Archiv "Krebs-Mehrschritt-Therapie" (13.08.1981)

Krebs-Mehrschritt-Therapie

Stand der Forschung

Manfred von Ardenne

Aus dem Forschungsinstitut Manfred von Ardenne (Leiter: Professor Dr. h.c. mult. Manfred von Ardenne)

Kanzerotoxika vor oder nach der Mi- krozirkulationshemmung sowie wei- ter wie bei Wahl von Strahlung (de- ren Dosis auch nach Mikrozirkula- tionshemmung voll den Krebsherd erreicht) oder Kanzerotoxika als Teilschritt im Konzept. Mit den neu- en Ergebnissen wurde durch Einfüh- rung des kausal begründeten Ti- ming im KMT-Konzept (3) der Ein- fluß des Zufalles vermindert, und es ergab sich eine neue Lage.

Nach historischen Hinweisen zur Entwicklung der "Krebs-Mehr- schritt-Therapie" wird die Optimierung der selektiven Krebsgewebe- Übersäuerung durch vielstündige Glukoseinfusion und die Optimie- rung der selektiven Krebsgewebe-Hyperthermie mit homogenisierter Energiezufuhr an Körperrumpf und Körperabschnitte nach dem zweistufigen CMT-Selectotherm-Verfahren behandelt. Mit der be- sprochenen Methodik und mit dem untersuchten extrem pH-sensiti- ven Biomechanismus der Hämostase gelingt es auch bei Tumoren und Metastasen des menschlichen Organismus, die irreversible Ver- schließung des Blutgefäßsystems selektiv auszulösen. In diesen Fak- ten spiegelt sich ein neues therapeutisches Prinzip der Bekämpfung des Krebses wider, dessen Möglichkeiten wir gegenwärtig erkunden.

1. Krebs-Mehrschritt-Therapie- Forschung, eine Entwicklung Die 1964 (1)*) begonnenen Forschu n- gen zur Optimierung der „Krebs- Mehrschritt-Therapie" (KMT) reprä- sentieren eine Entwicklung. Der mit jeder Entwicklung untrennbar ver- bundene Wechsel ist wiederholt als Mangel unseres Vorgehens verkannt worden. Hierzu ist festzustellen, daß allein aus kreativem Wandel der Fort- schritt sich ergeben kann und über die lange Entwicklungsphase trotz Auf und Ab der Details die Haupt- schritte im KMT-Konzept (2, 3,) unver-

ändert erhalten geblieben sind:

• Die selektive optimierte Über- säuerung der Krebsgewebe (2)

• Die gleichzeitige Erzeugung ei- ner Hyperthermietemperatur von et- wa 42° C in den Krebsgeweben (2).

(;) Die günstige Beeinflussung des Therapiegeschehens durch Sauer- stoff-Mehrschritt-Maßnahmen (2, 4).

Der Weg unseres kleinen Kollektives (besonders möchte der Verfasser seinen Mitarbeiter P. G. Reitnauer sowie seine Mitarbeiter A. von Ar- denne, W. Krüger und H. G. Lipp-

mann nennen) verlief nicht geradli- nig. Er war gekennzeichnet durch konstruktive Wechselwirkung zwi- schen In-vitro-Versuchen, Tierexpe- rimenten, theoretischen Wegwei- sungen und klinischen Pilotstudien.

Bis 1977 ergaben sich merkwürdige Widersprüche bei eigenen und frem- den Therapieergebnissen und zwi- schen diesen beiden. Wir suchten nach dem unbekannten Einflußfak- tor und fanden ihn: Es war die weit- gehende Hemmung der Blutmikro- zirkulation in den Krebsgeweben, die nach ihrer Übersäuerung und nach Hyperthermie eintritt (5). Die- ser physiologische Tatbestand, von dem vorher niemand wußte, bedeu- tete zum Beispiel, daß nach einem bestimmten Zeitpunkt applizierte Kanzerotoxika kaum mehr in den Krebsherd gelangen und dort wirken konnten. Er bedeutete weiter, daß die Proliferation der Krebszellen nach diesem Zeitpunkt aufhörte und daher die Wirkung von Strahlung und Kanzerostatika stark absank.

Damit wurde klar, daß die Güte der therapeutischen Ergebnisse von Zu- fälligkeiten abgehangen hatte, wie bei Wahl des Applikationszeitpunk- tes für Strahlung beziehungsweise

2. Optimierte Krebsgewebe- Übersäuerung + Hyperthermie als Therapie-Hauptschritte seit 1965 Die optimierte selektive Krebsgewe- be-Übersäuerung ergibt sich aus der Stimulierung des 1924 von Otto War- burg entdeckten aeroben Gärungs- stoffwechsels der Krebszellen') durch vielstündige Steigerung der Blutglukose-Konzentration auf etwa 5 • 10 -3 gml-1 . Diese Stimulierung ist möglich gewesen, weil vor Nor- malgewebe mit Gärungsstoffwech- sel-Anteilen (Nerven-Gewebe) die Blut-Hirn-Schranke und die Blut- Nerven-Schranke geschaltet sind, die eine Zunahme des Glukoseange- botes bei Vervielfachung der Blut- glukosekonzentration verhindern (2). Das Gelingen dieser Stimulie- rung hat aber noch einen Grund:

Der weit überwiegende Teil der Krebszellen in den Krebsgeweben ist schlecht versorgt. Bei der ge- nannten Erhöhung des Glukosean- gebotes erreicht daher der Glukose- stoffwechsel in den meisten Krebs- zellen noch nicht die Sättigung, und es ergibt sich wirklich eine Vervielfa- chung der Milchsäureproduktion.

Durch Kombination des selektiven Schrittes der optimierten Krebsge- webeübersäuerung mit einer Hyper- thermie in den Krebsgeweben von --- 42° C wird eine so weitgehende Hemmung der Mikrozirkulation er- reicht, daß ein Milchsäurestau und damit eine zusätzliche Abnahme des pH-Wertes eintritt, insbesondere in den Blutkapillaren.

*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis.

1) Vor der Größe dieser experimentellen Ent- deckung, deren Nutzung sich jetzt vollen- det, sollte das müßige Gerede über Irrtümer in Warburgs „Theorien" verstummen.

Bereiche der mit der Mikro-pH-Glaselektrode gefundenen Meßwerte (Gegenüberstellung)

Normalgewebe Normal- und KMT-Bedingungen I Krebsgewebe

Normal-Bedingungen [2]

pH-Bedingungen für homogene Freisetzung und Aktivierung lysosomaler Enzyme (homogene Zytolyse)

Abbildung 1: Der pH-Wert als Funktion der Kapillarachsenentfernung r für den venösen Kapillarbereich unter Normalbedingungen und KMT-Bedingungen. Berech- net für den Fall stationärer Konzentrationsverhältnisse und Krebsgewebe-Volumina

> 100 mm 3 . (A. und M. von Ardenne 1977. Arbeit Nr. 172) 3. Unterschied von etwa 1 pH-

Einheit zwischen Krebsgewebe und Normalgewebe als

multifunktional nutzbares Selektionselement der Therapie Die langzeitige Steigerung der Blut- glukose-Konzentration auf etwa das Fünffache gegenüber dem Normal- wert ist heute klinisch praktisch risi- kofrei beherrscht (6).

Die pH-Profile im Interkapillarraum des Krebsgewebes (und des Normal- gewebes) bei normaler und verfünf- fachter Blutglukose-Konzentration nach Abwarten stationärer Konzen- trationsverhältnisse für Glukose und Milchsäure (nach etwa vier Stunden) sind in Abbildung 1 dargestellt. Erst durch die KMT-gemäße Stimulie- rung des Gärungsstoffwechsels er- gibt sich in den Krebsgeweben eine pH-Erniedrigung bis auf Werte um 6,0. Hierdurch resultierte als Selek- tionselement für das Krebsgewebe ein Unterschied von etwa 1 pH-Ein- heit gegenüber den unveränderten Werten im Normalgewebe und sogar im Nervengewebe (Gehirn-pH 7,05 (2)). Dieser Unterschied erstreckt sich bis zum venösen Ende der Ka- pillaren, sobald infolge Hyperther- mie ein Milchsäure-Stau einsetzt (Abbildung 1) 2).

Aus Mikro-pH-Messungen ergab sich, daß die starke selektive Krebs- gewebe-Übersäuerung auch noch in Mikrometastasen von wenigen mm 3- Volumen gelingt (2). Das bestärkte uns, seit 1968 nach möglichst pH- empfindlichen Effekten oder Mecha- nismen zu suchen, welche zugleich die Bedingung therapeutischer Nutzbarkeit erfüllen.

Diese Suche führte uns zu dem In- vitro-Befund, daß die Wärmeemp- findlichkeit von Krebszellen um etwa 2° C im Vergleich zu normalen pH-

Werten bei auf 6,0 erniedrigtem pH- Wert ansteigt (2).

Die Suche führte uns weiter zur Syn- these von CMT-Selectinen. Das sind Glucuronide mit Maskierung des Aglykons (Transportform geringer Toxizität), die erst im hochübersäu- erten Krebsgewebe am tumoreige-

nen Enzym (3-Glucuronidase gespal- ten werden und so im Herd die kan- zerotoxische Wirkform freisetzen.

Die CMT-Selectine stehen gegen- wärtig in Reserve, weil wir 1977 ei- nem extrem pH-sensitiven natürli- chen Biomechanismus begegneten, der sich therapeutisch gut nutzen läßt.

4. Der selektive irreversible Stop der Mikrozirkulation in den Krebsgeweben als

extrem pH-sensitiver therapeutisch nutzbarer Biomechanismus Bei einem KMT-Kolloquium im Insti- tut für Biophysik und Strahlenbiolo- gie Freiburg am 14. September 1976 wurden wir von D. F. Hoelzl-Wallach und W. Kreutz informiert, daß Laser- Raman-Spektren und Röntgenbeu- gungs-Analysen den Nachweis eines

weitgehenden Umbaus der Architek- tur von Biomembranen beim Über- gang vom Normal-pH 7,4 zum pH 6,5 ergeben haben. Dieser Strukturwan- del erfolge in Bruchteilen einer Se- kunde. Die Information regte den Verfasser dazu an, die Ergebnis- se der Blut-Mikrozirkulations-For- schung auf ihre therapeutische Nutzbarkeit im Rahmen des KMT- Konzeptes zu überprüfen. In dieser Phase wurden uns Hinweise freund- licherweise von A. L. Copley, L. Din- tenfass, F. Jung, H.-G. Lasch, G.

Schmid-Schönbein, H. Schmid-

2) Hier zeichnet sich ein Rückkopplungsme- chanismus (Schaltmechanismus) ab: Hy- perthermie, weitere pH-Abnahme, weitere Abnahme Mikrozirkulation, Milchsäurestau mit Verstärkung pH-Abnahme. Stop Mikro- zirkulation. Die Zeit zwischen Beginn der Lokalhyperthermie und Ende der weiteren pH-Abnahme 100 min) repräsentiert die Dauer der Blutfluß-Abschaltung und ist da- mit ein Hinweis auf die notwendige Zeit- spanne der Lokalhyperthermie.

Arteriole Kapillare Venole

bei 42° C Schwellung der Endothelzellen (Querschnittsverengung) arterielles Gefäß

aufgeweitet und prall gefüllt mit

Erythrozyten irreversibel gestoppter Blutfluß, Stase Leukozyt' Engpaß ( = 0 )

Zeitbedarf:

Leukohaftung (niedriges pH) 3 180 min Eryverklemmung (Schaltvorgang) tstop = 50 min

C2)

p ezememee.

■ Wr /IPP"

Aufgelaufene Erys

Deformationszone Versteifungszone 4311SeR83*, 7-

Fe

Zustand unmittelbar nach Gefäßverschließung durch Verklemmung steifer Ery-

throzyten im Engpaß zwischen Extreme Ery-Versteifung durch die aus

haftenbleibenden Leukozyten Leukozyten freigesetzten lysosomalen

Mitwirkung von Gerinnungsvor- Enzyme (sehr hohe Konzentration

gängen (Thrombozyten, Fibrinogen) hochaktivierter lysosomaler Enzyme!)

i.v.-Inj. i.v.-Inj.

50 mg kg -1 Evansblau i« v.-Inj.

0 10 s _{10 s 01 0 s}

t

Hemmfaktor

Mikrozirkulation 0,06 Krebsgewebe

0,1 0,007 =tgA KiN

A

Hyperglykämie (Tumorübers) allein Hyperthermie (Tumor lokal) allein Hyperglykämie + Hyperthermie. KMT (nach 300 min 5.10-3 gei Blutglukose) (nach 100 min 42,5°C Tumortemperatur) (nach 300 min Hgl. und 50 min Hyperthermie)

Normalgewebe

Krebsgewebe 0,3

0,2 0,1

0,3

0,2

0,1

0,2 0,3

0,1 E

Abbildung 2: Vorstellungen zum Mechanismus der selektiven Verschließung des Gefäßsystems in den Krebsgeweben durch die Kombination der optimierten Krebsgewebe-Übersäuerung (pH ,----6,0) mit kurzer terminaler 42°C-Lokalhyperthermie (CMT-Selecto- therm-Verfahren) und Blutdrucksenkung'). KMT-Konzept 1977

1) Kurzzeitiger Blutstillstand z. B. durch lokalisierte oder allgemeine Senkung des treibenden Blutdrucks fördert die Auslösung der Gefäßverschlie- ßung stark.

2) Sehr hoher Gehalt an Lysosomen. Freisetzung und Aktivierung der lysosomalen Enzyme bei den herabgesetzten pH-Werten. Ferner Anreiche- rung von Thrombozyten und Fibrinablagerung am Venolenbeginn.

3) Zeitspanne vor Start Hyperthermie. Diese Zeit kann durch BA1-Effekt (Verdoppelung Leukozytenzahl) etwa halbiert werden.

Abbildung 3: Selektive Hemmung der Blut-Mikrozirkulation im Krebsgewebe nach Hyperglykämie allein (A), Hyperthermie allein (B) 1 ) und Hyperglykämie + Hyperthermie. KMT (C) 2). Photoelektronische simultane Registrierungen der intravasalen Anflutung nach 0,3s-i.v.-Injektionsstoß von Evansblau im Normalgewebe (N) und im Krebsgewebe (K). Wistar-Ratten mit 200 bis 250 g Körpermasse und etwa 7 g Tumormasse. Arbeit Nr. 238

1) Diese Messung offenbart, daß auch der Hyperthermieschritt eine selektive Hemmung der Blut-Mikrozirkulation bewirkt, ^denn die Mikrozirkula- tion im Normalgewebe bleibt in nahezu voller Stärke erhalten.

2) Gleiches Bild nach 24 h!

(Hilfe) 2.1

Blutbild

Zahl der Leukozyten und Thrombozyten normal oder (künstlich) erhöht

Hyperthermiebeginn erst nach Passage mehrerer Leukozyten durch die feinsten Krebsgewebe- Kapillaren

2

Nebenbedingungen zur selektiven Auslösung des irreversiblen Stops der Blutmikrozirkulation in den Krebsgeweben

(Voraussetzung) 2.2

Timing

Beteiligte Elemente des Schaltprozesses

1. Auswirkungen 2. Nebenbedingungen

Basisvorgang Summenwirkung

1

Umschlag der Architektur von Biomembranen beim Übergang vom Normal-pH = 7,4 zum Wert pH = 6,5') Befund physikalischer Analytik

(Kreutz, Hoelzl-Wallach Freiburg 14. 9. 1976)

1.1

Erythrozyten

1.2 Leukozyten

1.3

Thrombozyten

Starke Abnahme, Flexibi- lität

Abnahme Flexibilität Auflaufen Erythrozyten Haftenbleiben Venolen- Endothel

Verstärkung der Bildung von Mikrothromben

Zusammenwirken und Wechselwirkung dieser stark pH-empfindlichen und die Blut-Fluidität her- absetzenden Vorgänge bedingen den extrem pH- sensitiven Summenvor- gang des Stops der Mi- krozirkulation

1.4

Oberflächenschichten Endothel, Fibrinogen

Verstärkung Haftung Nicht-enzymatische Anla- gerung von Fibrinogen an Endothel

(Stop-Begünstigung durch kurze RR-Sen- kung)

2.3

Intravaskuläre Gerinnung

Evtl. adjuvante Infusio- nen Fibrinogen-Glukose + Platelet-Suspension (A. L. Copley 1980)

(zusätzliche Hilfe) Tabelle 1: Der Umschlag der Architektur von Biomembranen als pH-empfindlicher Basisvorgang für den multifunktionalen, extrem pH-sensitiven Mikrozirkulationsstop

1) Zusätzliche pH-Senkung im Kapillar-Venole-Bereich bei Eintritt starker Hemmung der Mikrozirkulation durch Behinderung des Milch- säure-Abflusses (Rückkopplungsmechanismus). Zeitdauer =100 min.

Schönbein und 0. Westphal zuteil.

Es resultierten die in Abbildung 2 zusammengefaßten Vorstellungen über Vorgänge, welche im Über- gangsraum Kapillare/Venole bei dem erniedrigten pH ablaufen und zu ei- nem völligen Stop der Mikrozirkula- tion führen können. Wir lernten, daß die pH-gesteuerte Strukturwandlung der Biomembranen (Basisvorgang) gemäß Tabelle 1 sich rheologisch mindestens vierfach auswirkt.

Bei den Erythrozyten führt der Stop zu einer starken Abnahme der Flexi- bilität. Bei den Leukozyten wird ebenfalls die Flexibilität reduziert, so daß die roten Blutzellen in der

Kapillare auflaufen und eine starke Wechselwirkung der beiden Zeltar- ten am Übergang zur Venole stattfin- det, die zum Haftenbleiben der Leu- kozyten am Venolenendothel führt.

Bei den Thrombozyten bewirken die Eigenschaftsänderungen eine Stei- gerung der Bildungswahrscheinlich- keit von Mikrothromben. Schließlich ist bei Oberflächenschichten eine Verstärkung der Haftung und ferner auch eine nichtenzymatische Anla- gerung von Fibrinogen an Endothel zu beobachten.

Durch diese vielfachen Auswirkun- gen desselben pH-empfindlichen.

Basisvorganges resultiert eine äu-

ßerst pH-sensitive Beeinflussung der Blutmikrozirkulation. Damit war der extrem pH-sensitive und therapeu- tisch nutzbare Mechanismus ent- deckt, nach welchem wir mehr als ein Jahrzehnt gesucht hatten: Es war fast der gleiche natürliche Me- chanismus, wie er beim Schockge- schehen und oft auch beim Herzin- farkt abläuft.

Ein Teil der Arbeiten zur Optimie- rung der selektiven Auslösung des Mikrozirkulationsstops in Krebsge- weben erfolgte an tumortragenden Ratten durch photoelektronische Messung der Anfärbungsgeschwin- digkeit in Mikrogefäßen von Normal-

Tumorgewebe

--______/-N

B F

Normalgewebe S„> 100 Y') S = 1 _z2 pH 6,0 (KMT) pH = 7,4

T --- 45°C 43° ---- T = 40° C (Kern 0 0

X

■11111■141111■1111.1.11121...,1111■■■•■■■■■■■■■■

Systembewegung in xy-Richtung zur Energiefeld-Homogenisierung in xyz-Richtungen

mitbewegte Tropfeinrichtung betropfte Kühlkompresse zur Hautkühlung (Gleichgewicht zwischen Betropfung und

Verdunstung) Patientenkörper

zwei Heiz- bzw. Kühlkissen zu beiden Seiten am Raster- feld angrenzend

Patiententisch PVC-Wanne

10 cm

geelee 0

• lall

Grunddämpfung zur Rückwirkungs- abschwächung bei Rasterbewegung Applikatorwindung R = 8,25 cm mit Wasserkühlung

Schutzgehäuse Schott-Rasothermglas

Abbildung 4: Histologische Bilder über die gelungene selektive Abtrennung eines Krebsgewebes (DS-Karzinosarkom der Ratte) vom Kreislauf durch gleichmäßige Auslösung irreversibler Hämostase mit Hilfe von extremer Übersäuerung +42,5° C-Lokalhyper- thermie und weiterer Maßnahmen des Konzeptes der Krebs-Mehrschritt-Therapie. Die Blutgefäße sind ausgeweitet und verstopft (rechtes Bild). Trichromfärbung nach Goldner. Grünfilter

CMT-Selectotherm-Anlage

Daten: HF Sender Rasterung

N = 1,5 bis 8 kW x-Periode = 10 min -1 f = 27,12 MHz ± 0,6 y-Periode = 0,5 min -1

= 11,06 m v = z. B. konst.

Amplituden = z. B. ± 20. ± 40 cm 2 (Ganzkörper)

± 20• ± 20 cm 2 (Krebsgewebe)

Abbildung 5: Lokale selektive KMT-Rasterhyperthermie nach M. und Th. von Ardenne: Schema der Dekawellenmagnet- feld-Einrichtung für homogene Energiezufuhr an Abschnitte des Patientenkörpers. Einsystem-Variante. Richtwerte. Einstel- lung der Solltemperatur im Tumor-Wirtsgewebe ohne Überhitzung hautnaher Normalgewebe. Ganzkörper-Metastasenbekämp- fung durch nacheinander Überwärmung mehrerer Körperabschnitte im gleichen KMT-Prozeß und durch Nutzung der selek- tiven Thermosensibilisierung der Krebsgewebe infolge KMT-gemäßer starker pH-Absenkung. Körperkern-T,---40,5 bis 41,5° C

Hyperthermiebeginn erst min nach Beginn der Glukoseinfusion. KMT Konzept 1977/80

A

Applikatorabstand AZ 0 Z, = 5 cm Ziel Kerntemperatur TNI

B

Applikatorabstand AZ, Z, = 10 cm Ziel Krebsgewebetemperatur TT 43 °C (jelOOmin)

und Krebsgewebe unmittelbar nach stoßartiger i. v. Injektion des Vital- farbstoffes Evansblau. Aus dem Tan- gens des Extinktionsanstieges weni- ge Sekunden nach dem Injektions- stoß läßt sich die relative Stärke der Mikrozirkulation bestimmen (5). Die Ergebnisse von Registrierungen die- ser Art sind in Abbildung 3 zusam- mengefaßt. Diese Untersuchungen lehrten, daß sowohl durch optimier- te Tumorübersäuerung allein als auch durch Hyperthermie allein die Blutmikrozirkulation in den Krebs- geweben auf etwa ein Zehntel her- untergeht. Zu betonen ist dabei der Befund, daß auch beim Hyperther- mieschritt diese Hemmung selekti- ven Charakter hat. Das ist ein für das Selektivitätsproblem der Hyperther- mieanwendung bei der Krebsbe- kämpfung wichtiges Nebenergeb- nis. Hauptbefund ist, daß durch die KMT-gemäße Kombination von Hy- perglykämie und Hyperthermie eine Senkung der Blut-Mikrozirkulation auf 1 Prozent und weniger eintritt (praktisch Stop der Mikrozirkula- tion). Aus solchen Registrierungen mit Variationen der Meßbedingun- gen war weiter zu lernen, daß bei Verminderung der Hyperthermie- dauer von gegenwärtig 100 min auf 25 min und normalen Leukozyten- und Thrombozytenzahlen im Blut- bild der Hämostase-Schaltvorgang nicht mehr ausgelöst wird.

Untersuchungen dieser Art zum Ein- fluß der Blutzellzahlen (künstliche Erhöhung und krankhafte Erniedri- gung) und spezieller Maßnahmen sind eingeleitet.

Die irreversible Verstopfung der Blutgefäße in Krebsgeweben bedeu- te eine selektive Abtrennung der Krebsgewebe vom Kreislauf mit den Folgen, daß toxische Tumorabbau- produkte nicht stoßartig in den Kreislauf abfließen und ihn belasten können, sowie, daß die Gefahren posttherapeutischer Blutungen im Herd vermindert sind.

Die Gegenüberstellung zweier histo- logischer Bilder zur generellen Aus- lösung irreversibler Hämostase in ei- nem Krebsgewebe bringt die Abbil- dung 4.

Abbildung 6: Beispiel der Rasterfelder-Parameter für Ganzkörper-Hyperthermie und Lokalhyperthermie mit der CMT-Selectotherm-Anlage. Feinabgleich von T, durch Wahl Sendeleistung N, Anstiegszeit T r,, zu Beginn der Phase A und durch Steuerung TH,„ eines Wasserkissens unter Patient

Abbildung 7: Das Steuerpult der 8-kW-CMT-Selectotherm-Anlage zur Einregelung des Körperrumpf-Rasterfeldes (40,5° C) und Körperabschnitt-Rasterfeldes (42,5° C). Im Hintergrund das Fenster mit Blick auf das Applikatorsystem im Behandlungsraum.

LCD-Fernmessung der Hyperthermie-Temperatur

5. Die Auslösung des Stops der Mikrozirkulation in Tumoren und Metastasen unbekannter Lokalisation durch zweistufige fraktionierte Rasterhyperthermie nach dem Selectothermverfahren Gegenüber allen bisher angewende- ten Waffen gegen den Krebs unter- scheidet sich die entdeckte Methode der selektiven Hämostaseauslösung dadurch, daß nicht mehr die Krebs- zellen mit der großen biologischen Variabilität ihrer Eigenschaften, son- dern die Blutzellen mit ihrer relativ geringen Variabilität das Angriffsziel bilden. Weiter sollte die selektive Verschließung der Blutgefäße zu ei- ner Krebstherapie von universalem Charakter führen, denn bei allen so- liden Tumoren muß ein irreversibler Stop der Substratzufuhr zu schnel- ler Aushungerung führen. Schließ- lich ist ungewöhnlich, daß zur Aus- lösung des entdeckten Therapie-Me- chanismus bei gegebenem Blutbild nur die Einsteuerung von zwei (durch Messungen kontrollierbaren) physikalischen Größen am Krebsge- webeort notwendig ist:

der Soll-pH-Wert,

2

Die Aufrechterhaltung einer Hyper- thermietemperatur von 42 bis 42,5°C über eine Zeit von (50 bis) 100 min im Primärtumor und bei Metasta- sen unbekannter Lokalisation im menschlichen Organismus erschien zunächst als kaum risikoarm lösbare Aufgabe. Wir fanden jedoch nach Konzeption des CMT-Selectotherm- Verfahrens (7, 8) folgende klinische KMT-Behandlungen erlaubende Lö- sung: Genutzt wird das schon in (2) vorgeschlagene Grundprinzip der zweistufigen Hyperthermie. Nach diesem Prinzip wird auf eine Ganzkörpertemperatur von z. B.

40,5°C (1. Stufe) für den krebsver- dächtigen Körperabschnitt die Lo- kalhyperthermie mit 1,5 bis 2°C wei- terer Temperaturerhöhung aufge- stockt (2. Stufe). Dank der Zweistu- figkeit wird die notwendige Tempe- raturspanne der Lokalhyperthermie sowie der Temperaturgradient in Richtung senkrecht zur Körperober-

fläche stark verringert und dadurch die Gefahr einer thermischen Schä- digung insbesondere von hautna- hem Normalgewebe entscheidend reduziert.

Die Temperaturaufstockung im krebskranken beziehungsweise krebsverdächtigen Körperabschnitt wird nach dem CMT-Selectotherm- verfahren, dessen Applikatorsystem in Abbildung 5 dargestellt ist, er- reicht. Hauptmerkmal ist die Einfüh- rung einer Rasterbewegung des HF- Applikatorsystems in einer Ebe- ne parallel zur Körperoberfläche. In- folge der Rasterung tritt eine Homo- genisierung der Energiezufuhr in der Ebene parallel zur Körperober- fläche, aber überraschenderweise auch in der dazu senkrechten Rich- tung (Körpertiefe) ein. In Kombina- tion mit einer starken Hautkühlung bewirkt das Rasterprinzip, daß die Temperaturunterschiede zwischen Tumorwirtsgewebe und maximal überwärmter Gewebeschicht bei fast beliebiger Lokalisation des Krebsgewebes im Organismus <2°C bleiben.

Auch die Anhebung der Körperkern- temperatur um 3,5 bis 4,5° C erfolgt mit Hilfe der CMT-Selectotherm-An- lage.

Hierzu wird nach Abschluß der Über- säuerungsphase im KMT-Prozeß zu- nächst ein den Körperrumpf bedek- kendes Rasterfeld, wie in Abbil- dung 6 eingezeichnet, angewendet.

Sobald nach etwa 40 min die im Hochfrequenzfeld anwendbare LCD- Temperatu rme ßein richtung (mit Lichtleitern) im Zusammenspiel mit Regelung der Leistung des Senders, mit der Hautkühlung und mit der KMT-Spontanhyperthermie die Soll- Körperkerntemperatur von 40,5°C anzeigt, wird über die in Abbildung 7 sichtbare Steuereinrichtung ein klei- neres Rasterfeld (siehe Abbildung 6) zur Temperaturaufstockung im Kör- perabschnitt mit dem Primärtumor eingeregelt. Wenn erforderlich, wird dann zum Beispiel 100 min später das kleinere Rasterfeld auf den me- tastasenverdächtigen oder -enthal- tenden Körperabschnitt verschoben, und so fort.

Klinisch zeigte sich, daß der ent- deckte Mechanismus zur selektiven irreversiblen Abschaltung des Blut- flusses auch in Tumoren und Meta- stasen des menschlichen Organis- mus ausgelöst werden kann. Bei- spielsweise war im röntgen-arterio- graphischen Vergleich bei einem Klarzellensarkom am Knie mit etwa 2 kg Tumormasse drei Wochen nach der KMT-Behandlung nichts mehr vom Tumor zu sehen (siehe Bildpaar in der zum 25jährigen Bestehen un- seres Institutes am 25., März 1980 herausgegebenen Festschrift, S. 36).

Zur Vernichtung von etwa den Pro- zeß überlebenden Krebszellen ist im KMT-Konzept eine Mehrschritt-Sti- mulierung der körpereigenen zellu- lären Abwehr vorgesehen, bei wel- cher die chemische Reizung des Ab- wehrsystemes durch Derivate des N-(2-Cyanäthylen-)Harnstoffes bzw.

durch Thymus-Extrakt mit einer Ak- tivierung der Abwehrzellen durch In- tensivvarianten der 0 2-Mehrschritt- Therapie (4) kombiniert ist.

Literatur

(1) Ardenne, M. von: Syncarcinocolyse in Ge- stalt der Mehrschritt-Therapie. Vortrag im Hei- delberger Krebsforschungszentrum (1965) — (2) Ardenne, M. von: Theoretische und experi- mentelle Grundlagen der Krebs-Mehrschritt- Therapie, 2. Auflage. VEB Verlag Volk und Gesundheit. Berlin (197031) - (3) Ardenne, M.

von: Prinzipien und Konzept 1977 der „Krebs- Mehrschritt-Therapie". Arch. Geschwulst- forsch. 48 (1978) 504-520 — (4) Ardenne, M.

von: Sauerstoff-Mehrschritt-Therapie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 1978,2. Auflage 1980

— (5) Ardenne, M. von, Reitnauer, P. G.: Selec- tive Inhibition of Microcirculation in Tumor Tissue, Naturwiss. 67 (1980) 154 — (6) Lipp- mann, H. G., Graichen, D.: Glukose- und K+- Bilanz während hochdosierter intravenöser Glukosezufuhr, Infusionstherapie 4 (1977) 166-178 — (7) Ardenne, M. von, Ardenne, Th.

von, Böhme, G.: Dekawellen-Rasterhyperther- mie, Ein neues Diathermieverfahren mit ho- mogenisierter Energiezufuhr und sehr hoher Tiefenwirkung im Körpergewebe, Z. Physio- therap. 29 (1977) 225-234 — (8) Ardenne, M.

von, and Krüger, W.: The Use of Hyperthermia within the Frame of Cancer Multistep Therapy, Annals of the New York Academy of Sciences 335 (1980) 356 —Verzeichnis der Publikationen Nr. 100 bis 262 und Sonderdrudke auf Anforde- rung.

Anschrift des Verfassers:

Prof. Dr. rer. nat. h. c. Dr. med. h.c.

Manfred von Ardenne Zeppelinstraße 7 DDR-8051 Dresden