ÜBERSICHTSARBEIT
Primär sklerosierende Cholangitis
Diagnostik und Therapie
Holger H. Lutz, Christian Trautwein, Jens J. W. Tischendorf
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronische cholestatische Lebererkrankung mit progredienter Destruktion der Gallenwege und einer Prä- valenz von 4–16/100 000 Einwohner. Die Inzidenz hat über die letzten 20 Jahre zugenommen (> 35 % Zunahme in 10 Jahren). Die PSC tritt gehäuft bei Patienten mit chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen auf und ist mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Malignome (13–14 %), vor allem das cholangiozelluläre Karzinom (CCC), assozi- iert.
Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche un- ter Berücksichtigung aller in PubMed gelisteten Original- publikationen, Metaanalysen und Übersichtsarbeiten aus dem Zeitraum Januar 1980 bis Mai 2013 zum Thema „pri- mary sclerosing cholangitis“.
Ergebnisse: Für die Diagnosesicherung spielen bildgeben- de Verfahren zur Darstellung der Gallenwege (typischer- weise mittels Magnetresonanz-Cholangiopankreatikogra- phie [MRCP] mit einer Sensitivität > 80 % und Spezifität
> 90 %) die entscheidende Rolle. Nach Diagnosestellung beträgt die Zeit bis zum Tod oder zur Lebertransplantation 12–18 Jahre. Das Risiko, infolge eines Malignoms zu ster- ben, beträgt 40–58 %. Die medikamentösen Therapiemög- lichkeiten sind eingeschränkt, eine Prognoseverbesserung durch Ursodeoxycholsäure (UDCA) konnte in randomisier- ten kontrollierten Studien nicht gezeigt werden. Die inter- ventionelle Endoskopie wird zur Behandlung dominanter Stenosen und zur Therapie von Cholangitiden eingesetzt, wobei das Evidenzniveau niedrig ist. Durch eine Leber- transplantation kann ein 10-Jahres-Überleben von 80 % erreicht werden.
Schlussfolgerung: Es gibt keine kausalen Therapieansätze.
Die frühe Diagnose, das Komplikationsmanagement und die Evaluierung hinsichtlich einer Lebertransplantation zum optimalen Zeitpunkt sind entscheidende Kriterien.
►Zitierweise
Lutz HH, Trautwein C, Tischendorf JJW:
Primary sclerosing cholangitis—diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(51–52): 867–74.
DOI: 10.3238/arztebl.2013.0867
U
m eine adäquate Therapie der primär sklerosie- renden Cholangitis (PSC) zu gewährleisten, sind eine frühzeitige Diagnose und leitliniengerechtes Mo- nitoring entscheidend. Aufgrund der häufig nur gerin- gen und unspezifischen Symptomatik trotz einer even- tuell erheblichen Destruktion der Gallenwege – oder sogar einem bereits vorliegenden cholangiozellulären Karzinom – vergehen bis zur Diagnose oft Jahre (Medi- an 46 Monate) (1). Die typische cholestatische Leber- werterhöhung führt zu selten zur Einleitung eines diffe- renzialdiagnostischen Algorithmus. In dieser Über- sichtsarbeit zur PSC werden zunächst die wichtigsten Informationen zur Ätiologie und Epidemiologie, zum natürlichen Verlauf der Erkrankung sowie der aktuelle Stand der Diagnostik und Überwachung mit besonde- rem Augenmerk auf das Malignomrisiko dargelegt. An- schließend wird auf die derzeitigen Entwicklungen und klinischen Empfehlungen bezüglich der medikamentö- sen, endoskopischen und chirurgischen Therapieoptio- nen eingegangen. Hierzu wurde eine selektive Litera- turrecherche durchgeführt unter Berücksichtigung der in PubMed gelisteten Originalpublikationen und Me- taanalysen von Januar 1980 (Erstbeschreibung des cho- langiographischen diagnostischen Bildes der PSC durch Chapman et al.) (2) bis Mai 2013 zum Thema„primary sclerosing cholangitis“.
Ätiologie, Epidemiologie und Pathogenese Cholestatische Lebererkrankungen unklarer Genese sind im klinischen Alltag häufig, und die Differenzial- diagnosen vielfältig. Hierbei ist die PSC (nach Aus- schluss einer Skeletterkrankung bei isolierter Erhöhung der alkalischen Phosphatase [AP]) als wichtige Diffe- renzialdiagnose zu erwägen. Die PSC ist eine chronisch verlaufende cholestatische Erkrankung mit einer Präva- lenz von 4–16/100 000 und zunehmender Inzidenz (35,1 % in 10 Jahren) (e1). Sie führt zu einer progressi- ven Destruktion des intra- und/oder extrahepatischen Gallenwegsystems. Überwiegend sind Männer (62–70 %) mittleren Alters betroffen (Diagnosestellung im Median zwischen dem 36. und 52. Lebensjahr) (e2).
Es besteht eine ausgeprägte Assoziation zu chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen (CED), insbesonde- re der Colitis ulcerosa (60–80 % bei vorliegender PSC), jedoch auch zu Morbus Crohn (7–21 % bei vorliegen- der PSC) (1, 3, 4). Bei Patienten mit einer CED sollten Leberwerte erhoben und, sofern diese erhöht sind, auf eine PSC hin untersucht werden.
Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und
Internistische Intensivmedizin (Medizinische Klinik III), Uniklinik RWTH Aachen:
Dr. med. Lutz, Univ.-Prof. Dr. med. Trautwein, Prof. Dr. med. Tischendorf
Die genaue Ätiologie und Pathogenese ist bis heu- te unklar. Die Internationale PSC Study Group (IPSCSG) wie auch die deutsche PSC-Studiengruppe bemühen sich um eine Aufklärung der Pathogenese hinsichtlich infektiologischer Ursachen, immunolo- gischer Faktoren und genetischer Assoziationen. In einer Studie konnte ein erhöhtes Erkrankungsrisiko (Odds Ratio bis zu 4,8; 95-%-Konfidenzintervall:
3,6–6,5) bei erstgradig Verwandten und nachgewie- sener HLA-Assoziation (zum Beispiel B8, Dr2, Dr3 oder Dr3w52a) oder auch bei bestimmten nicht- HLA-Haplotypen belegt werden (5). Ein genetischer Hintergrund ist ebenfalls aufgrund einer Häufung der Erkrankung in skandinavischen Ländern zu ver- muten (e3).
Natürlicher Krankheitsverlauf und Prognose Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung von Patienten mit PSC beträgt ohne Lebertransplantation zwischen 12 und 18 Jahre (1). Typische Symptome sind ein verminderter Allgemeinzustand, Fatigue, Gewichts- verlust, Juckreiz, Ikterus oder rechtsseitige Oberbauch- schmerzen (e4). Mit der fortschreitenden Destruktion der Gallenwege kommt es zur Progredienz der Leberer- krankung und der Entwicklung einer Fibrose oder Zir- rhose. Der individuelle Verlauf ist hierbei sehr unter- schiedlich (1). Eine Übersicht der durchgeführten Stu- dien zur Abschätzung der Prognose von PSC-Patienten gibt Tabelle 1.
Neben der Entwicklung einer (biliären) Zirrhose ist das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) eine schwerwiegende Komplikation, die mit einer schlechten Prognose verbunden ist. PSC-Patienten mit einem erhöhten Wert des Tumormarkers Carbo- hydrat-Antigen 19-9 (CA 19-9; > 129 U/L) haben je- doch auch ohne CCC einen progressiveren Krank- heitsverlauf und ein verkürztes Überleben bis zur Transplantation im Vergleich zu Patienten ohne Er- höhung des CA 19-9-Wertes (6).
Eine Frühform der PSC ist möglicherweise die so- genannte „small-duct PSC“, eine Lebererkrankung mit histologisch PSC-typischen Befunden, aber un- auffälligem Cholangiogramm, wobei circa 20 % der Patienten eine Progression zu einer klassischen PSC entwickeln. Die Mehrzahl dieser Patienten entwi- ckelt jedoch keine destruierende Gallenwegserkran- kung und hat auch kein erhöhtes Malignomrisiko (7).
Primär sklerosierende Cholangitis und Malignomentwicklung Entscheidende Bestandteile des klinischen Manage- ments im Sinne von Versorgung (Surveillance [Über- wachung] und Behandlung) von PSC-Patienten sind die Krebsvorsorge und -früherkennung. PSC-Patien- ten haben ein Risiko von 13–14 %, an einem (hepa- tobiliären) Karzinom zu erkranken (e5). In mehreren Studien lag das Risiko, infolge eines Malignoms zu sterben, zwischen 40 und 58 % (1, e5–e7). Auf die verschiedenen Entitäten wird im weiteren Verlauf TABELLE 1
Übersicht verschiedener Prognoseparameter bei primär sklerosierender Cholangitis anhand großer Patientenkollektive
+, bei Erhöhung bzw. Vorhandensein des Parameters besteht eine schlechtere Prognose in der univariaten Analyse.
Bei Fettdruck erfolgte die Bestätigung auch in der multivariaten Analyse;
+/-, der Parameter ist nicht prognostisch; n. u., nicht untersucht; AST, Aspartat-Aminotransferase; ALT, Alanin-Aminotransferase; AP, Alkalische Phosphatase;
CED, chronisch-entzündliche Darmerkrankung.
Alter Geschlecht Bilirubin AST/ALT Albumin AP Anämie CED Varizenblutung Hepatomegalie Splenomegalie Histologie intra- und extrahepatischer Befall
Wiesner (36) 1989 N = 174
+ n. u.
+ +/-
+ + + + + + + + n. u.
Farrant (37) 1991 N = 126
+ +/-
+ +/- n. u.
+ +/- +/- +/- + + + +/-
Broomé (38) 1996 N = 305
+ +/-
+ + + + n. u.
+/- + n. u.
n. u.
+ +
Kim (39) 2000 N = 405
+ +/-
+ + + + + +/-
+ + + n. u.
n. u.
Ponsioen (40) 2002 N = 174
+ +/- n. u.
n. u.
n. u.
n. u.
n. u.
+/- n. u.
n. u.
n. u.
n. u.
+
Tischendorf (1) 2007 N = 273
+ +/-
+ + + n. u.
+ +/-
+ + + n. u.
+
Tanaka (e25) 2008 N = 391
+ +/-
+ +/- n. u.
+/- n. u.
+/- n. u.
n. u.
n. u.
+/- +/-
eingegangen. Zusätzlich gibt Grafik 1 einen Über- blick über PSC-assoziierte Karzinome; die Empfeh- lungen zur Überwachung (Surveillance) sind in Ta- belle 2 dargestellt.
Cholangiozelluläres Karzinom
Die Inzidenz des CCC ist bei PSC-Patienten mit
> 10 % deutlich erhöht (e8). Vermutlich erhöht das gleichzeitige Vorliegen einer Colitis ulcerosa das CCC-Risiko, allerdings ist die Datenlage hierzu nicht eindeutig (e9). Bei bis zu 50 % der Fälle wird die Diagnose eines CCC bei der Erstdiagnose PSC oder innerhalb des ersten Jahres gestellt, da durch die Entwicklung des CCC die bisher nicht diagnosti- zierte PSC symptomatisch wird (8). Folglich sollte insbesondere bei Erstdiagnose der PSC auf das mög- liche Vorliegen einer dominanten Gallenwegsstenose beziehungsweise eines CCC geachtet werden. Mit dem CA 19-9 steht ein Tumormarker für das CCC zur Verfügung. Die Detektion eines Frühkarzinoms ist damit jedoch nicht möglich.
Aufgrund des häufig diffus infiltrativen Wachs- tums ist eine Resektion nur selten möglich (zum Bei- spiel bei frühen Karzinomen des distalen Ductus he- patocholedochus [DHC]). Bei nichtresektablen Pa- tienten führen Gemcitabin/Cisplatin-basierte Che- motherapie-Regime zu einer moderaten Lebensver- längerung (11,7 Monate) (9). Im Rahmen eines pal- liativen Therapiekonzepts kann auch bei hilären und
distalen Gallengangskarzinomen mit einer Metall- stent-Implantation und/oder der photodynamischen Therapie ein medianes Überleben von 12,3 Monaten erreicht werden (e10).
Aufgrund des hohen Rezidivrisikos besteht nur in einem sehr ausgewählten Patientenkollektiv darüber hinaus die Möglichkeit einer Lebertransplantation (e11). Vorrausetzungen hierfür sind unter anderem fehlende Fernmetastasen und der Ausschluss einer lymphatischen Filiarisierung durch eine abdominale Lymphadenektomie. Im Anschluss wird nach dem so- genannten Mayo-Protokoll eine neoadjuvante Radio- chemotherapie durchgeführt. Nur bei weiter beste- hender Metastasenfreiheit kommt die Lebertransplan- tation in Frage. Das 5-Jahres-Überleben dieser Pa- tienten ist mit 70 % hervorragend. Aktuell wird in Deutschland eine weitere Studie zur adjuvanten Gem- citabin-Chemotherapie nach Lebertransplantation bei proximalem Gallengangskarzinom durchgeführt, in die auch Patienten mit einer PSC eingeschlossen wer- den können (DRKS00000805, product 001).
Kolorektales Karzinom
Bei Patienten mit cholestatischen Lebererkrankun- gen ist der Anteil sekundärer Gallensäuren in der Gallenflüssigkeit erhöht. Es wurde spekuliert, dass sie für ein vermehrtes Auftreten insbesondere rechts- seitiger Kolonkarzinome verantwortlich sind. Aller- dings ist die Bedeutung der Reduktion der sekundä- ren Gallensäuren durch Ursodeoxycholsäure (UD- CA) zur Prophylaxe des kolorektalen Karzinoms (KRK) bei PSC-Patienten unklar (10). Zusätzlich sind die Daten hinsichtlich eines erhöhten Risikos für die Entwicklung eines KRK bei PSC-Patienten mit oder ohne begleitend bestehender chronisch-ent- zündliche Darmerkrankung (CED) uneinheitlich (e6). In mehreren Studien konnten – in Abhängigkeit 1
40
30
20
10
0
KRK CCC HCC GB PC Erkrankungsrisiko (%)
GRAFIK 1
Darstellung PSC-assoziierter Malignome und des korrespon- dierenden Erkrankungsrisikos; die zugrundeliegenden Studien variieren bezogen auf den jeweiligen Beobachtungszeitraum und das entsprechende Kollektiv: KRK (kolorektales Karzinom) – insge- samt 9 % nach 10 und 31 % nach 20 Jahren CED-PSC (chronisch- entzündliche Darmerkrankung-PSC); CCC (cholangiozelluläres Karzi- nom) – circa 11 % kumulative Inzidenz in Populationsstudien, bis zu 26 % bei Patienten mit dominanten Stenosen über einen Beobach- tungszeitraum von 9 Jahren; HCC (hepatozelluläres Karzinom); GB (Gallenblasenkarzinom); PC (Pankreaskarzinom) – Nachweis eines erhöhten Risikos nur in einer Studie (Bedeutung fraglich).
TABELLE 2
Überwachung von PSC-Patienten gemäß Empfehlungen der EASL (4) und AASLD (3)
AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; CA, Carbohydrat-Antigen;
CCC, Cholangiozelluläres Karzinom; CED: chronisch-entzündliche Darmerkrankung;
EASL, European Association for the Study of the Liver;
ERCP, Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie; LTx, Lebertransplantation;
MRCP, Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie; V.a. Verdacht auf; Z.n.: Zustand nach Labor (Leberwerte, Blutbild,
Entzündungsparameter) CA 19-9
Ultraschall Koloskopie MRCP ERCP (e26)
Proteomanalyse Urin (18)
dreimonatig
jährlich halbjährlich
alle 1–2 Jahre bei CED oder Z. n. LTx je nach Verlauf, bei fortgeschrittener oder progredienter PSC alle 1–2 Jahre
nur bei V. a. CCC (bei CA 19-9 Werten > 129 U/l) (17), kein „Screening-Verfahren“
bisher nur experimentell
vom Beobachtungszeitraum (zwischen 5 und 15 Jah- ren) – Risiken für die KRK-Entstehung zwischen 10 % und 30 % nachgewiesen werden. In jedem Fall sollten PSC-Patienten mit gleichzeitig bestehender chronisch-entzündlicher Darmerkrankung vor und nach einer Lebertransplantation alle 1–2 Jahre einer Koloskopie mit Stufenbiopsien unterzogen werden, da das KRK-Risiko bei diesen Patienten deutlich er- höht ist (25 % in 5 Jahren) (10–12, e7).
Hepatozelluläres Karzinom
Das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) bei PSC-Patienten liegt im Bereich von 2–4 %, wo- bei die Datenlage hierzu eher gering ist (8). Es hängt vom Ausmaß der begleitend vorhandenen Zirrhose ab und ist geringer als das Risiko für die Entwick- lung eines CCCs.
Gallenblasenkarzinom
PSC-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Gallen- blasenpolypen und ein Gallenblasenkarzinom. Eine Adenom-Karzinom-Sequenz ist hierbei wahrschein- lich (e12). Die Prävalenz von Karzinomen bei Vor- liegen unklarer Gallenblasenstrukturen ist bei PSC- Patienten hoch (> 50 %) (e13). Beim Nachweis meh- rerer oder größenprogredienter Gallenblasenpolypen (> 0,8 cm) ist eine Cholezystektomie indiziert (13), die EASL-Leitlinie empfiehlt die Cholezystektomie bei Gallenblasenpolypen unabhängig von deren Grö- ße (4). Bei kleinen, singulären Polypen wird zumin- dest eine engmaschige (zum Beispiel dreimonatige) Verlaufskontrolle empfohlen.
Diagnostisches Vorgehen
Bei cholestatischer Hepatopathie unklarer Genese muss das Vorliegen einer PSC immer in Betracht gezogen werden. Es müssen verschiedene Subtypen wie auch Erkrankungen, die nur PSC-ähnlich sind, beachtet wer- den, da sich hieraus therapeutische Konsequenzen er- geben können (e14).
Der diesbezüglich empfohlene diagnostische Pfad ist in Grafik 2 dargestellt. Dieser beginnt mit der typischen Labordiagnostik und dem perkutanen Ultraschall. Ist ei- ne Cholestase nachgewiesen, erfolgen die weiteren diagnostischen beziehungsweise therapeutischen Schritte.
Hierbei ist die Magnetresonanz-Cholangiopankreatiko- graphie (MRCP) inzwischen Standard in der Darstel- lung der intra- und extrahepatischen Gallenwege (Sensi- tivität 86 % und Spezifität 94 % für die diagnostische Güte der Detektion einer vorhandenen PSC [14]). Bei sonographisch nachgewiesener Gallenwegserweiterung sollte aufgrund des dann zu erwartenden Interventions- bedarfs (bei vermuteter dominanter Stenose) direkt die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) durchgeführt werden (siehe Abbildung).
Hinter 5–20 % der dominanten Stenosen verbirgt sich ein CCC. Daher sollte in diesen Fällen zusätzlich eine gezielte Diagnostik erfolgen (siehe hierzu auch Ta- belle 3) (15, 16). Standards sind die Bürstenzytologie oder Zangenbiopsie aus der Stenose, mit denen in Stu- dien eine Sensitivität beziehungsweise Spezifität von 60–83 % beziehungsweise 89–95 % erzielt werden konnte (e15, e16). Die Biopsien können bei Verfügbar- keit auch noch um eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisie- rung(FISH)-Analyse zur Detektion von Chromosomen - anomalitäten erweitert werden (17). Zusätzliche dia - gnostische Optionen zur Differenzierung der dominan- ten Stenose können der intraduktale Ultraschall und die duktale Cholangioskopie darstellen (15, 16). Die Prote- om-Analyse von Galle und Urin wird als ergänzende Methode evaluiert, ist jedoch noch nicht ausreichend validiert (18, 19). Die Endosonographie der extrahepa- tischen Gallenwege kann die Diagnostik in unklaren Fällen ergänzen (20). Eine Leberbiopsie ist nicht routi- nemäßig erforderlich. Sie ist nur indiziert, wenn die Darstellung der Gallenwege ohne signifikanten Befund bleibt und die cholestatische Lebererkrankung weiter abgeklärt werden muss beziehungsweise wenn der Ver- dacht auf ein Overlap-Syndrom mit einer Autoimmun- hepatitis oder der primär biliären Zirrhose (PBC; bis zu 10 % der Fälle) vorliegt. Eine genaue Darstellung der Differenzialdiagnostik hinsichtlich anderweitiger cho- lestatischer Hepatopathien findet sich in Tabelle 2.
Medikamentöse Therapie der PSC
Die medikamentöse Behandlung der PSC stellt ein Pro- blem dar, weil bisher weder eine spezifische, noch eine effektive Behandlungsoption existieren. Immunsuppres- siva, Immunmodulatoren und auch antifibrotische The- rapieansätze zeigen keine wesentliche Wirkung und wer- den daher im klinischen Alltag nicht angewendet (e17).
Eine große Tradition in der medikamentösen Behandlung der PSC hat die Ursodeoxycholsäure Erhöhte Cholestaseparameter und Verdacht auf PSC
Ultraschall
Erweiterte Gallenwege
ja nein
ERCP Notwendigkeit MRCP
einer Intervention
Leberbiopsie
PSC andere Ursache small duct PSC PSC
GRAFIK 2
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf eine primär sklerosierende Cholangi- tis (PSC). ERC, endoskopische retrograde Cholangiographie; MRCP, Magnetresonanz-Cho- langiopankreatikographie. Die Durchführung einer endoskopisch retrograden Cholangiopan- kreatikographie (ERCP) ist indiziert, wenn im transabdominalen Ultraschall oder in der MRCP eine Stenosierung mit vorgeschalteter Erweiterung der Gallenwege darstellbar ist, die eine endoskopische Therapie notwendig macht. Bleibt die MRCP unauffällig oder unklar, sollte ei- ne Leberbiopsie zur weiteren Abklärung angeschlossen werden.
TABELLE 3
Differenzialdiagnostik und -therapie verschiedener cholestatischer Hepatopathien
ABCB, ATP-bindende Kassette (Subfamilie B); AIH, Autoimmunhepatitis; ALT, Alanin-Aminotransferase; ANA, antinukleäre Antikörper; ANCA, antineutrophile zytoplasmatische Antikörper;
AMA, antimitochondriale Antikörper; AP, Alkalische Phosphatase; AST, Aspartat-Aminotransferase; gGT, Gamma-Glutamyltransferase; Ig, Immunglobulin; PBC, primär biliäre Zirrhose;
PSC, primär sklerosierende Cholangitis; SSC, sekundär sklerosierende Cholangitis; UDCA, Ursodeoxycholsäure
Pfeile (für die Erkrankung typische Laborkonstellationen): ↔, nicht erhöht; ↑, leichtgradig erhöht; ↑↑, mittelgradig erhöht; ↑↑↑, stark erhöht.
*1 Die Lebertransplantation sollte bei allen fortgeschrittenen Erkrankungsbildern als Therapieoption in Betracht gezogen werden.
*2 Diese Erkrankungsgruppen beinhalten mehrere Entitäten. Die Variabilität ist hierbei nicht nur von der Ausprägung abhängig.
PSC
„small duct“
PSC
PSC-AIH-
„overlap“
IgG4-Autoim- mun-Cholan- giopathie
SSC
PBC
PBC-AIH-
„overlap“
familiäre intrahepatische Leber - erkrankungen (z. B. ABCB4- Defekte)*2 embryologi- sche Erkran- kungen der Duktalplatte (z. B. Caroli- Syndrom)*2 granulomatöse Hepatopa- thien*2 medikamentös- toxische Hepatopathie*2
Bili - rubin
↔ – ↑↑↑
↔ – ↑↑
↔ – ↑↑↑
↔ – ↑↑↑
↔ – ↑↑↑
↔ –
↑↑
↔ –
↑↑
↔ –
↑↑
↔ – ↑↑↑
↔ –
↑↑
↔ –
↑ gGT
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑
↑ –
↑↑↑
(↑) –
↑↑
↔ – ↑↑↑
↑ –
↑↑
(↑) –
↑↑
AP
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑
↑ –
↑↑↑
(↑) –
↑↑
↑ –
↑↑↑
↑ –
↑↑
(↑) –
↑↑
AST
↔ – (↑)
↔ – (↑)
↑ –
↑↑↑
↔ – (↑)
↔ –
↑
↔ –
↑
↑ –
↑↑↑
↔ –
↑↑
↔ –
↑↑
↔ –
↑
↔ –
↑↑
ALT
↔ – (↑)
↔ – (↑)
↑ –
↑↑↑
↔ –
↑
↔ –
↑
↔ –
↑
↑ –
↑↑↑
↔ –
↑↑
↔ –
↑↑
↔ –
↑
↔ –
↑↑
AMA
↔
↔
↔
?
↔
↑ –
↑↑
↑ –
↑↑
↔
↔
↔
↔ ANA
↔ –
↑
↔ –
↑
↑ –
↑↑↑
?
↔
↔ –
↑
↑ –
↑↑↑
↔
↔
↔
↔ –
↑ ANCA
↔ –
↑↑
↔ –
↑↑
↔ –
↑
?
↔
↔
↔ –
↑
↔
↔
↔
↔ IgG
↔ –
↑
↔ –
↑
↑ –
↑↑
?
↔
↔
↑ –
↑↑
↔
↔
↔
↔ IgM
↔ –
↑
↔ –
↑
↔
?
↔
↑↑↑
↑↑↑
↔
↔
↔
↔ IgG 4
↔ –
↑
↔ –
↑
↔ – ↑
↑↑ –
↑↑↑
↔
↔
↔
↔
↔
↔
↔
Cholangio- graphie multifokale Strukturen und Rarefizierung der Gallenwe- ge unauffällig
PSC-typische Veränderung- en und Inter- face-Hepatitis
eine oder mehrere Strik- turen, variabel im Verlauf
Casts, Steno- sen
unauffällig
unauffällig
variabel, typischerweise Hepatolithiasis
(zystische) Dilatationen der Gallen - wege, Hepato- lithiasis unauffällig
unauffällig
Histologie
„zwiebelscha- lenartige“ peri- duktale Fibro- se (selten)
„zwiebelscha- lenartige“ peri- duktale Fibro- se (selten) PSC-typische Veränderun- gen + Inter- face Hepatitis
lymphoplas- matische Infil- tration, trans- murale Fibro- se, Infiltration IgG4-positiver Plasmazellen unspezifische Inflammation bis chronische Obstruktion der Gallenwe- ge inflammatori- sche Destrukti- on der kleinen Gallenwege PBC + Inter- face-Hepatitis
unspezifische Veränderung- en, intra - kanalikuläre Cholestase Dilatation der Gallenwege
Epitheloidzell- granulome unspezifisch
Therapie*1 (Quelle) Überwachung, Antibiose, Endoskopie, (UDCA) (3, 4) (UDCA) (3, 4)
Überwachung, Antibiose, Endoskopie, (UDCA), Immun- suppression (3, 4, e27) Immunsup- pression (Steroide) (e28)
endoskopische Sanierung, Antibiose, (UDCA) (e29)
UDCA in frühen Stadien (4)
Überwachung, Antibiose, Endoskopie, UDCA in frühen Stadien (4, e27) in Abhängig- keit des Phänotyps (e30, e31)
Endoskopie, Chirurgie, Antibiose (e32)
in Abhängig- keit der Grund- erkrankung Absetzen des Agens
(UDCA), eine hydrophile Gallensäure. Der klinische Nutzen wird seit einigen Jahren kontrovers diskutiert.
In den 1990er Jahren wurden zwei mono- und eine multizentrische, randomisierte und placebokontrollier- te Studie mit niedrigen UDCA-Dosen (10–15 mg/kg Körpergewicht [KG]) durchgeführt, die eine Verbesse- rung der Laborwerte, der Symptome und teilweise auch der Histologie belegten (21, 22, e18). Die aufgrund von weiteren positiven Studien (23–25) mit teils hohen UD- CA-Dosen (17–23 mg/kg KG, 10–30 mg/kg KG, 25–30 mg/kg KG) initiierte randomisierte, doppelblinde, pla- cebokontrollierte Multicenterstudie mit einer UDCA- Dosis von 28–30 mg/kg KG musste jedoch frühzeitig abgebrochen werden, da im Therapiearm – trotz einer Verbesserung der Laborwerte – das Risiko für das Er- reichen der definierten Endpunkte (Tod, Lebertrans- plantation, Entstehung von Varizen) im Vergleich zur Placebogruppe erhöht war (26).
Auch der Stellenwert der UDCA zur Prävention des CCC wie auch des kolorektalen Karzinoms bei PSC- Patienten wird kontrovers diskutiert. In zwei kleineren Studien wurde bei mit UDCA (13–15 mg/kg KG) be- handelten Patienten eine geringere Prävalenz kolorek- taler Dysplasien gefunden, wohingegen die Inzidenz kolorektaler Dysplasien und Kolonkarzinome bei Pa- tienten mit PSC und Colitis ulcerosa im Therapiearm (28–30 mg/kg KG UDCA) sogar erhöht war (27–29).
In einer aktuellen Langzeitbeobachtung mit UDCA konnte keine Reduktion des Kolonkarzinom-Risikos unter UDCA nachgewiesen werden (10). Ähnlich un- einheitlich sind die publizierten Daten bezüglich des Effekts von UDCA zur Prävention des CCC (e19).
Als Konsequenz hat sich die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) grundsätzlich gegen den Einsatz von UDCA bei der PSC ausgespro-
chen, wohingegen in der Europäische Leitlinie empfoh- len wird, UDCA in einer Dosis von 15–20 mg/kg KG bei positiver Familienanamnese für kolorektale Karzi- nome, vorausgegangener kolorektaler Neoplasie oder aber lange bestehender chronisch-entzündlicher Darm- erkrankung in Erwägung zu ziehen (Empfehlungsgrad II, Evidenzniveau C) (3, 4). Die aktuelle Leitlinie der DGVS gibt an, dass UDCA zur Chemoprävention ein- gesetzt werden kann (Evidenzgrad: A, Konsensusstär- ke: starker Konsens).
Eine weitere zu evaluierende therapeutische Op - tion für die Zukunft stellt Nor-Ursodeoxycholsäure (norUDCA) dar. norUDCA ist durch Verkürzung der Seitenkette eine chemische Modifikation der UDCA und unterliegt einem cholehepatischen Shunting. Dies bewirkt die Induktion einer bikarbonatreichen Cholure- se und hat zusätzlich antiinflammatorische und antifi- brotische Effekte (30). Nach erfolgreicher Phase-1-Stu- die ist Anfang 2013 eine multizentrische, europäische Phase-2-Studie initiiert worden.
Endoskopische Therapie
Das Evidenzlevel der endoskopischen Therapie ist aufgrund fehlender größerer Studien niedrig. Knapp 60 % der PSC-Patienten entwickeln in ihrem Krank- heitsverlauf eine dominante Gallenwegsstenose (1, 31), die endoskopisch therapiert werden sollte, da dies zu einer Prognoseverbesserung führt (e20). Insbeson- dere bei diesen Patienten findet sich häufig eine bakte- rielle Besiedlung der Gallenwege, die neben der endo- skopischen Therapie auch antibiotisch (möglichst nach Keim asservierung) adäquat therapiert werden muss (e21). Als therapeutische Möglichkeiten stehen die Bougierung, Ballondilatation oder Stentimplantati- on beziehungsweise eine Kombination der verschiede- Abbildung: 35-jähriger Mann mit einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) und Befall des intra- und extrahepatischen Gallenwegsys- tems. a) Die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) zeigt die für die PSC typischen Kaliberschwankungen und Gangunregel- mäßigkeiten des Ductus hepatocholedochus (DHC) und der intrahepatischen Gallenwege. Der DHC ist im distalen Bereich langstreckig eng- gestellt. b) Ein vergleichbares Bild der Gallenwege findet sich in der endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP).
a b
nen Techniken zur Verfügung. Im Falle einer Stentein- lage sollte ein kurzfristiges Stenting zum Beispiel für 2–4 Wochen bevorzugt werden, da ansonsten das Risi- ko einer Stentokklusion signifikant ansteigt (32, e22).
Das Risiko einer Komplikation (wie zum Beispiel ei- ner Cholangitis oder Pankreatitis) im Rahmen der ERC nimmt mit der Komplexität und Dauer des Ein- griffs zu (33, 34). Gemäß den aktuellen Leitlinien ist eine periinterventionelle Antibiotikagabe (zum Bei- spiel Sultamicillin) zur Prävention einer aszendieren- den Cholangitis bei jeder ERC eines PSC-Patienten in- diziert (3, 4).
Lebertransplantation
Die Lebertransplantation (LTx) stellt die einzige kurati- ve Therapieoption für PSC-Patienten dar. Der optimale Zeitpunkt für die LTx wird kontrovers diskutiert, sollte sich jedoch nach der individuellen Prognose des jewei- ligen Patienten ausrichten. In einer Vielzahl von Studi- en wurde versucht, valide Prognosemarker zu etablie- ren (siehe Tabelle 1). Spätestens eine fortschreitende schwere Lebererkrankung mit persistierender Biliru- binerhöhung oder rezidivierende Cholangitiden mit oder ohne Entwicklung von dominanten Stenosen trotz optimaler endoskopischer Therapie wie auch eine Re- duktion des BMI von > 10 % in 12 Monaten sollten Gründe für die LTx-Listung sein.
Die Organverteilung für PSC-Patienten ist nicht nur durch den Model of End Stage Liver Disease(MELD)- Score geregelt, da dieser die tatsächliche Dringlichkeit zur LTx nicht adäquat abbildet. Entsprechend erhalten PSC- Patienten Punkte nach den sogenannten Standard Excepti- ons: Seit März 2012 werden PSC-Patienten, die die Krite- rien zur LTx erfüllen, direkt mit 22 MELD-Punkten auf der Warteliste aufgenommen. Alle 3 Monate erfolgt unab- hängig vom Laborverlauf automatisch eine relative Hö- herstufung, entsprechend einem Sterberisiko von 10 %.
Der Verlauf nach LTx ist bei PSC-Patienten sehr gut. Es wird von einer 5- beziehungsweise 10-Jahres-Überlebens- wahrscheinlichkeit von 87,4 % beziehungsweise 83,2 % berichtet (e23). Eine Rekurrenz der PSC nach LTx wird bei mindestens 20 % der Patienten diskutiert. Die Abgren- zung zu sekundär auftretenden Gallenwegsveränderungen ist im Einzelfall jedoch schwer und die Datenlage unein- heitlich (35, e24). Zu den Kriterien für die Lebertransplan- tation bei CCC sei auf den Abschnitt „Cholangiozelluläres Karzinom“ verwiesen.
Fazit
Eine frühzeitige Diagnosestellung der PSC mit differen- zialdiagnostischer Abgrenzung zu anderen cholestati- schen Lebererkrankungen ist wichtig für eine optimale medizinische Betreuung der Patienten. Auch wenn die medikamentösen Therapieoptionen eingeschränkt sind, ist ein adäquates Monitoring der PSC-Patienten entschei- dend zur frühzeitigen Erkennung und Therapie von kom- plizierenden Cholangitiden und Malignomen. Zusätzlich muss die Indikation der Lebertransplantation kontinuier- lich geprüft werden. Daher sollten PSC-Patienten in ei- nem entsprechenden Zentrum vorgestellt werden.
Danksagung
Die Autoren danken Prof. Dr. med. Christiane Kuhl, Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Uniklinik RWTH Aachen, für die Überlassung der MRCP-Darstellung der primär sklerosierenden Cholangitis.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 7. 2013, revidierte Fassung angenommen: 28. 10. 2013
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KERNAUSSAGEN
●
Bei unklarer cholestatischer Leberwerterhöhung muss an das Vorliegen einer PSC gedacht werden.●
Der Krankheitsverlauf der PSC ist variabel und mit ei- nem hohen Risiko der Entwicklung verschiedener Karzi- nome, insbesondere des cholangiozellulären Karzinoms (CCC), vergesellschaftet.●
Die medikamentösen Therapieoptionen sind derzeit li- mitiert – die Gabe von niedrig dosierter Ursodeoxychol- säure ist nur eine „Kann-Therapie“. Der Endoskopie kommt eine therapeutische Rolle bei dominanten Ste- nosen zu, wobei die Aufdehnung der langfristigen Stent- einlage vorzuziehen ist.●
Die Lebertransplantation ist die einzige kurative Thera- pie. Daher sollten PSC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium für diese Therapieoption evaluiert werden.●
Aufgrund fehlender guter Screeningmethoden hinsicht- lich der CCC-Erkennung sollten PSC-Patienten in Zen- tren behandelt werden.10. Lindstrom L, Boberg KM, Wikman O, et al.: High dose ursodeox- ycholic acid in primary sclerosing cholangitis does not prevent colo- rectal neoplasia. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 451–7.
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Jens J. W. Tischendorf
Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin (Medizinische Klinik III) Uniklinik RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30 52074 Aachen Jtischendorf@ukaachen.de
Zitierweise
Lutz HH, Trautwein C, Tischendorf JJW: Primary sclerosing
cholangitis—diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(51–52):
867–74. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0867
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit5113
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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