Zur Fortbildung Aktuelle Medizin ÜBERSICHTSAUFSATZ
Es ist seit längerer Zeit bekannt, daß Thallium als Abfall- und Emissions- produkt bei den verschiedensten technischen Prozessen anfällt. Die Emission thalliumhaltiger Stäube aus Zementwerken ist ausführlich in Heft 43/1979, Seite 2803 ff. durch Forth behandelt worden. Darüber hinaus sollte jedoch nicht vergessen werden, daß Thallium ebenso in der Glas- und Papierindustrie sowie in Kohlekraftwerken anfällt. Bei der Verarbeitung von thalliumhaltigen Erzen oder Zwischenprodukten kann es nicht zuletzt — bedingt durch die für ein Metall extreme Flüchtigkeit — zu einer chronischen Belastung der Umwelt durch dieses klassische Gift kommen.
Seit einigen Jahren beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe mit der quan- titativen Bestimmung von Metallka- tionen unmittelbar aus kleinsten Ge- webeproben mit Hilfe der hochmo- dernen Felddesorptions-Massen- spektrometrie.
Die Anwendung dieser Technik, in Verbindung mit der Methode der Verdünnung mit stabilen Isotopen eines zu untersuchenden Elemen- tes, erlaubt exakte, leicht reprodu- zierbare und schnelle quantitative Messungen, die eine umfangreiche chemische Vorbehandlung oder gar Veraschung des Probenmaterials überflüssig macht.
Besondere Aufmerksamkeit haben wir in unseren Untersuchungen dem Schwermetall Thallium gewidmet, weil uns einerseits in der hochspezi-
fischen Felddesörption (FD)-Mas- senspektrometrie (MS) im ppb-Be- reich (parts per billion) ein Werk- zeug zur Klärung ökologischer Fra- gen zur Verfügung steht, anderer- seits dem Metall Thallium in klini- schen Untersuchungen coi TI-Szinti- graphie) und physiologischen Über- legungen (Austausch gegen Kalium) zur Zeit eine wachsende Bedeutung zuteil wird. Insbesondere haben wir seit zirka zwei Jahren mit Hilfe der FD-MS die zeitliche Verteilung von Thallium in Mäuseorganen und Em- bryonen untersucht, die Hirn- und Plazentaschranken analysiert und darüber hinaus versucht, teratogene Schädigungen durch kleinste Thal- liumdosen mit quantitativen Mes- sungen zu korrelieren.
Das Bekanntwerden der seit länge- rem bestehenden und in letzter Zeit offenbar akut gesteigerten Verseu- chung von Teilen unserer Umwelt mit Thalliumverbindungen durch Zementwerke hat uns zwar in der noch nicht abgeschlossenen Arbeit überrascht, aber gleichzeitig den traurigen Beweis dafür geliefert, daß Untersuchungen zur Pharmakokine- tik und Teratologie von Thallium in unserer von allen erdenklichen Gif- ten und Gefahren bedrohten Welt — leider über akademische Fragestel- lungen hinaus — sehr aktuell und dringend werden können.
Wir haben uns entschlossen, unsere diesbezüglichen, als vorläufig zu wertenden Forschungsergebnisse in diesen Beitrag mit einzubeziehen, und hoffen, daß die Ergebnisse die-
Im Zusammenhang mit der ak- tuellen Verseuchung der Um- welt mit Thallium ist in Heft 43/1979 berichtet worden.
Das klinische Bild einer Thal- lium-Intoxikation und ihre Be- handlung standen im Vorder- grund. Dieser Beitrag behan- delt die Pharmakokinetik und die Teratogenität dieses Schwermetalls, wie sie in neuesten Untersuchungen an Mäusen zu sehen waren. Ins- besondere kann gezeigt wer- den, daß die akut toxische Do- sis die embryotoxische Dosis um den Faktor 30 übersteigt.
Auf den Menschen übertragen heißt dies, daß nach Aufnahme von nur 30 mg Thallium durch eine Schwangere Fruchtschä- digungen mit contergan-ähn- lichem Erscheinungsbild mög- lich sein können.
ser Forschung in der aktuellen Si- tuation für den Arzt bei Beratung, Diagnose und Therapie hilfreich sind.
Toxizität
Zur akuten Toxizität von Thallium liegen direkte tierexperimentelle und indirekte forensische Daten vor.
Während bei Versuchen mit Nage- tieren recht hohe Werte für die LD 50
gefunden werden (100 bis 500 mg TI/kg Körpergewicht), liegen diese bei Hunden schon beträchtlich nied- riger (zirka 15 mg/kg) und nähern sich damit den aus forensischen Un- tersuchungen errechneten Werten am Menschen (zirka 10 mg/kg).
Die akute letale Dosis für den Men- schen schwankt von Fall zu Fall au- ßerordentlich, sie dürfte durch- schnittlich für Thalliumsulfat beim Erwachsenen zirka ein Gramm be- tragen. Organspezifische Wirkun- gen von Thallium sowie sein Wirk- mechanismus im Körper sind bisher nicht bekannt. Was die Pharmakoki- netik anbetrifft, ist die Resorption von Thallium nach oraler Gabe gut,
Toxizität und Teratogenität von Thallium
Christopher Achenbach, Otto Hauswirth, Christiane Heindrichs, Rolf Ziskoven, Ferdinand Köhler, Jutta Smend und Sabina Kowalewski
Aus dem Physiologischen Institut II, dem Institut für Humangenetik, der Informationszentrale gegen Vergiftungen und der Universitäts- Kinderklinik der Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 48 vom 29. November 1979 3189
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Thallium — Toxizität und Teratogenität
sie kann jedoch auch über die Haut und die Lunge erfolgen. Eine An- reicherung findet in den Nieren und der Haut — hier besonders in den Haarfollikeln statt. Des weiteren ist heute bekannt, daß Thallium, Cae- sium und Kalium an die gleichen Trägerstrukturen — besonders in den A-Banden der Myofibrillen — gebun- den und stöchiometrisch gegenein- ander ausgetauscht werden können.
Die Elimination des Thallium ist in Heft 43/1979, Seite 2803 ff. von Forth ausführlich behandelt worden.
Kurzfristig nach einer akuten Thal- liumvergiftung wurden in der Niere, der Leber und dem Herzen von Na-
getieren hohe Thalliumkonzentra- tionen gefunden; die Werte in der Niere lagen zirka drei- bis viermal höher als in Herz und Leber (siehe Darstellung 1).
Bereits nach zwei bis drei Stunden sanken diese hohen Konzentratio- nen deutlich ab, um nach einer aus- geprägten zweiten Anreicherung in den Nieren nach zirka zehn bis zwölf Stunden auf einen für alle unter- suchten Organe etwa gleichhohen Endwert zuzulaufen, der mit dem terminalen Stadium der akuten Ver- giftung korreliert war. Inwieweit der zweite Anstieg der Thalliumkonzen- tration in den Nieren eine direkte Folge einer entscheidenden Schädi-
gung der Niere durch das Gift ist, das Versagen der Ausscheidungs- funktion der Nieren also den eigent- lichen Vergiftungsstatus einleitet, ist zur Zeit nicht endgültig geklärt.
Sicher ist jedoch, daß im Gehirn we- sentlich geringere Thalliumkonzen- trationen gefunden werden als in al- len übrigen Organen.
Erst im terminalen Stadium der aku- ten Vergiftung kommt es zum dosis- abhängigen Zusammenbruch der anscheinend vorliegenden Hirn- schranke für Thallium. Dann erst werden auch im Gehirn Konzentra- tionen gefunden, die denen in den übrigen Organen entsprechen.
Abbildung 1: Knochenbau von Embryonen (links ein normaler Embryo, in der Mitte und rechts Schädigungen nach einer einmaligen Gabe von 8 mg TI/kg Körpergewicht an das Muttertier. (Nachdruck mit freundlicher Genehmigung des Verlags Chemie, Weinheim)
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Nachweismethoden
Wichtigste bisher gebräuchliche Verfahren zum Nachweis von Thal- lium:
~ die skopie
Atomabsorptionsspektro-
~ die Neutronenaktivierung
~ die Massenspektroskopie
~ die Polaragraphie
~ die Fluorametrie und Photo- metrie.
Zur ausführlichen Diskussion der genannten Methoden sei auf ein- schlägige Fachliteratur verwiesen.
Für die normale und routinemäßige quantitative Bestimmung aus Blut und Urin eignet sich das photometri- sche Verfahren (Analytische Metho- den - bearbeitet von der Arbeits- gruppe Analytische Chemie der Kommission zur Prüfung gesund- heitsschädlicher Arbeitsstoffe, Ver- lag Chemie).
Einzelhaaranalysen - wie sie not- wendig werden bei der retrospekti- ven zeitlichen Erfassung chroni- scher Applikationen - werden si- cherlich am besten mit der Neu- tronenaktivierungsanalyse vorge- nommen.
Quantitative Thalliumnachweise aus kleinsten Gewebeproben sind nach unseren Erfahrungen schnell und zuverlässig mit der FD-MS auszu- führen.
Embryotoxizität und Teratogenität Hinweise auf eine teratogene Wir- kung von Thallium sind in der Litera- tur bislang nur vereinzelt zu finden. So sind Achondroplasien am Hüh- nerembryo und Hydronephrosen an der Ratte beschrieben. Hauptsäch- lich finden sich Berichte über Fruchtresorptionen und -aborte nach schweren Thalliumvergiftun- gen der Muttertiere. ln diesen Be-
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Thallium- Toxizität und Teratogenität
TI+-Konzentration
(Mol/1) 2,5·10-3
• Herz
.Ä. Gehirn
• Niere ..", Leber 1,5·10-3
r- --- ---
1
Darstellung 1: Zeitliche Verteilung von Thallium in Körperorganen (Maus). Die Anreicherungs- und Auswaschvorgänge sind von einem zweiten unterschiedli- chen Anstieg der Thalliumkonzentration gefolgt. Dieser Anstieg ist für das Ausscheidungsorgan Niere besonders deutlich und abrupt. Das Gehirn nimmt zwar nur geringe Mengen Thallium auf, zeigt jedoch keine Auswaschung. Die Kurven a) und b) für das Gehirn zeigen den unterschiedlich hohen Anstieg der Thalliumkonzentration nach einigen Stunden bei unterschiedlichen Thallium- gaben: a) 130 mg/kg, b) 80 mg/kg. (Nachdruck mit freundlicher Genehmigung des Verlags Chemie, Weinheim, aus .. Angewandte Chemie")
richten wird auch auf die gute Pla- zentapassage von Thallium hinge- wiesen, der Blutspiegel am Mutter- tier und an Feten ist vergleichbar hoch. Unsere Untersuchungen hat- ten das Ziel, die Dosis- und Zeitab- hängigkeit des diaplazentaren Über- gangs von Thallium zu ermitteln. Da- zu erstellten wir eine Pilotstudie an graviden Mäusen, denen an be- stimmten Tagen nach der Konzep- tion über eine Schlundsonde defi- nierte Mengen Thalliumsulfat appli- ziert wurden. Bei dem von uns un- tersuchten Mäusestamm (SWS) fan- den sich bei einer Dosis von 1 mg/kg in 14 Prozent der ausgebildeten Em-
bryos Achondroplasien. Die terato- gene Dosis 50 Prozent (TD50) lag bei 8 mg/kg bezogen. auf reines Thal- lium, was um den Faktor 30 geringer ist als die entsprechende LD50 für den gleichen Mäusestamm. Die ei- gentlichen quantitativen Untersu- chungen des diaplazentaren Über- gangs, auch im Vergleich zum Thal- liumgehalt in den einzelnen Orga- nen der Muttertiere, sind zur Zeit noch nicht abgeschlossen. Ein Bei- spiel für die auftretenden Mißbildun- gen zeigt die Abbildung 1.
Bei diesen Ergebnissen ist zu be- rücksichtigen, daß die teratogene
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Thallium- Toxizität und Teratogenität
Dosis weit unter der entsprechen- den letalen Dosis liegt. Diese Rela- tion ist mit einiger Gewißheit auch auf andere Spezies - also auch auf den Menschen - zu übertragen, auch wenn die absoluten Konzentra- tionen sich deutlich unterscheiden. Diese Annahme wird durch die Er- fahrungen mit anderen Giftstoffen du rehaus bestätigt.
Was die Gefährdung von schwange- ren Frauen betrifft, so muß festge- stellt werden, daß im Graviditätsver- lauf der Tag 30 beim Menschen dem von uns gewählten Tag 9 bei Mäu- sen entspricht, an dem die Mißbil- dungsrate besonders hoch ist. Vor- her sind hauptsächlich Aborte zu er- warten, später kommt es lediglich zu leichteren Mißbildungen. Es ist des- halb wesentlich, den genauen Zeit- raum der Kontamination mit Thal- lium im Verlauf einer bestehenden Schwangerschaft zu ermitteln.
Therapie
Bei Verdacht auf eine Thalliumver- giftung ist die Klinikeinweisung er- forderlich.
Je nach Schwere der Symptomatik und dem Zeitpunkt der Giftaufnah- me sollten folgende Hilfsmaßnah- men durchgeführt werden:
..,.. Magenspülung mit 1% Natrium- jodlösung
..,.. forcierte Diurese
..,.. gegebenenfalls Hämedialyse ..,.. Gabe von Abführmitteln ..,.. Schocktherapie
..,.. symptomatische Behandlung schwerer neurologischer Erschei- nungen
Als spezifisches Mittel zur Entgif- tung hat sich Eisen-(111)-hexacyano- ferrat (II) (Berliner Blau) bewährt.
Die Wirksamkeit dieses Mittels be- ruht darauf, daß es im Darm befindli- ches Thallium bindet, dessen Re- sorption verhindert und es der fäka-
len Ausscheidung zuführt. Eine suk- zessive Körperentgiftung erfolgt bei intakter Leberausscheidung da- durch, daß einmal ausgeschiedenes Thallium dem enterehepatischen Kreislauf entzogen wird. Das Mittel wird in gut verträglicher Form als Antidatum Thallii Heyl, Berlin, ange- boten.
Literatur
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(1~56) 260-(2) Moeschlin, S.: Klinik und The- rapie der Vergiftungen, G. Thieme Verlag, Stuttgart (1963)-(3) Gleason, M. N.; Gosselin, R. E., and Hodge, H. C.: Clinical Toxicology of Commercial Products-Acute Poisoning, The
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Anschrift der Verfasser:
Diplomchemiker
Dr. med. Christopher Achenbach Prof. Dr. med. Otto Hauswirth cand. med. Christiane Heindrichs Diplomchemiker Dr. med.
Rolf Ziskoven
Physiologisches Institut II Dr. rer. nat. Ferdinand Köhler Institut für Humangenetik Dr. med. Jutta Smend
Dr. med. Sabina Kawalewski
Informationszentrale gegen Vergiftungen Universitäts-Kinderklinik Rheinische
Friedrich-Wilhelms-Universität 5300 Bann-Venusberg
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FÜR SIE GELESEN
Zystinurie -
ein neuer Screening-Test
Kinoshita u. a. (1979) berichten über eine von ihnen entwickelte, einfache Screening-Methode zur Diagnose der Zystinurie. Sie beruht auf der sogenannten Chiba-Reaktion: Eine neutrale wässrige Zystinlösung zeigt in Gegenwart von Nickelionen und Natriumhydrosulfid einen rapiden Farbumschlag nach Dunkelbraun. Dies gab den Autoren Veranlassung, eine entsprechenden Set zu entwik-
keln, dem lediglich 4 ml nicht vorbe-
handelter Urin zugegeben werden müssen. Im Gegensatz zur Cyanid- Nitroprussid-Methode ist der Test nicht pH-abhängig und bei Zystin- konzentrationen von mindestens 50 Mikrogramm/mi zuverlässig. Hii
Kinoshita, K.; Takemoto, M.; ltatani, H.; Yachi- ku, S.; Kotake, T.; Sonoda, T.: A New Screening Method for Cystinuria, Urol. lnt. 24 (1979) 369.
Departement of Urology, Osaka University Hos- pital, Fukushima-ku, Osaka 553 (Japan)
Neue menschliche Hepatitis-Viren entdeckt
Neben den Hepatitis-Viren A und B tritt die sogenannte nonA-nonB-He- patitis immer häufiger auf. Hierbei scheint es sich jedoch um kein ein- heitliches Krankheitsbild zu han- deln, möglicherweise gibt es zwei verschiedene nonA-nonB-Viren mit unterschiedlicher Inkubationszeit, da insbesondere Drogensüchtige und Hämophilie-Patienten unter ei- ner Faktor-VIli-Behandlung oft mehrmals an einer akuten Hepatitis erkranken. Im W.H.O.-Collaborating Centre for Reference and Research on Viral Hepatitis wurde ein Schim- panse, der bereits eine A-, eine B- und eine nonA-nonB-Hepatitis hin- ter sich gebracht hatte, mit einer Faktor-VIli-Präparation inokuliert, die in den Vereinigten Staaten bei Patienten zu einer akuten Hepatitis mit einer Inkubationszeit von 20 bis 38 Tagen geführt hatte. Der Schim- panse erkrankte 15 Tage nach intra- venöser Gabe von Faktor VIII an ei- ner schweren Hepatitis, die früher nachgewiesenen Antikörper gegen
