Interaktion von Antiseptika und Antibiotika – Grundlagen und erste Ergebnisse in vitro
Interaction of antiseptics and antibiotics – principles and first in vitro results
Abstract
While knowledge of possible interactions of antimicrobial substances is limited, combined use of antiseptics and antibiotics is clinical practice.
Nils-Olaf Hübner
1Ojan Assadian
2The authors address the basic concepts and problems in interaction
Katharina Sciermoch
1testing and show that the combination of microbiocidal substances
Axel Kramer
1does not necessarily lead to an synergistic effect in vitro. New ap- proaches to avoid problems of existing methods are shown.
Keywords:minimal inhibitory concentration MIC, index of fractional inhibitory concentration IFIC, antiseptic, antibiotic, resistance testing, interaction
1 Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst- Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Deutschland
Zusammenfassung
Antibiotika und Antiseptika werden im klinischen Alltag häufig kombiniert eingesetzt, obwohl wenig über die möglichen Interaktionen bekannt ist.
2 Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische
Mikrobiologie, Medizinische Universität, Wien, Österreich Die Autoren gehen auf die Grundlagen der Beschreibung von Interaktio-
nen ein und zeigen an in vitro-Ergebnissen, dass eine Kombinationsthe- rapie nicht zwangsweise zu einer potenzierten Wirkung der Einzelsub- stanzen führen muss. Es wird ein Ausblick auf neue Ansätze gegeben, mit denen die Probleme der klassischen Ansätze umgangen werden könnten.
Schlüsselwörter:Minimale Hemmkonzentration MHK, Index der fraktionalen Inhibitionskonzentration, Antiseptikum, Antibiotikum, Resistenztestung, Interaktion
Einleitung
So häufig, wie Antibiotika und Antiseptika im klinischen Alltag (z. B. bei der Wundbehandlung, Lavage oder prä- operativen Antibiotikagabe) kombiniert eingesetzt werden, so wenig ist über die Interaktionen von Antibiotika und Antiseptika bekannt. Vergleicht man die Wirkprinzipien von Antibiotika und Antiseptika (Tabelle 1), wird deutlich, warum in der Praxis so häufig gleichzeitig verschiedene antimikrobielle Substanzen verwendet werden. Dabei werden diese im Normalfall nicht direkt miteinander kombiniert, sondern es kommt zu einer unbeabsichtigten Interaktion, z. B. bei gleichzeitiger antibiotischer und an- tiseptischer Behandlung von invasiven Wundinfektionen.
Leider lässt sich in der Literatur keine Antwort auf die Frage finden, ob die Hoffnung nach einer zumindest ad- ditiven, wenn nicht potenzierten Wirkung beim kombinier- ten Einsatz von Substanzen beider Gruppen gerechtfertigt ist. Für Antiseptika und Antibiotika sind nicht nur pharma-
kokinetische (durch gegenseitige physikalische oder chemische Beeinflussung), sondern auch pharmakodyna- mische Interaktionen denkbar. Diese können sowohl auf chemischer als auch auf molekularbiologischer Ebene ablaufen. Eine systematische Literaturrecherche in der National Library of Medicine mit den Schlüsselwörtern
„antiseptic + antibiotic + interaction“ sowie nach „Octeni- din/Chlorhexidin/Polihexanid/PVP-Iodine + interaction“
ergab 464 Literaturstellen, von denen jedoch nur vier zielführend zur Fragestellung waren [1], [2], [3], [4]. Bei allen vier wurde die Interaktion von Chlorhexidin mit ver- schiedenen anderen Substanzen untersucht. Zu den an- deren Antiseptika fehlen solche Studien.
Definition der Interaktion
Klassischer Weise wird die Synergie, d. h. ein überadditi- ver Effekt, vom Antagonismus als subadditiver Effekt unterschieden. Dazwischen steht die Nicht-Interaktion bei einem rein additiven/unabhängigen Effekt.
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Originalarbeit
OPEN ACCESS
Tabelle 1: Wirkprinzipien von Antibiotika und Antiseptika
Tabelle 2: Kombinationseffekte von Gentamycin mit Octenidin und Chlorhexidin [12]
Modelle zur Beschreibung der Interaktion zweier Substan- zen stammen von Bliss und von Loewe. Das Modell von Bliss beruht auf der unabhängigen Wirkung zweier Sub- stanzen an verschiedenen Wirkorten (Bliss-Independence, similar and independent) [5]. Loewe's Modell geht dage- gen von gleichem Wirkort und gleichem Wirkungsmecha- nismus aus (Loewe-Additivität) [6], [7]. Von Loewe wurde 1953 das Isobologramm zur Beschreibung der Interaktion zweier Stoffe eingefügt. In diesem wird die Wirkung der Substanzen in Kombination als Funktion der Konzentra- tion der beiden Stoffe dargestellt. Isobolen verbinden Punkte gleicher Wirkstärke miteinander [8]. Eine Über- sicht zur mathematischen Modellbildung für die Bewer- tung von Stoffgemischen zeigt das Dilemma des Fehlens einer allgemein anerkannten standardisierten Methode zur Bewertung von Kombinationseffekten auf [9].
Um die Interaktion von Antibiotika zu beschreiben, wird klassischer Weise die Fraktionale Inhibitorische Konzen- tration (FIC = fractional inhibitory concentration) verwen- det. Diese errechnet sich aus der Minimalen Inhibitori- schen Konzentration (MIC) des Antibiotikums in Kombi- nation, geteilt durch die MIC des Antibiotikums allein. Die IFIC, also der Index der FICs, der durch Addition der bei- den FICs gebildet wird, dient als Maß für die Interaktion.
Eine IFIC >1 ist Ausdruck eines antagonistischen Effekts, eine IFIC kleiner 1 ist Ausdruck eines synergistischen Ef- fekts [10]. Das Problem der IFIC liegt in den Bewertungs- grenzen für Synergie oder Antagonismus. Je nach Publi- kation werden Werte <0,7 bis 0,4 als synergistisch, Werte >4 als antagonistisch bewertet. Das erschwert eine statistische Bewertung oder einen Vergleich verschiede- ner Publikationen. Zudem setzt die FIC lineare Dosis- Wirkungs-Beziehungen der Einzelsubstanzen voraus.
Trotz diesen und weiteren Nachteilen ist die FIC ein eta- bliertes Maß zur Interaktionstestung von Antibiotika [11].
Soll die kombinierte Wirkung von Antibiotika und Antisep- tika beschrieben werden, sind jedoch weitere Probleme zu lösen. Während die antimikrobielle Wirkung von Anti- biotika normalerweise über die minimale Hemmkonzen- tration (MHK, MIC) bzw. über die minimale bakteriozide Konzentration (MBK/MBC) beschrieben wird, wird die antimikrobielle Wirkung von Antiseptika typischerweise
im quantitativen Suspensionsversuch geprüft. Auf dieser Grundlage ist keine direkte Vergleichbarkeit der antimi- krobiellen Wirkung von Antiseptika und Antibiotika mög- lich. Die in der Vergangenheit hierzu vorgenommen Tes- tungen wurden ausschließlich auf der Basis der Bestim- mung von MHK-Werten im gleichen Testsystem vorgenom- men, d.h. entweder als Verdünnungsreihe in flüssigen Medien, als Diffusionstest in festen Medien, als Inkorpo- rationstest in festen Medien oder als Kombination von Diffusions- und Inkorporationsmethoden [9].
Methoden
Durch Assadian et al. wurden zur Erfassung der Interakti- on von Antibiotika und Antiseptika in einem ersten Schritt in vitrofür ausgewählte Antiseptika MICs für 8 Staphylo- coccus aureus Stämme nach der Mikrodilutionsmethode bestimmt. Auf Grundlage dieser Daten erfolgte dann die Interaktionstestung mit Antibiotika nach der gängigen Schachbrettmethode zur Bestimmung der IFIC [12], [13].
Ergebnisse
Bei aller Vorsicht vor endgültigen Schlussfolgerungen zeigten sich bereits in diesen ersten Versuchen deutliche Unterschiede im Interaktionspotential verschiedener An- tiseptika und Antibiotika (Tabelle 2).
Die Ergebnisse zeigen, dass z.B. Chlorhexidin die Wirkung von Gentamicin verringert (Antagonismus), während Oc- tenidin die Wirkung verstärkt (Synergismus).
Das lässt vermuten, dass die simple Formel „Antiseptikum + Antibiotikum = doppelte Wirkung“ nicht generell zutref- fen muss, sondern für jede Kombination einzeln zu be- stimmen ist. Genauere Aussagen zu Interaktionen erhof- fen sich die Autoren durch einen neuen Assay, indem zeitliche und Konzentrationsverläufe beschrieben werden können, die eine bessere Modellierung der Ergebnisse über den gesamten Wirkungsbereich erlauben. Derartige In-vitro-Ergebnisse können die Grundlage für weitere Studien sein und einen ersten Anhalt für eine effizientere Behandlung von Infektionen bilden.
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Hübner et al.: Interaktion von Antiseptika und Antibiotika – Grundlagen ...
Schlussfolgerung
Aufgrund der hohen klinischen Relevanz ist die Erfor- schung der Interaktion von Antiseptika und Antibiotika von großer Bedeutung. Weitere Studien zur Interaktion und die Entwicklung neuer Untersuchungsmethoden sind dringend notwendig, weil nur die optimale Kombination antimikrobieller Substanzen zum bestmöglichen Thera- pieerfolg führen kann.
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9. Kramer A, Weuffen W, Grimm H. Wirkstoffkombinationen bei antiseptischen Präparaten. In: Krasilnikow A, Kramer A, Gröschel D, Weuffen W (Hrsg). Faktoren der mikrobiellen Kolonisation, Handbuch der Antiseptik, Bd. I/4. Stuttgart: Fischer;1984. S.
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10. Hall MJ, Middleton RF, Westmacott D. The fractional inhibitory concentration (FIC) index as a measure of synergy. J Antimicrob Chemother. 1983;11(5):427-33.
11. Te Dorsthorst D, Verweij PE, Meis JF, Punt NC, Mouton JW.
Comparison of fractional inhibitory concentration index with response surface modeling for characterization of in vitro interaction of antifungals against itraconazole-susceptible and -resistant Aspergillus fumigatus isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(3):702-7.
12. Assadian O, Hübner NO, Kramer A. prep. 2007.
13. Empfindlichkeitsprüfung von mikrobiellen Krankheitserregern gegen Chemotherapeutika, Teil 7: Bestimmung der minimalen bakteriziden Konzentration (MBK) mit der Mikrodilution. 1994.
Korrespondenzadresse:
Dr. med. Nils-Olaf Hübner
Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz- Arndt-Universität, Greifswald, Walther-Rathenau-Straße 49a, 17489 Greifswald, Deutschland
nhuebner@uni-greifswald.de
Bitte zitieren als
Hübner NO, Assadian O, Sciermoch K, Kramer A. Interaktion von Antiseptika und Antibiotika – Grundlagen und erste Ergebnisse in vitro. GMS Krankenhaushyg Interdiszip. 2007;2(2):Doc59.
Artikel online frei zugänglich unter
http://www.egms.de/en/journals/dgkh/2007-2/dgkh000092.shtml
Copyright
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