche­

re Patienten, warten zu, bis sie ganz si­

cher sind, aus Angst, auf den hohen Ko­

sten sitzen zu bleiben. Sind sie dann aber ganz sicher, kann es längst zu spät sein:

Ein unhaltbarer Zustand!

sing. University of California in Los Angeles. Eine vergleichende Unter­

suchung zeigt, daß in der Folge in der Gruppe mit dem intensivsten Trai­

ning und der nachfolgenden sozia­

len Unterstützung sehr viel weniger Kinder vor Eintreffen der Ambulanz verstarben.

Erstaunlicherweise verkürzt sich die Zeit bis zum Rufen der Ambulanz bei erwachsenen Patienten, die be­

reits das zweite Koronarereignis er­

leiden, nicht wesentlich: Auch hier vergehen bis zu acht Stunden statt wie angestrebt maximal eine Stun­

de. Die Gründe dafür liegen nach ei­

ner in Australien durchgeführten Studie in mangelnder Aufklärung so­

wie daran, daß die S5miptome oft an­

ders sind als beim Erstinfarkt, (gb) 69th Sessions der American Heart Association, Konferenz am 13. 11.1996 in New Orleans.

Schnelles Gehen:

gute Risiko-Prävention für Frauen

Flottes Gehen scheint für Frauen eine gute Methode sein, um das Risi­

ko für ein kardiales Ereignis oder ei­

nen Schlaganfall drastisch zu senken.

Dies belegt eine Studie, über die bei den Sessions der American Heart As­

sociation berichtet wurde. Die mei­

sten Studien über die Auswirkungen körperlicher Aktivitäten auf diese Ri­

siken wurden bislang an Männern durchgeführt, für Frauen gibt es da­

zu wenig Ergebnisse: Nur in sieben von mehr als 40 epidemiologischen Studien tauchen Frauen überhaupt auf, und schnelles Gehen, zumindest in den USA offensichtlich mittlerwei­

le bei Frauen die häufigste körper­

liche Aktivität, ist dabei nur selten ge­

prüft. Die Daten der »Nurses Health Study« an 84.000 Krankenschwestern im Alter zwischen 40 und 65 Jahren, über die JoAnn Manson vom Brigham and Women’s Hospital und der Har­

vard Medical School berichtete, bele­

gen, daß Frauen, die mindestens drei Stunden pro Woche flott marschie­

ren, ein im Mittel um 40% niedrige­

res Risiko für ein kardiales Ereignis oder einen Hirninfarkt haben. Fast 50% der in die seit 1986 laufende Stu­

die aufgenommenen Frauen berich­

teten, daß »schnelles Gehen« ihre häufigste körperliche Aktiviät sei.

Zweimal jährhch wurden über einen Fragebogen die neuesten Daten er­

hoben. Die Untersucher teilten die Gruppe nach dem Ausmaß der Akti­

vität in fünf Sektionen ein und stan­

dardisierten auch nach Alter, Rauch­

gewohnheiten, Familienanamnese, Menopause, Hormoneinnahme, Al­

koholtrinken usw. Dabei stellte sich heraus, daß immerhin 10% selbst die­

ser über gesundheitsfördernde Maß­

nahmen gut informierten Frauen der Kategorie der in den USA als »couch potatoes« bezeichneten Gruppe ohne jede körperliche Aktiviät zuzuord­

nen sind.

Bis 1994 traten in der Gruppe 590 Herzinfarkte und 456 Schlaganfälle auf Der Erfolg war mit einer Risiko- Reduktion von 54% besonders deut-

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1340

AKTUELL

Fortbildung

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Fax: 02 31/55 35 59.

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Auskunft:

Landesärztekammer Brandenburg, Dreifertstraße 13, 03044 Cottbus, Tel: 03 55/78 01 00,

Fax: 03 55/7 80 10 36.

Internationaler Kongreß für klas­

sische Homöopathie

2.bis 6. April 1997 im ICC Berlin Kosten: bei Anmeldung bis Ende 1996:790,-DM, danach 830,- DM.

Auskunft:

Ceorge-Vithoulkas-Stiftung Giselastr. 1A, 82319 Starnberg Tel: 081 51/85 78,

Fax: 0 81 51/737 76.

I

Suchttherapietage 1997 20. bis 23. Mai 1997 in Hamburg.

Hauptthema: »Standards in der Suchttherapie«, außerdem z.B.

»Zusatzbezeichnung Sucht« oder

»hausärztliche Substitution«.

Auskunft:

Kongreßbüro Suchttherapietage 1997 Psychiatrische und Nervenklinik Universitätskrankenhaus Eppendorf, Martinistraße 52,20246 Hamburg, Tel und Fax: 0 40/47 17-5121.

Stichwort Sonographie

Brandenburg

Termine für Grundkurse z.B.

6. bis 9. März, 3. bis 6. April 1997.

Kosten je Kurs 600,- DM, Ab­

schlußkurs 650,- DM.

Auskunft:

Landesärztekammer Brandenburg, Dreifertstraße 13, 03044 Cottbus, Tel: 03 55/78 01 00

Fax: 03 55/7 80 10 36.

Köln

Grundkurs Sonographie des Ab­

domens am 4. und 5. Januar 1997 in Köln. Kosten 970,- DM (AiP:

30% Ermäßigung) Auskunft:

Heide Harzheim, Sono pro Medico, Postfach 501434, 50668 Köln, Tel 022 36/6 60 67

Fax 022 36/6 34 99

Bad Nauheim

Termine für Ultraschallkurse Abdomen: 18. Januar, 26. Januar, 1. März, 9. März, 8. November.

Auskunft:

Akademie für ärztliche Fortbildung und Weiterbildung der Landesärz­

tekammer Hessen

Postfach 1740,61217 Bad Nauheim, Tel: 0 60 32/7 82-0

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Gegenanzeigen: Sinusknotensyndrom, SA- sowie AV- Überleitungsstörungen 2. und 3. Grades, Ruhe­

bradykardie < 50/min, maligne Arrhythmien, Herz­

insuffizienz NYHA IV, schwere KHK, instabile Angina pectoris, schwere Lebererkrankungen, fortge­

schrittene Niereninsuffizienz (GFR < 30ml/min, S-Krea- tinin > 1,8 mg/dl), Angioödem. Wegen fehlender Therapieerfahrung: Claudicatio intermittens, Morbus Raynaud, Morbus Parkinson, epileptische Erkr., Glaukom, Depressionen, Schwangere, Stillende, Kinder < 16 Jahre.

Nebenwirkungen: In der Anfangsphase Mund­

trockenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Schwächegefühl in den Beinen, die jedoch häufig während der ersten Wochen der Behandlung abklingen. Selten Magen-Darm-Be- schwerden, in Einzelfällen allergische Hautreak­

tionen und Potenzstörungen,

ffmweis; Bei Patienten mit mäßig eingeschr.

Nierenfkt. (GFR > 30ml/min < 60ml/min, S-Kreatinin

> 1,2mg/dl < 1,8mg/dl) sollte der blutdrucksenkende Effekt von Cynt besonders bei Behandlungsbeginn engmaschig überwacht werden.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer: Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch indivi­

duell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparate­

wechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Wechselwirkungen: Andere blutdrucksenkende Mittel verstärken die blutdrucksenkende Wirkung von Cynt. Die Wirkung von Alkohol, Beruhigungs- und Schlafmitteln kann durch Cynt verstärkt werden.

Tolazolin (Priscol) kann dosisabhängig die Wirkung von Cynt abschwächen oder aufheben. Hinweis:

Wenn bei kombinierter Behandlung von Cynt und ß- Blockern Cynt zuerst abgesetzt wird, kann es zu einer verstärkten Gegenregulation des Blutdruckes kommen (Rebound).

Dosierung und Anwendungsweise: Therapiebeginn mit 0,2 mg/die Moxonidin (therap. Tagesdosis liegt meist zwischen 0,2 mg und 0,4 mg Moxonidin). Cynt 0,2: Therapiebeginn mit der niedrigsten Dosis, d.h.

0,2 mg/die Moxonidin (1 Filmtbl. Cynt 0,2 morgens).

Dosissteigerung frühestens nach drei Wochen auf 0,4 mg/die Moxonidin (2 Filmtbl. Cynt 0,2 morgens oder 2 x 1 Filmtbl. morgens und abends). Cynt 0,3:

Behandlung mit 0,3 mg/die Moxonidin (1 Filmtbl.

Cynt 0,3 morgens). Dosissteigerung frühestens nach 3 Wochen auf 0,6 mg/die Moxonidin (2 x 1 Filmtbl.

Cynt 0,3 morgens und abends). Cynt 0,4: Behand­

lung mit 0,4 mg/die Moxonidin (1 Filmtbl. Cynt 0,4 morgens). Eine Einzeldosis von 0,4 mg Moxonidin und eine Tagesdosis von 0,6 mg Moxonidin sollten nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mäßig eingeschr. Nierenfkt. (GFR > 30ml/min < 60ml/min) sollte die Einzeldosis 0,2 mg Moxonidin und die Tagesdosis 0,4 mg Moxonidin nicht überschreiten.

Einnahme zu oder nach der Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit. Hinweise: Bei komb. Behandlung mit einem ß-Blocker muß bei Therapieunterbrechung zuerst der ß-Blocker abgesetzt werden und erst dann im Abstand von einigen Tagen Cynt. Die Ein­

nahme von Cynt sollte nicht abrupt unterbrochen werden.

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1342

ZIfA5 ' Fortbildung

AKTUELL

■ »Cet rhythm« - Jazz ist in New Orleans nicht nur in den Kneipen der Bourbon- streeet, sondern an allen Ecken zu hö­

ren

lieh in den Gruppen, die ein »flottes«

(mindestens ca. 5km/Stunde) oder

»sehr flottes« (mindestens ca.

7-8km/Stunde) Marschieren berich­

teten. Lag die Geschwindigkeit dar­

unter, verringerte sich das Risiko um lediglich 32%. Besonders wichtig ist das Ergebnis, daß die körperliche Ak­

tivität tatsächlich auch das Schlag­

anfallrisiko bei Frauen verringert.

Diese Frage ist bislang nur ganz sel­

ten untersucht worden.

Körperliches Training, so JoAnn Manson, beeinflußt nahezu alle an­

deren Risikofaktoren für das Herz: Es senkt den Blutdruck, vermindert das Gewicht, verbessert die Insulinsensi- tivität, senkt den Blutzucker und das Risiko, einen Diabetes zu enwickeln.

Außerdem wirkt es präventiv gegen die Osteoporose. Und vielen Men­

schen hilft es, besser mit Streß fertig zu werden.

Obwohl mit noch größerer körper­

licher Aktivität eine zusätzliche Risi­

koreduktion erzielt werden kann, ist es doch wichtig, so die Expertin, daß man zeigen konnte, daß das beste Er­

gebnis dadurch erzielt wird, wenn man von »Nullaktivität« zu einer doch sehr moderaten körperlichen Aktivität übergeht. Und hier bietet sich das »Walking« an: es ist einfach auszuüben auch für Leute, die bisher überhaupt nichts getan haben, (fast) jeder oder jede kann es ausüben und es macht den meisten Menschen Spaß, wenn sie erst einmal damit be­

gonnen haben. (gb)

69. Sessions der American Heart Association, Vortrag am 12.11.1996

in New Orleans.

Und es geht doch mit Diät!

Daß eine vernünftig zusammenge­

setzte Diät in der Lage ist, einen er­

höhten Blutdruck mindestens genau­

sogut zu beeinflussen wie eines der zahlreichen zur Verfügung stehen­

den Medikamente und damit die mit der Hypertonie verbundenen End­

organschäden zu vermeiden, haben schon viele epidemiologische Studi­

en gezeigt. Leider hat sich dabei aber auch gezeigt, daß die meisten Patien­

ten die verordnete Diät einfach nicht einhalten und letztlich dann doch beim Medikament landen. Thomas J.Moore von den Brigham & Womens Hospitals in Newton/USA stellte die Ergebnisse der DASH-Studie vor.

DASH steht für »Dietary Approaches

to Stop Hypertension«. Ziel der ran- domisierten Multizenterstudie war es, eine schmackhafte, gesunde Alter­

native zu einer rein vegetarischen Er­

nährung zu finden, die in den USA keine große Akzeptanz findet - zu­

mindest nicht in der Risikobevölke­

rung. Überprüft wurden drei Diätfor­

men im Vergleich, wobei die »Kon- troll-Diät« sich weitgehend den durchschnittlichen amerikanischen Ernährungsgewohnheiten annäher­

te (Tabelle). 459 gesunde erwachsene Männer und Frauen ab einem Alter von 22 Jahren (Durchschnittsalter 45 Jahre) wurden in vier Zentren in die Studie aufgenommen. Die Proban­

den hatten Blutdruckwerte zwischen 80 und 95mm/Hg diastolisch und we­

niger als 160mm/Hg systolisch. Ziel war nicht eine Gewichtsabnahme, deshalb wurde individuell die Ener­

gieaufnahme so gestaltet, daß das Ge­

wicht gehalten wurde. Die Proban­

den kamen einmal täglich ins Zen­

trum, um dort ihre Hauptmahlzeit zu essen. Dort bekamen sie das Früh­

stück und den Lunch für den folgen­

den Tag mit. Die Bestandteile der Mahlzeiten wurden entweder im Su­

permarkt gekauft oder von verschie­

denen Nahrungsmittelherstellern gespendet. 96% der Probanden, die in die achtwöchige Diätphase eintra­

ten, führten diese auch zu Ende, ein Beleg dafür, daß das Essen gut schmeckte, aber auch dafür, daß die Probanden gut motiviert wurden.

Die Kontrolldiät veränderte den Blutdruck in der Studienphase nur sehr geringfügig, die »Ideal-Diät«

senkte den Blutdruck im Mittel um 5,5mm/Hg systolisch und 3,0mm/Hg diastolisch, unabhängig von Ge-

Tabelle: Zusammensetzung der Vergleichsdiäten

Kontrolldiät Diät mit hohem Anteil an Gemüse und Früchten

»Ideal-Diät«

Fett 37 37 27

ges. Fettsäuren (FS) 16 16 6

einfach unges. FS 3 13 13

mehrf. unges. FS 8 8 8

ges. FS/mehrf. unges. FS 0.5 0.5 1.33

Kohlenhydrate 48 48 55

Protein 15 15 18

Kalium (mg) 1700 4700 4700

Magnesium (mg) 165 500 500

Calcium (mg) 450 450 1240

Faserstoffe (g) 9 31 31

Cholesterin (mg) 300 300 150

Salz (mg) 3000 3000 3000

1343

Fortbildung

schlecht und Alter. Lediglich bei den nichtweißen Teilnehmern war der Ef­

fekt ausgeprägter. Die Diät mit ho­

hem Anteil an Früchten und Gemü­

se lag ziemlich in der Mitte.

Was ganz besonders wichtig er­

schien: Die Blutdrucksenkung trat bereits innerhalb der ersten zwei Wo­

chen ein, erreichte ihr Plateau nach zwei Wochen und blieb dann stabil bis zum Ende der Studienphase. Ver­

glich man die Gruppe derjenigen, die zu Beginn der Studie einen norma­

len Blutdruck hatten, mit der hyper- tonen Population, zeigte sich ein deutlicher Unterschied: In der Hyper­

toniegruppe fiel der systolische Blut­

druck um bemerkenswerte 11,4mm/

Hg systolisch und der diastolische um 5,5mm/Hg.

Das »French Quarter« in New Orleans, Ort für Entspannung nach dem Kon­

greßtag

Eine solche Ernährung, die sich von der sonst üblichen gar nicht dra­

matisch unterscheidet, deren Be­

standteile ganz normal im Super­

markt gekauft werden können und die nach Meinung der Teilnehmer wirklich gut schmeckt, eröffnet ganz neue Zugänge zu einer nichtmedika­

mentösen Prävention und Therapie der Hypertonie, meint Moore, (gb) 69th Sessions der American Heart Association. Vortrag am 13. 11.1996 in New Orleans.

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gebiete: Die Anwendungsgebiete leiten sich aus den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören akute und chronische Entzündungen der Nasennebenhöhlen. Hinweis: Bei akuter Nasennebenhöhlenentzün­

dung mit eitrigem Schnupfen oder Fieber und bei Beschwerden, die länger als eine Woche bestehen, ist die Rücksprache mit einem Arzt erforderlich. Gegenanzeigen; Schwere Nierenerkrankungen mit gestörter Elektro­

lyt-Ausscheidung (Kumulationsgefahr). Schwangerschaft, Stillzeit. Nicht anzuwenden bei Säuglingen und Klein­

kindern. Nebenwirkungen; Tritt zwischen den einzelnen Gaben von Sinfrontal® 400 übermäßiger Speichelfluß auf, ist das Mittel abzusetzen. Hinweis: Wenn jedoch durch den Patienten Nebenwirkungen beobachtet werden sollten, die nicht in der Packungsbeilage aufgeführt sind, ist er angehalten, diese dem Arzt oder Apotheker mit­

zuteilen. Dosierung: 3mal täglich 2 Tabletten im Mund zergehen lassen. Auch nach dem Abklingen der akuten Beschwerden kann die Einnahme von Sinfrontal* 400 bis zu einer Woche fortgesetzt werden. Darreichungsform und Packungsgrößen: OP mit 150Tabletten (NI). Stand Juni 1995 Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Göppingen, Carl Müller, Apotheker, GmbH u. Co. KG 73008 Göppingen

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halten 25 mg Melperon-HCl, andere Bestandteile;

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droxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Schlafstörungen, Verwirrtheitszustände, Dämpfung von psychomotorischer Unruhe und Erregungszuständen bei Psychosen, Oligophrenie, organisch bedingter Demenz und Alkoholismus; Eunerpan Liquidum und Ampullen; zusätzlich Psychoneurosen (wenn Tranquilizer wegen Unverträglichkeit oder Abhängigkeit nicht gegeben werden können). Gegenanzeigen: Eunerpan darf nicht angewendet werden bei; Uberempfindlichkeit auf Butyrophenone, akuten Vergiftungen und komatösen Zuständen durch Alkohol, Opiate, Schlafmittel oder zentral dämpfende Psychopharmaka, hochgradiger Leberinsuffizienz. Kinder unter 12 Jahren. Anwendung unter beson - derer Vorsicht bei; kardialer Vorschädigung, prolaktinabhängigen Tumoren, schwerer Hypotonie bzw. orthostatischer Dysregulation, nicht pharmakogenen Parkinson-Syndromen, Ver - önderungen des Blutbildes. Eunerpan sollte in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht angewendet werden. Strenge Indikationsstellung bei; bestehenden Blutbildverönde - rungen, Therapie nur unter häufigen Blutbildkontrollen; anamnestisch bekanntem malignem neuroleptischen Syndrom. Anfallskranke nur unter Beibehaltung der antiepileptischen The­

rapie mit Eunerpan behandeln. Nebenwirkungen: Kein oder nur geringer Einfluß auf Atmung, Kreislauf, Verdauung, Harnausscheidung und Leberfunktion. Müdigkeit kann zu Therapiebeginn auftreten. Selten Hypotonie, orthostatische Dysregulation und reflektorische Beschleunigung der Herzfrequenz, Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen. Bei hoher Dosierung oder besonderer Reaktionsbereitschaft Auftreten von extrapyramidalmotorischen Störungen. Spätdyskinesien unter alleiniger Therapie bisher nicht beobachtet. Sehr selten passagere Erhöhung der Leberenzymaktivität, Abflußstörungen der Galle, Ikterus, allergische Hautreaktionen. In Ausnahmefällen Blutzellschäden. Einzelfälle eines malignen neuro­

leptischen Syndroms sind nicht auszuschließen. Einzelfälle von Menstruationsstörungen, Galaktorrhoe, Gynäkomastie, sexuellen Funktionsstörungen und Gewichtszunahme möglich.

Nicht ausgeschlossen werden können; Regulationsstörungen der Körpertemperatur, Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit, Gefühl der verstopften Nase, Erhöhung des Augen - innendruckes, Obstipation, Miktionsstörungen, Kopfschmerzen, LJbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Appetitverlust. Wie bei allen sedierenden Psychopharmaka bei Bettlägerigkeit, Immo­

bilisierung und Prädisposition Thrombosegefahr beachten. Bei anamnestisch bekannten Nieren-, Leber- und Kreislauffunktionsstörungen vorsichtig dosieren und Funktionen regelmäßig übenvachen. Einschränkung des Reaktionsvermögens beachten!

Besondere Hinweise: Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Eunerpan mögliche Verstärkung der Alkoholwirkung. Verstärkte Sedierung oder Atem­

depression bei gleichzeitiger Anwendung mit dämpfenden Pharmaka; gegenseitige Wirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Gabe mit trizyklischen Antidepressiva;

Wirkungsverstärkung von Antihypertonika und Dopaminantagonisten; Wirkungsverminderung von Dopaminagonisten, Prolaktinhemmern, Stimulantien vom Amphetamin-Typ. Verstärkung der anticholinergen Wirkung entsprechender Medikamente. Dosierung: Im allgemeinen 25-150 mg/d, maximal bis 600 mg/d.

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1345

m Fortbildung

ÜBERSICHT

Chemoresistenz maligner Tumoren

Wie kommt sie zustande, wie iäßt sie sich überwinden?

M. Dietel

Institut für Pathologie Humboldt-Universität Berlin

Mit dem BegriffnKrebserkrankung« wird das ungezügelt aggressive Wachstum einer bösartigen Geschwulst bezeichnet, die am Ort ihrer Entstehung zu Ge­

webszerstörungen führt und ferner die Fähigkeit besitzt, sich in anderen Orga­

nen anzusiedeln, um dort ebenfalls Destruktionen hervorzurufen. Diese Defi­

nition reicht aber zum Erfassen der komplexen Vorgänge einer Tumorerkran­

kung nicht aus. Wichtig ist die Fähigkeit der Tumorzellen, äußerst varia- bei auf Umgebungsbedingungen reagieren zu können. Beispielsweise können Tumorzellen unter Hypoxie relativ lange überleben, sie überstehen Hy­

perthermie, toxische Einflüsse, ionisierende Strahlen und weiteres mehr. Die-

‘•e Flexibilität ist in ihrer genetischen Instabilität begründet und führt dazu, daß sie in der Lage sind, Veränderungen ihrer Membranen, spezielle Entgiftungs­

proteine und weitere Adaptationsvorgänge schnell zu entwickeln, um sich an die jeweiligen Lebensbedingungen anzupassen.

Wirkungslose Gifte

Die Krebszelle kann sich auf die verschiedenen Zytostatika einstel­

len, bevor die Zellgifte ihre zytotoxi­

sche Wirkung entfalten. Die Thera­

pie wird damit insuffizient. Durch unzählige Beobachtungen am Men­

schen, viele Zellkulturuntersuchun­

gen und Tierexperimente wurde ge­

zeigt, daß Tumorzellen durch kom­

plexe Entgiftungsprozesse Zytostati­

ka wirkungslos machen können. In­

kubiert man z.B. Zellen, die primär sensibel gegen ein spezielles Zytosta­

tikum waren, mit langsam steigen­

den Konzentrationen dieses Giftes, so findet man relativ bald eine zu­

nehmende Unempfindlichkeit. Wäh­

rend des Wachstums unter Zytosta- tika-Applikation entwickeln die Tu­

morzellen neue Eigenschaften, mit denen sie die Wirkung des Giftes eli­

minieren: Zytostatikaresistenz! Auch wenn dieser Vorgang unter therapeu­

tischen Gesichtspunkten eine Kata­

strophe ist, so stellt er aus Sicht der Tumorpathologie eine faszinierende Kaskade von Zellveränderungen dar.

Man stelle sich vor, eine Zelle wird von dem in der belebten Natur nicht

existenten Zellgift cis-Platin (eines der giftigsten Zytostatika) attackiert.

Um zu überleben, muß die Zelle cis- Platin relativ schnell als Gift erken­

nen, seine chemische Struktur ana­

lysieren und deren Schwachpunkte erfassen, um dann spezifische Entgif­

tungswege in Gang zu setzen. Dazu wiederum müssen ganz bestimmte Gene, die die dafür notwendigen Pro­

teine kodieren, angeschaltet werden.

Beeindruckend! Viele Fragen sind noch offen, z.B.:

■ wie erkennt eine Zelle die Giftig­

keit eines artifiziellen Giftes?

■ wie ist sie in der Lage, aus den Mil­

lien von proteinkodierenden Gen­

abschnitten genau diejenigen zu aktivieren, die für das anflutende Zytostatikum den richtigen Entgif­

tungsmechanismus initiiert?

... und anschließend Rezidive Zahlreiche Tumorformen, z.B. Kar­

zinome der Brust, der Ovarien, die Mehrzahl der Kindertumoren sowie Non-Hodgkin-Lymphome und akute Leukämien des Erwachsenenalters, zeigen primär ein gutes Ansprechen auf eine Chemotherapie. In fast allen Fällen jedoch kommt es nach der er­

folgreichen Erstbehandlung zu ei­

nem Rezidiv, das jetzt aus Zellpopu­

lationen besteht, die mehr oder we­

niger resistent gegen Zytostatika ge­

worden sind. Andere Tumortypen, wie Karzinome des Dickdarms, des Magens, der Niere und des Pankreas sowie das nicht-kleinzellige Bronchi­

alkarzinom und maligne Hirntumo­

ren, sind fast ausnahmslos schon pri­

mär resistent gegen zytostatisch wirksame Substanzen. Für die primä­

re sowie die erworbene Form der Re­

sistenz sind zahlreiche molekulare Mechanismen beschrie- ■■■■

ben worden (Übersicht 3, 7,15). Diese betreffen Veränderungen der Ziel­

moleküle, der Influx- und Efflux-Transport- mechanismen, des Zell­

metabolismus und der zellulären Re­

paraturmechanismen sowie die Stei­

gerung der zellulären Entgiftungs­

prozesse und der intrazellulären Kompartmentalisierung (Abb. 1). Fer­

ner sind kürzlich Alterationen von Zellzyklus-assoziierten Genen ent­

deckt worden (1), die möglicherwei­

se eine zentrale Rolle bei der Resi­

stenzentwicklung spielen.

Multidrug-Resistenz

Untersuchungen an Tumorzellini- en, die in vitro resistent gegen ver­

schiedene Z3ftostatika gemacht wor­

den sind, haben das Phänomen der sogenannten Multidrug-Resistenz (MDR) ergeben. Dies bedeutet, daß ei­

ne Tumorzellpopulation resistent beispielsweise gegen das Anthra- zyklin Doxorubicin gemacht wird und dabei gleichzeitig eine Resistenz

Resistenzentwick­

lung: zahlreiche molekulare Mechanismen

Z. Allg. Med. 1996; 72:1345-1350. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1996

1346

CHEM0RESI5TENZ

Fortbildung

gegen zahlreiche andere, zytosta­

tisch wirksame Substanzen verschie­

dener chemischer Klassen entwik- kelt, z.B. gegen Vinca-Alkaloide und Epipodophylotoxine sowie Anthra- cendione. Eine zeitgleiche Kreuzresi­

stenz gegen verschiedene alkylieren- de Substanzen, Antimetabolite und cis-Platin ist regelhaft nicht gegeben.

Die molekulare Basis der MDR liegt in der Ex­

pression eines mem­

branständigen Trans­

portproteins, das Mit­

glied der ABC-Superfami- lie (ATP-binding-cassette)

membrangebundener Transportpro­

teine ist ((1) in Abb. 1). Das P-Glycopro- tein ist eine energieabhängige unidi- rektionale Effluxpumpe mit breiter Substratspezifität. Es hat ein Moleku­

largewicht von 170 kD, bildet eine porenförmige Struktur in der Zell­

membran und besitzt zwei ATP-Bin-

dungsdomänen. Es besteht aus 1.280 Aminosäuren, die in zwei homolo­

gen Hälften angeordnet sind. Ins­

gesamt sind sechs transmembranäre Domänen identifiziert worden. Das zugehörige MDRl-Gen hegt auf Chro­

mosom 7q31. Die Funktion des P-Gly- coproteins wird am besten durch das

»hydrophobe Staubsaugermodell« er-

mh klärt (9). Demnach

kann P-Glycoprotein Moleküle, die sich in der Lipiddoppelmem­

bran von Tumorzellen anreichern, direkt aus der Membran in das ex­

trazelluläre Environment transpor­

tieren. Zusätzlich kann P- Glycopro­

tein Substanzen aus dem Z5Toplasma der Zelle in den Extrazellularspalt mit hoher Effektivität transportie­

ren. Dies gilt für zahlreiche normale Epithellien, z.B. von Niere, Kolon, Le- P-Glycoprotein:

das »hydrophobe Staubsauger­

modell«

Einstrom verschiedener Zytostatika, sog. MDR Substanzen

Z.B. Anthrazykline, Alkaloide, Antibiotika, Epidophyllotoxine

l Zellmembran

MVP

Zellkern

[weitere Entgiftungsenzyme|

I Metallothionin |

Ausschleusung der Toxine durch Transportvesikel

zB. Mitoxantron, Dauno- mycin, Adriamycin

alkylierende Zytostatika z.B.Cyclophos- phamid

Schwermetall- Zytostatika Z.B. cisPlatin, Carboplatin

DNA-Enzym-spezi- fische Zytostatika

Z.B. Amsacrin, Eto- posid, Teniposid Dihydrofolat- Thymidilat-

reduktase synthase

Antimetabolite

Z.B. Methotrexate, 5-Fluorouracil

Abbildung 1: Mechanismen der Chemoresistenz. 0 zellmembranständiges Pump­

protein (P-170-Glycoprotein, MRP) zur verstärkten Ausschleusung von Zytostatika,

® Verpackung der Zytostatika in Vesikel mittels Major-Vault-Proteins (MVP) zum vesikulären Export, ® vermehrte Produktion von Entgiftungsenzymen (GST, Gluta- thion-S-Transferase, GP, Glutathion-Peroxidase), 0 Überexpression der Zielenzyme von Antimetaboliten und ® genetische Veränderungen mit gesteigerten Abwehr­

und Reparaturmechanismen (Einzelheiten siehe Text)

ber, Nebenniere etc. und fast alle Tu­

morzellen.

Überwindung der P<Glyco- protein-assoziierten MDR Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, daß es möglich ist, die Akti­

vität und Pumpleistung des P-Glyco- proteins spezifisch mittels relativ wenig toxischer Substanzen zu hemmen (Resistenz-modifizierende Agenzien). Dazu gehören Calcium­

antagonisten, Cyclosporine, Alkaloi­

de, Anti-Hormone wie Tamoxifen u.w.m. (Übersicht in 8). Durch kom­

binierte Applikation eines Zytostati­

kums mit einer resistenz-modifizie- renden Substanz ist es zumindest in der Zellkultur möglich, die Unemp­

findlichkeit einer Tumorzelle zu durchbrechen.

Ein neuer, auf gentherapeutischen Verfahren aufbauender Ansatz ist die Hemmung der zugehörigen mdrl- mRNA durch Antisense-Strategien.

Dabei wird ein viral verpacktes, an- ti-mdrl-Ribozym (eine substratspezi­

fische RNA, die in der Lage ist, ande­

re RNA-Moleküle zu schneiden, Übersicht in 11) in resistente Zellen transfiziert. Mit diesem Ansatz ist es möglich, die Produktion des P-

Glycoproteins in den Tu- """

morzellen fast auf Null zu reduzie­

ren und somit die Zellen wieder che- mosensibel zu machen (12). Dies könnte interessante Ansätze in der praktischen Krebstherapie eröffnen.

Chemoresistenz-Diagnostik Unter therapeutischen Gesichts­

punkten wäre es außerordentlich wichtig, mit möglichst einfachen Methoden die Resistenzform eines vorliegenden Tumors zu bestimmen.

Hierzu werden derzeit ausführliche experimentelle Untersuchungen, u.a. auch im Institut für Pathologie der Charite, durchgeführt. Ziel ist es, mit modernen morphologischen und molekularbiologischen Tech­

niken (Immunhistologie, Northern Blot, Polymerase Chain Reaction, Winding/Dewinding Assay etc.) die eine klinische Resistenz anzeigen­

den Mechanismen an Gewebsproben

Pi 70-Glycoprotein:

Produktionsstop durch Antisense- Strategien

1347

CHEMORE5I5TENZ

Fortbildung

Erste Erfolge durch Zytostatika plus Resistenz­

modulator

bestimmen zu können. Angestrebt werden Untersuchungen an kleinen Gewebsstanzen, die von den meisten Tumoren ohne größere Eingriffe ge­

wonnen werden können. Vorausset­

zung ist die in der Erforschungspha­

se befindliche Miniaturisierung der derzeitigen Methodenansätze. Erste einheitliche Vereinbarungen wur­

den bereits getroffen (2).

Klinische Bedeutung der MDR Eine Bedeutung der P-Glycopro- teinexpression für das klinische An­

sprechen der Tumoren auf Zytostati­

ka konnte in Sarkomen, Neurobla­

stomen, akuten Leukämien, Non- hmm Hodgkin-Lymphomen

und multiplen Myelo­

men belegt werden (15).

Insbesondere bei thera- piereffaktären hämato- logischen Tumoren

""" konnten erste Therapie­

erfolge mit der additiven Applikati­

on von Zytostatika plus Resistenz­

modulator erzielt werden (19, 21, 22), so daß bei diesen Entitäten die kombinierte Therapie möglicherwei­

se in den nächsten Jahren klinisch verstärkt eingesetzt wird. Die Ergeb­

nisse von laufenden randomisierten Phase-3-Studien werden schon in Kürze erwartet.

P-Glycoprotein wurde auch in zahl­

reichen anderen Tumoren nach­

gewiesen, z.B. in Kolon-, Pankreas-, Ovar-, Mamma- und Bronchialkarzi­

nomen. In den letzten zwei bis drei Jahren hat sich allerdings heraus­

gestellt, daß die Resistenz bzw. das Ansprechen dieser Tumoren auf MDR-Zytostatika offenbar nur par­

tiell von der Überexpression des P- Glycoproteins abhängt. Es wurde deutlich, daß immer dann, wenn das Protein stark und in einer hohen Zahl der Tumorzellen exprimiert war, diese auch resistent gegen MDR- Substanzen waren. P-Glycoprotein- negative Tumoren waren allerdings keineswegs sensibel für diese Grup­

pe von Zytostatika. Ferner traf nicht zu, daß P-Glycoprotein-positive Tu­

moren sensibel für nicht-MDR- Substanzen, z.B. Antimetabolite, Schwermetall-Zytostatika etc. waren.

Es wurde somit deutlich, daß in der

Mehrzahl der resistenten Tumoren zahlreiche, sich ergänzende und ad­

dierende Resistenzmechanismen entwickelt sind, die sog. kooperative Zytostatika-Resistenz. Der klinische Einsatz der beschriebenen Resistenz- Modulatoren hat bisher bei den ge­

nannten Tumoren (noch) keine über­

zeugenden Ergebnisse erbracht. So konnte bei Kolonkarzinomen und Nierenkarzinomen durch die kom­

binierte Gabe von Cyclosporin A mit Epidoxorubicin und Vinblastin keine klinische Response erreicht werden (17, 20).

Die Rolle des MRP

In Zellkulturen von Tumoren konnten Zellpopulationen identifi­

ziert werden, die ein Kreuzresistenz- Muster für Zytostatika ähnlich der klassischen MDR zeigten, das aber nicht mit der Überexpression von P- Glycoprotein assoziiert war. In diesen Zellen war das MRP (multidrug-re- sistance-related protein) überexpri- miert. Das MRP-Gen kodiert ein 190 kD membrangebundenes Glycopro­

tein, das offenbar wie P-Glycoprotein ein Mitglied der ABC-Superfamilie von membrangebundenen Transport­

proteinen ist. Zwischen P-Glycopro­

tein und MRP bestehen Substrat­

unterschiede, so z.B. für Mitoxantron, Taxol und Gramizidine. Beide Pump­

proteine können auch Schwermetall- Ionen transportieren.

Für MRP ist bisher nicht endgültig geklärt, wo die prädominante Loka­

lisation dieses Pumpproteins ist, ent­

weder in der Zellmembran oder in der Membran von intrazytoplasmati­

schen Vesikeln oder in beiden. Von diesen vesikulären Organellen ist be­

kannt, daß sie Zytostatika aus dem Zytoplasma aktiv ins Lumen trans­

portieren und dort anreichern. Die hierfür notwendige membranständi­

ge Pumpe könnte u.a. das MRP sein.

Eine Assoziation von MRP und kli­

nischer Z)d:ostatikaresistenz ist bis­

her nicht eindeutig belegt.

Hohe MRP-Konzentrationen wur­

den gefunden in

■ chronisch-lymphatischen Leuk­

ämien,

■ pro-lymphozytischen Leukämien,

■ Ösophagus,

■ Plattenepithelkarzinomen,

■ nicht-kleinzelligen Bronchialkar­

zinomen,

■ akuter myeloischer Leukämie und weiteren Tumoren.

In zahlreichen anderen Tumorentitä­

ten (z.B. Haut, Brust, Kopf) wurden bisher nur geringe Konzentrationen nachgewiesen. Somit gehört das MRP in die Familie der Resistenzproteine und trägt zur Komplexität der Resi­

stenzmechanismen bei.

Veslkelblldung

Ein weiterer Mechanismus (@ in Abb. 1) besteht in der vermehrten Bil­

dung intrazytoplasmatischer Vesi­

kel, in die große Mengen der Sub­

stanzen verpackt und dann via Exo- zytose ausgeschleust werden (3). An diesem Vorgang sind intrazelluläre Transportproteine, sog. major vault (Gewölbe) proteins (MVP), sowie ak­

tivierte Zytoskelettproteine, z.B. Ak­

tin, Tubulin und Kinesin, wesentlich beteiligt. Die MVP sind 100-110 kD große tonnenförmige

Zellorganellen, die Toxi­

ne aus dem Zytoplasma in die Vesikel verpacken und in dieser ungiftigen Form durch die Zelle

transportieren (13). ""

Durch die intrazelluläre Kompart- mentalisierung mit vesikulärem Transport wird die intrazelluläre Konzentration des Zellgiftes massiv reduziert - ein weiterer wesentlicher Weg der Zellen, Zytostatika unwirk­

sam zu machen.

Das Gift wird in Vesikel verpackt durch die Zelle transportiert

Zell-Zyklusregulatlon

Multizelluläre Organismen regu­

lieren den Zellersatz duch balancier­

te Zellteilung versus Zelltod. Das kontrollierte Absterben der Zellen wird durch den Vorgang der Apopto-

1348

CHEMORESI5TENZ

m

se vorgenommen. Die programmier­

te Selbstzerstörung der Zellen wird durch eine hierarchische Genfamilie gesteuert, deren Hauptvertreter BCL- 2 als Apoptosehemmer und BAX als Apoptosestimulator wirken (d) in Abb. 1). Veränderungen ihrer Expres­

sion, die unter anderem durch Zy- tostatika-induzierte DNA-Schäden hervorgerufen werden können, ha­

ben einen starken Einfluß auf die Chemosensitivität (Übersicht in 10).

Entgiftungsenzyme

Die Glutathion-S-Transferase (GST) ist eines der potentesten Entgiftungs­

enzyme des Zellmetabolismus (d) in Abb. 1), beispielsweise für toxische freie Radikale, Alkylanzien und Schwermetallionen. Die GST kon­

jugiert Glutathion (GSH) z. B. an Cis- platin oder andere alkylierende Sub­

stanzen und bildet damit nicht-toxi­

sche, relativ hydrophile Verbindun­

gen, die schnell aus der Zelle elimi­

niert werden. Nach Chemotherapie wurden in resistenten Tumorzellen erhöhte Konzentrationen von GSH und eine stimulierte GST-Aktivität gefunden. Die Mechanismen, mit de­

nen GSH die Zelle vor dem Angriff al- kylierender Substanzen schützt, sind bisher nur teilweise bekannt. Offen­

sichtlich addieren sich mehrere Vor­

gänge: GSH bindet sich direkt an zy­

tostatische Substanzen, GSH verhin- Wie Zellen die Giftattacke überleben

Die Überexpression von BCL-2 und BCL-XL verzögert den Eintritt in die Apoptose. Der verlängerte Zell­

zyklus erlaubt einer Zytostatika-behandelten Zelle, dieToxin-induzierten DNA-Schäden zu beheben, um dann wieder in die Proliferationsphase einzutreten.

Sie überlebt die »Ciftattacke«!

DNA-Schäden, die durch Antitumor-Substanzen verusacht werden, sind zumeist per se nicht tödlich.

Sie bedürfen eines Sensors, der die Apoptose einlei­

tet. Das Tumorsuppressor-Genprodukt p53 ist u.a.

über die Transaktivierung der bax-Cenfamilie in die Regulation des Zellzyklus eingebunden und gilt als einer der Sensoren. Mutationen des p53-Cens füh­

ren zu einer gesteigerten Resistenz gegenüber Apoptose-induzierenden Zytostatika. So stehen TP53-Mutationen und Chemoresistenz in direkter Verbindung zueinander.

dert die Formation von Toxin-DNA- Addukten und/oder GSH unterstützt die Reparaturmechanismen der DNA. Zusätzlich kann die GST die Konformation der toxischen Molekü­

le so verändern, daß eine effektive Bindung an die DNA unmöglich wird.

Die Elimination der GSH-Toxin-Kon- jugate erfolgt über ein Na-abhängi- ges und ein ATP-abhängiges Trans­

portsystem, in das, so neueste For­

schungen, auch das MRP (s.o.) einge­

bunden ist (14). Versuche zur Auf­

hebung der GST-/GSH-Resistenz mit­

tels Buthionin-S-Sulphoximin (BSD) oder Sulphasalin zeigten in der Kli­

nik erste Erfolge, größere Studien stehen noch aus (Übersicht in 16).

Auch das Protein Metallothionin, das unter anderem die Fähigkeit be­

sitzt, Schwermetallbindungen ein­

zugehen, trägt zur Resistenz gegen­

über cis-Platin und anderen alkylie- renden Substanzen bei. So konnten Antisense-Strategien mit Hemmung der Metallothionin-Expression eine Resensitivierung resistenter Zellen erzeugen. Hier ergibt sich möglicher­

weise ein Ansatz, mit gentherapeuti­

schen Methoden die Resistenz gegen­

über cis-Platin zumindest zu reduzie­

ren.

DNA-Reparaturmecha- nismen

Während der physiologischen Zell­

teilung entstehen immer wieder DNA-Schäden, z.B. durch Ablesefeh­

ler. Um daraus resultierende zellulä­

re Fehlfunktionen zu vermeiden, hat die Evolution bestimmte Enzyme entwickelt, die in der Lage sind, Feh­

ler in der DNA zu erkennen und zu reparieren. Zu diesen Enzymen gehö­

ren die Topoisomerase 11, die Poly­

merase und die Thymidilat-S5mthase.

Zusätzlich gibt es zahlreiche weitere in DNA-Reparaturvorgänge einge­

bundene Proteinfamilien.

Die DNA des Zellkerns ist das zen­

trale Zielmolekül für zahlreiche Zy­

tostatika. Diese gehen feste Bindun­

gen zwischen den DNA-Strängen und innerhalb eines DNA-Stranges, ins­

besondere wenn eine Schlaufe vor- f-

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■ Abbildung 2: Immunhistologischer Nachweis von P-Clycoprotein in (von oben nach unten) den rot markierten Cannaliculi des normalen Leberparen­

chyms, in der Zellmembran der Doxorubicin-resi- stenten Pankreaskarzinom-Zellinie EPP86-181 ADR und in einem invasiven Kolonkarzinom mit klinisch belegter Chemoresistenz

liegt, ein, die zu groben Ablesefeh­

lern oder zum Ablesestop und damit letztlich zum Tod der Zelle führen.

Um dies zu vermeiden, verstärken Tumorzellen die Aktivität der Repa­

raturenzyme und reparieren DNA- Fehler mit hoher Kapazität. Durch diese reparative Potenz werden na­

turgemäß auch DNA-bindende Zyto­

statika weniger wirksam, d.h. die Tu­

morzellen werden resistent. Dieser Mechanismus wird besonders wir­

kungsvoll, wenn sich der Zellzyklus durch Expression von bcl-2 (vgl.

oben) verlängert und die Tumorzelle genügend Zeit hat, die Reparaturvor­

gänge durchzuführen.