D
ie Pubertät ist für Mädchen und Jungen eine sensible Phase der körperlichen, seelischen und sozialen Entwicklung. Genaue Kenntnisse der norma- len Pubertätsabläufe sind erforderlich, da Abweichun- gen, die von den Jugendlichen mit großer Sorge beob- achtet werden, Normvarianten oder Pathologien der Pubertätsentwicklung sein können. Der Arzt sollte da- her in der Lage sein, die Heranwachsenden gut zu in- formieren und sicher durch die Pubertät zu begleiten.Liegt eine Normvariante vor, so kann der behandel- ne Arzt den Eltern und Jugendlichen ohne aufwendige Diagnostik durch eine ausführliche Beratung helfen.
Bei pathologischer Entwicklung muss durch gezielte Untersuchungen die Ursache der Pubertätsstörung ge- funden und die notwendige Therapie eingeleitet wer- den.
Lernziele dieses Beitrags sind:
Kenntnisse über die normale Pubertätsentwick- lung und ihre zeitlichen Abläufe sowie
Kenntnisse über Normvarianten und pathologi- sche Ursachen der Pubertätsentwicklungt zu er- werben.
Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturre- cherche; Leitlinien liegen zu diesem Thema nicht vor.
Normale Pubertät
Die hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse be- findet sich nach einer aktiven Phase während der Fe- tal- und Neugeborenenperiode in den nachfolgenden Jahren in einer Ruhephase. Die Pubertät beginnt mit einer Aktivierung des hypothalamisch-hypophysär- gonadalen Systems (Grafik). Unter dem Einfluss des hypothalamischen Hormons GnRH (gonadotropin re- leasing hormone), der Gonadotropine LH (luteotropes Hormon) und FSH (Follikel stimulierendes Hormon) sowie der Sexualsteroide Östradiol oder Testosteron verändern sich die äußeren (Brustentwicklung, Geni- talvergrößerung) und inneren (Uterus, Ovarien, Ho- den) Pubertätsmerkmale. Die Schambehaarung ent-
Hormonelle Steuerung der Pubertät Die Pubertät beginnt mit einer Aktivierung des hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Systems.
Störungen der
Pubertätsentwicklung
Jürgen Brämswig, Angelika Dübbers
Punkte 3
cme
Teilnahme nur im Internet möglich:
cme.aerzteblatt.de
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die Pubertät ist ein extrem wichtiger Lebens- abschnitt in der körperlichen und psychosozialen Entwick- lung des Jugendlichen.
Methoden: Selektive Literaturrecherche.
Ergebnisse: Die Diagnostik der Pubertätsstörungen setzt fundierte Kenntnisse des normalen Pubertätsverlaufes, der Normvarianten der Pubertätsentwicklung und der Patholo- gie der Pubertät voraus. Normvarianten der Pubertätsent- wicklung sind per definitionem mit einer Häufigkeit von et- wa 3 Prozent zu erwarten, pathologische Pubertätsstörun- gen hingegen treten in einem wesentlich geringeren Maße auf. Eine genaue Anamnese ist der erste Schritt in der Dia- gnostik von Pubertätsstörungen. Laborchemische Untersu- chungen (Östradiol, Testosteron, GnRH-Test etc.) und bild- gebende Verfahren (Röntgenaufnahme der linken Hand, Sonografie der Gonade, Kernspintomografie) sind notwen- dige Bestandteile der weiteren Diagnosesicherung. Mit der Therapie sollen akute Probleme und Langzeitfolgen einer zu frühen, einer verspäteten oder einer ausbleibenden Pu- bertätsentwicklung erfolgreich behandelt werden.
Schlussfolgerung: Störungen der Pubertätsentwicklung sollten frühzeitig erkannt, rechtzeitig durch den pädiatri- schen Endokrinologen diagnostiziert und der notwendigen Behandlung zugeführt werden.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(17): 295–304 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0295 Schlüsselwörter: Jugendgesundheit, Pubertät, Störung der Pubertätsentwicklung, Hypogonadismus
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Endokrinologie und Diabe- tologie, Universitätsklinikum Münster: Prof. Dr. med. Brämswig, Dr. med. Düb- bers
steht unabhängig von der Aktivierung des hypothala- misch-hypophysär-gonadalen Regelkreises vornehm- lich durch die Wirkung der Androgene der Nebennie- re (Adrenarche).
Die verschiedenen Abschnitte der äußeren Puber- tätsentwicklung werden bei Mädchen mit den Tanner- Stadien der Brustentwicklung B1–B5 und der Pubes- behaarung PH1–PH6 beschrieben. Bezüglich der Ein- zelheiten der Tanner-Stadien verweisen die Autoren auf entsprechende Lehrbücher der Pädiatrie und pä- diatrischen Endokrinologie (1, 2). Die zeitlichen Zu-
sammenhänge sind für Mädchen in der Tabelle 1, für Jungen in der Tabelle 2dargestellt.
Die Brustdrüse vergrößert sich über eine unter der Brustwarze tastbare Brustknospe (Tanner-Stadium B2) zur voll ausgereiften weiblichen Brust des Tan- ner-Stadiums B4 oder B5 über einen mittleren Zeit- raum von 3,6 Jahren (3, 4).
Sonografisch findet man eine Volumenzunahme des Uterus, zuerst ohne, dann mit Nachweis von Ute- russchleimhaut („Schleimhautreflex“). Die Ovarien entwickeln Follikelzysten. Multizystische Ovarien mit mehr als sechs Follikeln sind schon in den frühen Pubertätsstadien darstellbar (5). Die erste Perioden- blutung (Menarche) tritt nach den longitudinal erho- benen Daten von Largo et al. (3) im Mittel mit 13,4 Jahren ein. Ergebnisse des Kinder- und Jugendge- sundheitssurveys (KiGGS) aus dem Jahre 2006 datie- ren mit der Status-quo-Methode das mediane Menar- chealter auf 12,8 Jahre (6). Es besteht eine hohe Kor- relation des Menarchealters innerhalb von Familien, bei monozygoten Zwillingen und in ethnischen Be- völkerungsgruppen (7). Zusätzlich sind psychische Faktoren und die Ernährungssituation von Bedeutung.
Nach anfänglich unregelmäßigen Periodenblutungen mit meist anovulatorischen Zyklen werden die Blu- tungen bei 80 Prozent der Mädchen in einem Zeit- raum von fünf Jahren nach der ersten Periodenblutung regelmäßig und ovulatorisch.
Beginn der Pubertät
Die Pubertätsentwicklung der Mädchen beginnt mit einer Brustdrüsenvergrößerung, die der Jun- gen mit einer Zunahme der Hodenvolumina.
Zeitpunkt der Menarche und Spermarche Zeitpunkt der Menarche mit 13,4 Jahren, Zeitpunkt der Spermarche mit 13,4 Jahren.
Schematische Darstellung des hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Regelkreises.
T, Testostoron; E2, Östradiol
GRAFIK
TABELLE 1
Chronologisches Alter zu Beginn der Pubertätsentwicklung bei Mädchen (Tanner-Stadien). Mittelwerte, Standardabweichung (SD) und Zeitraum des normalen Auftretens der Pubertätsmerkmale (–2SD bis +2SD)*1
Parameter Mittelwert SD Zeitraum (Jahre)
(Jahre) (Jahre) (–2SD bis +2SD)
PH 2 10,4 1,2 8,0 12,6
B 2 10,9 1,2 8,5 13,3
PHV 12,2 1,0 10,2 14,2
Menarche 13,4 1,1 11,2 15,6
*1modifiziert nach (3) B, Brustentwicklung; PH, Pubesbehaarung; PHV, „peak height velocity“
(Zeitpunkt des maximalen pubertären Wachstumsschubes)
Die pubertäre Entwicklung des Jungen beginnt mit einer Größenzunahme der Hoden, deren Volumina durch vergleichende Palpation mit dem Orchidometer nach Prader beurteilt (8) und mit den Normalwerten von Zachmann verglichen werden (9) (Tabelle 2). Im weiteren Verlauf der Pubertät kommt es zur Entwick- lung von Schambehaarung (Pubesbehaarung Stadien PH1–PH6 nach Tanner), zur Vergrößerung des Penis (Genitalstadien G1–G5 nach Tanner), zum Bartwuchs und zum Stimmbruch (4).
Bei Jungen lassen sich erste Spermien im morgend- lichen Spontanurin im Mittel mit 13,4 Jahren nach- weisen (Spermarche) (10). Mit der Zunahme der Ho- denvolumina in den nachfolgenden Jahren kommt es zur vollen Ausreifung der Spermatogenese.
Psychosoziale und psychopathologische Aspekte der Pubertätsentwicklung
Neben der körperlichen Entwicklung vollziehen sich in der Pubertät entscheidende geistige und seelische Veränderungen. Zu diesen Veränderungen gehören ei- ne grundlegende Strukturierung der Persönlichkeit (Identität), die Ablösung vom Elternhaus und die Er- fahrung einer außerfamiliären sozialen Orientierung.
Die psychischen Reifungsprozesse verlaufen jedoch nicht notwendigerweise parallel zur körperlichen Ent- wicklung.
In der Pubertät zeigt sich ein verändertes Körper- empfinden mit Entwicklung von Selbstwertgefühlen, die von Selbstzweifeln, auch Schamgefühlen und Ver- letzlichkeit auf psychischer Ebene begleitet sein kön- nen. Wachsendes Autonomiestreben mit Rückzug in die eigenen Lebensbereiche tritt durch eine Abgren- zung von der Familie ein, obwohl andererseits weiter- hin Abhängigkeiten von der Familie bestehen. Eine Orientierung auf die Gleichaltrigengruppe findet statt.
Die psychische Bewältigung dieser Entwicklung wird von der Außenwahrnehmung beeinflusst. Familien- mitglieder, Freunde, Lehrer und das gesamte soziale Umfeld nehmen nicht mehr ein Kind wahr, sondern ei- nen Jugendlichen. Im Verhalten des Jugendlichen zei- gen sich diese Prozesse häufig als Stimmungslabilität, Selbstunsicherheit oder in Form von Protesthaltungen und auch Aggressivität. In der Phase der sozialen Rei- fung lösen sich die Jugendlichen von der eigenen Fa- milie, übernehmen Verantwortung und soziale Rollen und setzen sich mit Normen und Werten der Gesell- schaft auseinander (11). Diese umfangreichen Verän- derungen können problemlos ablaufen oder aber zu
psychischen Störungen führen, insbesondere wenn Normvarianten oder pathologische Formen der frühen oder späten Pubertätsentwicklung hinzutreten. Ein früher oder später Beginn der somatischen Pubertäts- entwicklung erschwert es, diese Belastung des „An- dersseins“ mit Gleichaltrigen aufzuarbeiten und zu bewältigen. Früh pubertierende Jungen nähern sich durch Zunahme des Größenwachstums und der Mus- kelmasse eher dem Bild des erwachsenen Mannes (12, 13). Eine späte Pubertätsentwicklung kann dagegen vorübergehend zu einem negativen Selbstbild führen.
Psychische Störungen wie expansives Verhalten, Al- kohol und Drogenkonsum können als mögliche Kom- pensationsmechanismen auftreten.
Andere Veränderungen des Körpers wie die puber- täre Gewichtszunahme können zu psychischen Störungen führen, da sie im Gegensatz zum westli- chen Schlankheitsideal stehen. Diese Entwicklung kann bei Mädchen zu Essstörungen (Anorexie, Buli- mie) oder Depressionen führen (13, 14).
Normvarianten der Pubertät
Bei der Diagnose von Pubertätsstörungen müssen in dem Bereich der frühen oder späten Pubertät Normva- rianten von pathologischen Formen abgegrenzt wer- den (Tabelle 3). Als Normvarianten gelten die konsti- tutionelle Verzögerung oder Akzeleration von Wachs- tum und Pubertät (Pubertas tarda, Pubertas accele- rata), die vorzeitige Brustentwicklung (prämature Thelarche), die vorzeitige Entwicklung der Schambe-
Normvarianten
Normvarianten sind die konstitutionelle
Verzögerung oder Akzeleration von Wachstum und Pubertät, die prämature Thelarche, die prämature Pubarche sowie die Pubertätsgynäkomastie.
Psychosoziale Aspekte der Pubertät Zu den geistigen und seelischen Veränderungen in der Pubertät gehören eine grundlegende Struk- turierung der Persönlichkeit (Identität), die Ablö- sung vom Elternhaus und außerfamiliäre soziale Orientierung.
TABELLE 2
Chronologisches Alter zu Beginn der Pubertätsentwicklung bei Jungen (Tanner-Stadien). Mittelwerte, Standardabweichung (SD) und Zeitraum des normalen Auftretens der Pubertätsmerkmale (–2SD bis +2SD)*
Parameter Mittelwert SD Zeitraum (Jahre)
(Jahre) (Jahre) (–2SD bis +2SD)
G 2 11,2 1,5 8,2 14,2
Hodenvolumen 11,9 0,9 10,1 13,7
(3 mL)
PH 2 12,2 1,5 9,2 15,2
Spermarche 13,4 — 11,7 15,3
PHV 13,9 0,8 12,3 15,5
* modifiziert nach (4, 10) G, Genitalentwicklung; PH, Pubesbehaarung; PHV, „peak height velocity“
(Zeitpunkt des maximalen pubertären Wachstumsschubes)
haarung (prämature Pubarche) und die Pubertätsgynä- komastie.
Bei der konstitutionellen Verzögerung von Wachs- tum und Pubertät (Pubertas tarda) liegt der spontane Pubertätsbeginn außerhalb der Zeiträume, die durch - die zweifache Standardabweichung beziehungsweise die 3. und 97. Perzentile für die einzelnen Tanner-Sta- dien festgelegt sind (Tabelle 1, 2)(15, 16). Die Brust- entwicklung des Tanner-Stadiums-B2 wird erst nach dem Alter von 13,3 Jahren, die Hodenvergrößerung mit einem Hodenvolumen von 3–4 mL erst nach dem Alter von 13,7 Jahren erreicht. Das Wachstum ist deutlich verlangsamt. Die Körperhöhe fällt von der bis dahin eingehaltenen Perzentile auf eine niedrigere Perzentile ab. Die Erwachsenengröße liegt häufig (17), aber nicht immer (18) im elterlichen Zielgrößen- bereich. Die Verdachtsdiagnose der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät kann end- gültig erst dann bestätigt werden, wenn die Pubertät und der pubertäre Wachstumsschub spontan, aber jen- seits der zweifachen Standardabweichung einsetzen.
Das Spiegelbild der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät ist die konstitutionelle Akzeleration von Wachstum und Pubertät. Der Puber- tätsbeginn (Brustentwicklung, Hodenvergrößerung) liegt mehr als zwei Standardabweichungen vor dem Zeitpunkt der normalerweise beginnenden Pubertät.
Die Aktivierung der hypothalamisch-hypophysär-go-
nadalen Achse erfolgt früh, aber nicht vor dem 8. Le- bensjahr bei Mädchen (Brustentwicklung) und dem 9.
Lebensjahr bei Jungen (Hodenvolumina) (DD Puber- tas präcox).
Mädchen mit einer prämaturen Thelarche haben ei- ne isolierte Brustentwicklung, die schon innerhalb der ersten beiden Lebensjahre, aber auch später auftreten kann und manchmal sogar als Brustentwicklung des Neugeborenen bis zum eigentlichen Pubertätsbeginn persistiert (19). Die prämature Thelarche stellt eine inkomplette Form der Pubertätsentwicklung dar. An- dere Zeichen einer vorzeitigen Pubertät wie ein puber- tärer Wachstumsschub oder die deutliche Akzelerati- on des Skelettalters fehlen. In seltenen Fällen geht die prämature Thelarche in eine Pubertas präcox über (20).
Die prämature Pubarche ist eine weitere Normvari- ante der Pubertätsentwicklung. Scham- und/oder Ach- selbehaarung treten bei Mädchen oder Jungen vor dem 8. beziehungsweise 9. Lebensjahr auf (21). Die Serumspiegel der Nebennieren-Androgene sind nor- mal, ein durch Androgene bedingter Wachstumsschub fehlt. Das Skelettalter entspricht dem chronologi- schen Alter oder ist nur leicht akzeleriert. Differenzi- aldiagnostisch ist die prämature Pubarche von der prämaturen Adrenarche mit erhöhter Sekretion der Nebennieren-Androgene, dem adrenogenitalen Syn- drom und Androgen produzierenden Tumoren abzu- grenzen.
Die Pubertätsgynäkomastie wird in unterschiedli- cher Ausprägung bei etwa 50 bis 90 Prozent der Jun- gen beobachtet (22). In den meisten Fällen ist der Brustdrüsenkörper lediglich als kleine Verhärtung un- terhalb der Brustwarze tastbar, der sich spontan nach 6 bis 18 Monaten zurückbildet. Eine Therapie ist nicht indiziert.
In seltenen Fällen ist die Gynäkomastie ausgepräg- ter und persistiert über einen längeren Zeitraum, so- dass schwere psychosoziale Probleme auftreten, die medikamentöse Maßnahmen mit beispielsweise Ta- moxifen (23) oder chirurgische Interventionen erfor- derlich machen können. Nur in Ausnahmefällen sind eine vermehrte Östrogenproduktion, andere hormo- nelle Ursachen, Chromosomenstörungen wie beim Klinefelter Syndrom (47,XXY) oder Medikamente, beispielsweise Spironolacton, für die Pubertäsgynä- komastie verantwortlich. Differenzialdiagnostisch muss die Lipomastie des adipösen Jugendlichen von der Gynäkomastie abgegrenzt werden.
Pubertas tarda
Bei der konstitutionellen Verzögerung von Wachs- tum und Pubertät liegt der spontane Pubertätsbe- ginn außerhalb der Zeiträume, die durch die zwei- fache Standardabweichung der Brustentwicklung bei Mädchen und der Zunahme der Hodenvolumina bei Jungen festgelegt sind.
Pubertätsgynäkomastie
Die Pubertätsgynäkomastie wird in unterschiedli- cher Ausprägung bei etwa 50 bis 90 Prozent der Jungen beobachtet.
TABELLE 3
Diagnose und Differenzialdiagnose der Normvarianten und der Pathologien der Pubertät
Frühnormale oder Spätnormale oder
pathologische Pubertät ausbleibende Pubertät Pathologie Normvariante Normvariante Pathologie Pubertas präcox Brustdrüsenhyperplasie (Pubertas tarda) hypergonadotroper
vera des Neugeborenen Hypogonadismus
Pseudopubertas Prämature Thelarche (Pubertas tarda) hypogonadotroper
präcox Hypogonadismus
Prämature Prämature Pubarche (Pubertas tarda) Adrenarche
Konstitutionelle oder Konstitutionelle oder idiopathische Akzelera- idiopathische Verzö- tion von Wachstum und gerung von Wachs- Pubertät tum und Pubertät
Pathologie der vorzeitigen Pubertät
In der Klassifikation der pathologischen vorzeitigen Pubertätsstörungen lassen sich Gonadotropin abhän- gige (Pubertas präcox vera) von Gonadotropin unab- hängigen Pubertätsstörungen (Pseudopubertas prä- cox) unterscheiden. Zusätzlich sind pathologische ad- renale Störungen mit einer isolierten vorzeitigen Ent- wicklung von Schambehaarung zu erwägen (Prämatu- re Adrenarche) (Tabelle 3).
Gonadotropin-abhängige Störungen der vorzeitigen Pubertäts- entwicklung (Pubertas präcox vera)
Die Pubertas präcox vera wird durch eine vorzeitige Ak- tivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden- Achse ausgelöst. Sie hat eine geschätzte Häufigkeit von 1:5 000 bis zu 1:10 000 und kommt bei Mädchen 5- bis 10-mal häufiger vor als bei Jungen (24, 25).
Die pulsatile Sekretion von GnRH beginnt wie bei der normalen Pubertät. Bei Mädchen entwickelt sich unter dem Einfluss der Östrogene der Brustdrüsenkörper. Bei Jungen vergrößern sich zuerst die Hoden und unter dem Einfluss des Testosterons das Genitale. Der klinische Verlauf entspricht dem der normalen Pubertätsentwick- lung. Die Schambehaarung setzt meist später ein und wird durch die androgenen Hormone der Nebenniere und durch testikuläre oder ovarielle Androgene reguliert.
Eng assoziiert mit der äußeren Pubertätsentwicklung setzt ein früher pubertärer Wachstumsschub ein. Wegen der gleichzeitigen Akzeleration der Skelettentwicklung ist die Endgröße eher vermindert, in ausgeprägten Fäl- len entwickelt sich sogar ein Kleinwuchs, das heißt die Körperhöhe liegt unterhalb der dritten Perzentile.
Die Diagnose der Pubertas präcox vera muss erwo- gen werden, wenn erste Pubertätszeichen bei Mädchen vor dem achten und bei Jungen vor dem neunten Le- bensjahr auftreten. Die klinischen Befunde wie Tanner- Stadien und Wachstumsschub, die Akzeleration der Skelettentwicklung, das Ergebnis des GnRH-Tests und die Befunde in der Gonaden- und Uterus-Sonografie si- chern die Diagnose. Im GnRH-Test ist der stimulierte LH/FSH-Quotient zum Zeitpunkt 30 Minuten > 1. Der Wert des Östradiols (Mädchen) oder des Testosterons (Jungen) ist für das chronologische Alter deutlich er- höht, entspricht aber dem Pubertätsstadium.
Bei Mädchen zeigt die Sonografie ein multizysti- sches Ovar mit mehr als sechs Follikeln von 4 oder mehr Millimetern Durchmessser (5). Das Uterus- volumen nimmt zu, Endometrium wird aufgebaut („Schleimhautreflex“).
Bei 80 Prozent der Mädchen und bei 40 Prozent der Jungen bleibt die Ursache der Pubertas präcox unge- klärt. Neben dieser idiopathischen Pubertas präcox sind organische Läsionen im Hypothalamus-Hypophysen- Bereich vor allen Dingen bei Jungen für das vorzeitige Auftreten der Pubertät verantwortlich (e1). Hypothala- mische Hamartome, Gliome, Astrozytome und Germi- nome können Ursache einer Pubertas präcox sein. Auch bei Kindern mit einem Hydrocephalus internus, anderen ZNS-Läsionen (beispielsweise Zustand nach Meningi- tis oder Schädel-Hirn-Trauma) oder nach Schädelbe- strahlung kann es zur vorzeitigen Pubertätsentwicklung kommen. Zur Abklärung organischer Ursachen sollte eine kernspintomografische Untersuchung des Schädels durchgeführt werden.
Die Indikationen zur Behandlung der Pubertas prä- cox sind die große psychosoziale Belastung des Kindes durch sehr früh auftretende Pubertätsmerkmale, die da- mit fast immer zu Unrecht angenommene vorzeitige
„Reife“ und die Reduktion der Erwachsenengröße durch eine überproportionale Zunahme der Skelettrei- fung. Zur Therapie der Pubertas präcox werden GnRH- Analoga eingesetzt, die über eine Herunterregulierung („down-regulation“) der hypophysären GnRH-Rezep- toren die Wirkung der erhöhten Gonadotropine LH und FSH unterdrücken (24). Kontrolluntersuchungen während der Therapie zeigen eine Verlangsamung oder einen Stillstand der vorzeitigen Pubertätsentwicklung, gelegentlich auch einen Rückgang der Pubertätsmerk- male. Laborchemisch sind die Gonadotropine LH und FSH sowie Östradiol oder Testosteron nicht oder nur ge- ring nachweisbar. In Zweifelsfällen kann ein GnRH- Test kurz vor der nächsten GnRH-Analoga-Injektion klären, ob die Gonadotropine ausreichend supprimiert sind. Bei deutlich messbaren basalen und/oder stimu- lierten LH- und FSH-Werten muss die Dosis der GnRH- Analoga erhöht oder das Zeitintervall zwischen den ein- zelnen Injektionen verkürzt werden. Neben den Puber- tätsstadien müssen das Wachstum und das Skelettalter während der Therapie überwacht werden (24).
Die Behandlung der Pubertas präcox kann beendet werden, wenn der Zeitpunkt des normalen Pubertätsbe- ginns erreicht ist und die bestmögliche Erwachsenen- größe erwartet werden kann. Die Entscheidung zur Be- endigung der Therapie sollte zusammen mit Kind und Eltern getroffen werden. In Abhängigkeit von dem Pu- bertätsstadium zum Therapieende kommt die Pubertät spontan nach mehreren Monaten zum Abschluss. Bisher vorliegende Nachuntersuchungen zeigen keine thera-
Pathologische Formen
Pathologische Formen der Pubertät sind die Gonadotropin abhängige Pubertas präcox, die Gonadotropin unabhängige Pseudopubertas präcox und die prämature Adrenarche.
Diagnosezeitpunkt
Die Diagnose der Pubertas präcox muss
erwogen werden, wenn erste Pubertätsmerkmale bei Mädchen vor dem 8. und
bei Jungen vor dem 9. Lebensjahr auftreten.
piebedingten Störungen der hypothalamisch-hypophy- sär-gonadalen Achse (e2–e3). Die Körperhöhe liegt bei frühem Therapiebeginn in dem Bereich der vor der Be- handlung prognostizierten Erwachsenengröße (e4).
Gonadotropin-unabhängige Störungen der Pubertätsentwicklung (Pseudopubertas präcox)
Die Pseudopubertas präcox entwickelt sich unabhän- gig von der Ausreifung der hypothalamisch-hypophy- sär-gonadalen Achse (e5). Das Auftreten sekundärer Geschlechtsmerkmale ist durch eine vermehrte Pro- duktion weiblicher oder männlicher Hormone bedingt.
Östrogene führen bei Mädchen zu einer isosexuellen, bei Jungen zu einer heterosexuellen Pseudopubertas präcox. Androgene sind die Ursache einer isosexuellen Pubertätsentwicklung des Jungen und einer heterose- xuellen Entwicklung des Mädchens. Die hypothala- misch-hypophysär-gonadale Achse wird durch die ver- mehrte Sekretion der Androgene oder Östrogene sup- primiert.
Die Ätiologie der Pseudopubertas präcox ist viel- schichtig. Neben exogenen Ursachen wie der thera- peutischen oder akzidentellen Einnahme von Östroge- nen oder Androgenen gibt es eine Vielzahl endogener
Ursachen. Diese können tumoröser Natur sein, die Synthese verschiedener Steroidhormone betreffen oder im Rahmen von Syndromen beobachtet werden (e5).
Hormonproduzierende Tumoren im Bereich des ZNS, der Nebenniere oder anderer Lokalisationen können für die Entwicklung einer Pseudopubertas prä- cox verantwortlich sein. Keimzelltumoren sezernieren humanes Choriongonadotropin (hCG). Humanes Cho- riongonadotropin stimuliert die LH-Rezeptoren zum Beispiel der Leydigzellen des Hodens, die vermehrt Testosteron produzieren. Die Tumoren entstehen in den Gonaden, im ZNS (Corpus pineale, Hypophyse), in der Leber, im Retroperitonealraum oder im hinteren Mediastinum, den Ursprungsorten der Geschlechtszel- len während der embryonalen Entwicklung (e6).
Nebennierentumoren können sowohl Androgene als auch Cortisol produzieren und damit eine isosexuelle oder heterosexuelle Pseudopubertas präcox zusammen mit dem klinischen Bild eines Cushing-Syndroms her- beiführen (e7).
In der Differenzialdiagnose der Pseudopubertas prä- cox müssen auch Leydigzell-Tumoren berücksichtigt werden. Bei der körperlichen Untersuchung ist häufig, aber nicht immer eine Hodenasymmetrie zu palpieren.
In unklaren Fällen ist es notwendig, eine Ultraschall- untersuchung, eine Kernspintomografie und/oder eine Hodenbiopsie durchzuführen.
Eine Sonderstellung nimmt die familiäre Gonadotro- pin unabhängige Pseudopubertas präcox („familiäre Testotoxikose“) ein, die über eine aktivierende Mutation des LH-Rezeptors zu einer frühzeitigen Reifung der Ley- digzellen und einer vermehrten Produktion von Testoste- ron führt (e8). Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt, betrifft aber nur Jungen. Erkrankte Jungen zeigen erste Pubertätszeichen im Alter von ein bis vier Jahren.
Eine vergleichbare Sonderstellung hat das McCune- Albright-Syndrom, das durch drei klinische Sympto- me auffällt (e9). Zuerst werden charakteristische ge- zackte Cafe-au-lait-Flecken der Haut sichtbar. Später treten polyostotische fibröse Dysplasien der Knochen hinzu, die pathologische Frakturen mit schweren De- formitäten der Knochen verursachen. Die vorzeitige Pubertätsentwicklung ist durch rezidivierend auftre- tende Ovarialzysten bedingt, die zu Abbruchblutungen schon in den ersten Lebensjahren führen können.
Patienten mit einem McCune-Albright-Syndrom haben eine somatische Mutation in der alpha-Unter- einheit des G-Proteins, die über eine kontinuierliche
Ätiologie der Pseudopubertas präcox Die Ätiologie der Pseudopubertas präcox ist vielschichtig. Neben exogenen Ursachen können Tumoren, Syndrome oder Störungen der adrena- len Steroidbiosynthese die Ursache sein.
Hormonstatus
Bei der Pseudopubertas präcox sind die Andro- gene oder Östrogene erhöht, die Gonadotropine LH und FSH supprimiert.
KASTEN 1
Hypothalamische Ursachen der ausbleibenden Pubertät
Migrationsstörungen der GnRH-Neurone (Kallmann-Syndrom) aufgrund von Mutationen im (e12):
– KAL 1 Gen (Chromosom Xp22.3)
– Fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR 1)-Gen (Chromosom 8p 11.2-p11.1)
– Prokinecitin-2-Gen (e13) – Prokinecitin-2-Rezeptor-Gen – Nasal embryogenic LHRH factor (NELF)
Störungen der GnRH-Sekretion ohne An- oder Hyposmie (e19) Mutationen im GnRH-Rezeptor-Gen
Mutationen im Leptin-Gen Mutationen im Leptin-Rezeptor-Gen
Mutationen im G coupled protein receptor-Gen (GPR54) (e18)
Aktivierung der Adenylatzyklase zu einer pathologi- schen Sekretion verschiedener Hormone führt. Neben der Pseudopubertas-präcox können eine Hyperthyreo- se, ein Cushing-Syndrom und eine vermehrte Sekreti- on von Wachstumshormon auftreten.
Störungen der adrenalen Steroidbiosynthese werden autosomal rezessiv vererbt und führen in Abhängigkeit von dem enzymatischen Defekt in der Synthese der Androgene, Glukokortikoide und/oder Mineralo- kortikoide zu Krankheitsbildern, die als prämature Adrenarche in Erscheinung treten (e10). Das Steroid- profil und/oder der ACTH-Test führen zusammen mit der Molekulargenetik zu der Diagnose des entspre- chenden Enzymdefekts. Am häufigsten ist der 21-Hy- droxylase-Mangel und in diesem Zusammenhang die einfach virilisierende Form des adrenogenitalen Syn- droms. Differenzialdiagnostisch sollte auch ein 3- Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt abgeklärt werden.
Pathologie der ausbleibenden Pubertät
Bei der ausbleibenden Pubertätsentwicklung kommt es zu keiner spontanen Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Eine isoliert vorhandene Pu- besbehaarung ist meist adrenalen Ursprungs und stellt keine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophy- sen-Gonaden-Achse dar. Die hypophysären Hormone LH und FSH sind niedrig, wenn die Störung im Hypo- thalamus-Hypophysenbereich liegt (hypogonadotro- per Hypogonadismus), oder erhöht, wenn eine ovari- elle oder testikuläre Störung die Ursache ist (hypergo- nadotroper Hypogonadismus). In beiden Fällen sind die gonadalen Hormone Östradiol oder Testosteron niedrig. Eine Follikelreifung oder Spermienprodukti- on findet nicht statt.
Eine weiterführende Diagnostik ist notwendig, wenn bei Mädchen im Alter von 14,5 Jahren (Mittel- wert + 3-fache SD) noch keine Brustentwicklung (Ta- belle 1)und bei Jungen im Alter von 14,6 Jahren (Mit- telwert + 3-fache SD) (Tabelle 2) noch keine Ver- größerung der Hodenvolumina auf 3mL bestehen.
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist auch zu die- sem Zeitpunkt die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät.
Der Hypogonadismus, ob hypothalamischer (tertiä- rer), hypophysärer (sekundärer) oder gonadaler (primä- rer) Ursache, kann angeboren (e11) oder erworben sein (Grafik). Das klassische Beispiel für den angeborenen hypothalamischen Hypogonadismus ist das Kallmann-
Syndrom mit dem klinischen Merkmal der An- oder Hyposmie (Kasten 1, Grafik 1d). Dem Kallmann-Syn- drom liegt eine Migrationsstörung der GnRH-Neurone zugrunde, die nicht von der Region des Nervus olfacto- rius zum ventralen Hypothalamus wandern. Mutationen im KAL1-Gen auf dem kurzen Arm des X-Chromo- soms (Xp22.3) sind für die X-chromosomal-rezessive Form, Mutationen im FGFR1(Fibroblast growth factor receptor 1)-Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 8 (8p11.2–p11.1) für die autosomal dominante Form des Kallmann-Syndroms verantwortlich (e12). Zusätz- lich sind Mutationen im Prokineticin-2-Gen, dem Pro- kineticin-2-receptor-Gen und dem Nasal-embryo-nic- LHRH-factor-Gen (NELF) als seltene Ursachen des Kallmann-Syndroms beschrieben worden (e12–e14) (Kasten 1).
Ein hypogonadotroper Hypogonadismus kann auch als Störung der GnRH-Sekretion ohne Veränderungen
KASTEN 2
Pathologie der ausbleibenden Pubertät Der Hypogonadismus kann in einen hypo- gonadotropen (Hypothalamus, Hypophyse) oder einen hypergonadotropen Hypogonadismus (Gonade) unterteilt werden.
Kallmann-Syndrom
Die klassische Störung des hypothalamischen Hypogonadismus mit Anosmie ist das Kallmann- Syndrom.
Hypophysäre Ursachen der ausbleibenden Pubertät
Entwicklungsstörungen der Hypophyse mit Mutationen im
– HESX 1-Gen – PROP 1-Gen – PIT 1-Gen – LHX 3-Gen – LHX 4-Gen
Mutationen des β-LH- oder β-FSH-Gens (e14) Mutationen des LH- oder FSH-Rezeptor-Gens Tumoren der Hypothalamus-Hypophysenregion
– Craniopharyngeom – Germinom
– Langerhanszell-Histiozytose – Prolaktinom
– Adenom
Radiatio der Hypothalamus-Hypophysenregion Angeborene Mittelliniendefekte
– Syndrom des mittleren Schneidezahnes – Corpus-callosum-Agenesie
des Geruchsinns auftreten (e15–e16). Mutationen im GnRH-Rezeptor machen etwa 6–13 % aller autosomal rezessiven Formen des hypogonadotropen Hypogona- dismus aus (e17). Weitere hypothalamische Ursachen der ausbleibenden Pubertät sind in Kasten 1 aufge- führt. Inaktivierende Mutationen im GPR54-Gen (G coupled protein receptor 54) sind auf Chromosom 19 (19p13.3) lokalisiert (e18).
Als funktioneller hypothalamischer Hypogonadis- mus wird eine meist reversible Störung der hypothala- misch-hypophsär-gonadalen Achse bezeichnet, die bei Anorexia nervosa, ausgeprägten Stresssituationen oder bei extremen körperlichen, auch sportlichen Ak- tivitäten auftreten kann.
Für die sekundären oder hypophsären Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus kommt eine Reihe von Störungen in Betracht (Grafik 1, hypohysärer Hy- pogonadismus, Kasten 2). Angeborene Entwicklungs- störungen der Hypophyse verursachen in der Regel ei- nen komplexen Ausfall mehrerer hypophysärer Hor- mone, sodass die Diagnosen eines Wachstumshormon- mangels, einer hypophysären Hypothyreose und/oder eines hypophysären ACTH-Mangels häufig der Dia- gnose des hypogonadotropen Hypogonadismus voraus- gehen. Die genetischen Defekte betreffen die Transkrip- tionsfaktoren HESX1, PROP1, LHX3, LHX4 und an- dere, die während der Embryogenese für die normale Entwicklung der Hypophyse verantwortlich sind. In der Kernspintomografie können sich eine Hypoplasie oder Aplasie der Adenohypophyse, eine rudimentäre oder fehlende Anlage des Hypophysenstiels und/oder eine Ektopie der Neurohypophyse zeigen.
Die hypophysären Hormone LH und FSH bestehen aus einer gemeinsamen ␣- und einer spezifischen - Untereinheit. Mutationen in dieser -Untereinheit oder den Rezeptoren für LH und FSH führen zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus (e19).
Zusätzlich können Bestrahlungen des Schädels im Rahmen der Behandlung von Leukämien und Hirn- tumoren einen sekundären oder tertiären Hypogona- dismus verursachen.
Klassische angeborene gonadale Störungen, die mit einem hypergonadotropen Hypogonadismus einher- gehen, sind chromosomale Erkrankungen wie das Ull- rich-Turner-Syndrom (45,X) bei Mädchen oder das Klinefelter-Syndrom (47,XXY) bei Jungen (45) (Gra- fik 1, hypergonadotroper Hypogonadismus). Erwor- bene Formen werden durch Autoimmunerkrankun- gen, Radio- oder Chemotherapie bedingt. Diese Pati-
enten haben signifikant erhöhte LH- und FSH-Werte, da der negative Feedback-Mechanismus der Östroge- ne oder des Testosterons sowie der Inhibine-A und -B auf die Sekretion der hypothalamisch-hypophysären Hormone LH und FSH fehlt. In der klinischen Unter- suchung finden sich die präpubertären Tanner-Stadi- en-B1 und -G1 mit Hodenvolumina < 3mL. In der Go- naden-Sonografie ist der Uterus klein und ohne Schleimhautreflex. Die Sekretion der adrenalen Steroide ist in den meisten Fällen nicht gestört, sodass es zu einer regelrechten Ausbildung der Schambehaa- rung kommt.
Für alle Formen des Hypogonadismus gilt, dass die Erkrankungen neben einer kompletten Form mit feh- lenden Pubertätszeichen auch in einer inkompletten Form auftreten können, bei der eine Teilfunktion des hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Regelkreises mit einer meist inkompletten äußeren Pubertätsent- wicklung vorliegt. Die Abgrenzung zur konstitutio- nellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät (Pu- bertas tarda) ist in Einzelfällen schwierig.
Die Therapie des Hypogonadismus besteht in einer Substitutionstherapie mit Östrogenen/Gestagenen oder Testosteron. Die Behandlung wird mit niedrig dosierten Hormongaben eingeleitet und unter Kontrolle des klini- schen Befundes (Entwicklung der sekundären Ge- schlechtsmerkmale) langsam zur vollen Substitutions- dosis gesteigert. Bezüglich der Einzelheiten verweisen die Autoren auf Lehrbücher der pädiatrischen (2) und Erwachsenen Endokrinologie (e21).
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass ein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors bezüglich dieses Ar- tikels nicht besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 13.05.2008, revidierte Fassung angenommen: 02.03.2009
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Klassische Störungen
Die klassischen Störungen des hypergonado- tropen Hypogonadismus sind das Ullrich-Turner- Syndrom (45, X) bei Mädchen und das Klinefelter- Syndrom (47, XXY) bei Jungen.
Therapie des Hypogonadismus Die Therapie des Hypogonadismus besteht in einer Substitutionstherapie mit Östrogenen/
Gestagenen bei Mädchen oder Testosteron bei
Jungen.
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. Jürgen H. Brämswig Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie Universitätsklinikum Münster
Albert Schweitzerstrasse 33
SUMMARY D
Diissoorrddeerrss ooff PPuubbeerrttaall DDeevveellooppmmeenntt
Background: Puberty is an extremely important phase in the physical and psychosocial development of the adolescent.
Methods: Selective literature review.
Results: The diagnosis of abnormal puberty requires thorough know- ledge of normal pubertal development and of the variations of normal puberty as well as its pathology. Variations of normal pubertal de- velopment can be expected, by definition, to occur at a frequency of roughly 3%. A detailed history is the first step in the diagnostic evaluation of a normal variant or an abnormal puberty. Further evaluation includes laboratory testing (estradiol, testosterone, and the results of a GnRH test, among others) and imaging studies (x-ray of the left hand and wrist, ultrasonography of the gonads, magnetic resonance imaging). Treatment is directed at both the acute and the long-term consequences of precocious, markedly delayed, or absent pubertal development.
Conclusions: Disorders of pubertal development should be recognized early, correctly diagnosed by a pediatric endocrinologist, and appro- priately treated.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(17): 295–304 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0295 Key words: child and adolescent health, puberty, disorders of pubertal development, hypogonadism
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1709
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Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 25/2009 an dieser Stelle veröffentlicht.
Die cme-Einheit „Herzklappenchirurgie heute“ (Heft 13/2009) kann noch bis zum 8.
Mai 2009 bearbeitet werden.
Für Heft 21/2009 ist das Thema „Nahrungsmittelunverträglichkeit“ vorgesehen.
Lösungen zur cme-Einheit in Heft 9/2009:
Schrem H, Barg-Hock H, Strassburg CP, Schwarz A, Klempnauer J: Nachsorge bei Organtransplantierten.
Lösungen: 1c, 2d, 3d, 4a, 5b, 6d, 7e, 8a, 9b, 10e
Frage Nr. 1
Was ist eine Normvariante der Pubertätsentwicklung?
a) Prämature Adrenarche b) Pubertas präcox vera c) Pubertas tarda d) Pseudopubertas präcox e) Kallmann-Syndrom
Frage Nr. 2
Welcher klinische Befund deutet im Allgemeinen auf eine Pubertas präcox vera hin?
a) erste Pubertätsmerkmale nach dem 8. Lebensjahr bei Mädchen b) erste Pubertätsmerkmale nach dem 9. Lebensjahr bei Jungen c) einseitige Hodenvergrößerung nach dem 11. Lebensjahr bei Jungen d) beginnende und fortschreitende Brustentwicklung vor dem
8. Lebensjahr bei Mädchen
e) abfallende Wachstumsgeschwindigkeit bei Jungen mit Pubertätsbeginn
Frage Nr. 3
Welche laborchemischen Parameter sprechen für das Vorliegen einer Pubertas präcox vera bei einem sechsjährigen Mädchen?
a) erhöhte Östradiol- und supprimierte LH- und FSH-Werte b) stimulierter LH/FSH-Quotient >1 im GnRH Test c) isoliert erhöhte DHEAS-Werte
d) erniedrigte Östradiol-Werte e) erhöhte hCG-Werte
Frage Nr. 4
Welche Maßnahmen ergreifen Sie bei einer isolierten beidseitigen Brustdrüsenvergrößerung des Neugeborenen?
a) keine
b) Gonadensonografie c) Skelettalterbestimmung d) GnRH-Test
e) HCG-Test
Frage Nr. 5
Wodurch ist der hypergonadotrope Hypogonadismus charakterisiert?
a) durch erniedrigte LH- und FSH-Werte
b) durch erhöhte Testosteron- oder Östradiol-Werte c) durch eine Anosmie wie bei einem Kallmann-Syndrom d) durch Zunahme der Hodenvolumina vor dem 5. Lebensjahr e) durch erhöhte LH- und FSH-Werte in der Adoleszenz und/oder
im Erwachsenenalter
Frage Nr. 6
Aufgrund welcher Daten/Befunde kann die Diagnose einer Normvariante der Pubertätsentwicklung gestellt werden?
a) Auftreten der Pubertätsmerkmale innerhalb der 10. und 90. Perzentile der normalen Pubertätsentwicklung b) Der Androgen-Spiegel der Patienten erreicht Werte, die im
Pubertätsstadium 2 nach Tanner liegen.
c) Auftreten von Pubertätsmerkmalen bei Mädchen im Alter von 6 Jahren
d) Auftreten der Pubertätsmerkmale innerhalb von – 2SD bis + 2SD der normalen Pubertätsentwicklung
e) erstes spontanes Auftreten der Pubertätsmerkmale außerhalb von + 2SD der normalen Pubertätsentwicklung.
Frage Nr. 7
Womit beginnt die Pubertätsentwicklung des Jungen?
a) mit einer Größenzunahme des Genitales b) mit einem Tieferwerden der Stimme c) mit Entwicklung einer Akne d) mit einer Größenzunahme der Hoden e) mit einer Spermarche
Frage Nr. 8
Womit beginnt die Pubertätsentwicklung des Mädchens?
a) mit einem Wachstumsschub b) mit einem Tieferwerden der Stimme c) mit einer Brustentwicklung d) mit einem vaginalen Ausfluss e) mit Entwicklung einer Akne
Frage Nr. 9
Was versteht man unter einer prämaturen Thelarche ? a) das isolierte Auftreten von Schambehaarung
b) eine Normvariante der Pubertätsentwicklung
c) eine mit einem „pubertären" Wachstumsschub assoziierte vorzeitige Brustentwicklung
d) eine Vorstufe einer Pubertas präcox
e) eine im Alter von 12 Jahren beginnende Brustentwicklung
Frage Nr. 10
Was kann die Ursache einer Pseudopubertas präcox sein?
a) ein hormonproduzierender Tumor im ZNS b) eine Hypoplasie der Hypophyse
c) eine Aktivierung der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse d) ein Klinefelter-Syndrom (47,XXY)
e) ein Ullrich-Turner-Syndrom (45,X)
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Pubertätsentwicklung
Jürgen Brämswig, Angelika Dübbers
Punkte 3
cme
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