Tumor-Nekrose-Faktor alpha bei chronischer Herzinsuffizienz
Klinische Manifestation und therapeutische Möglichkeiten
Sabine Genth-Zotz
1,2, Aidan P. Bolger
1, Stefan D. Anker
1,3Hintergrund: Bei der Erforschung der Pathogenese von Herz- erkrankungen spielen die Aktivierung des Immunsystems so- wie chronische Entzündungsprozesse eine zunehmend be- deutendere Rolle. Inflammatorische Zytokine stellen nicht nur prognostische Marker dar, sondern könnten auch zur Progres- sion, z.B. der chronischen Herzinsuffizienz, beitragen.
Bedeutung von TNF: Bei Patienten mit chronischer Herzin- suffizienz konnten erhöhte Spiegel proinflammatorischer
Tumor Necrosis Factor-Alpha in Chronic Heart Failure. Clinical Manifestations and Therapeutic Options
Background: Chronic heart failure (CHF) may be seen as amulti-system disorder with its origin in the heart but including many extracardiac manifestations. Immunological abnormali- ties are recognized in this context, in particular, changes in the expression of mediators of the innate immune response.
Importance of TNF: Higher levels of the pro-inflammatory cyto- kine tumor necrosis factor-alpha (TNF) are found in the circula-
tion and in the myocardium of patients with chronic heart fail- ure than in controls. TNF has been implicated in a number of pathophysiological processes that are thought to be important to the progression of chronic heart failure. Therapies directed against this cytokine might therefore represent anovel ap- proach to heart failure management.
Schlüsselwörter: Tumor-Nekrose-Faktor alpha · Chronische Herzinsuffizienz
Herz 2001;26:437–46
DOI 10.1007/s00059-001-2322-y
1Clinical Cardiology, National Heart & Lung Institute, Imperial College School of Medicine, London, UK,
2 II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Johannes-Gutenberg- Universität Mainz,
3 Franz-Volhard-Klinik, Charité, Campus Berlin-Buch.
Eingang: 20. August 2001; Annahme Revision: 27. September 2001
Zytokine nachgewiesen werden. Tumor-Nekrose-Faktor al- pha (TNF) ist das am besten untersuchte proinflammatori- sche Zytokin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz.
In der folgenden Übersicht sollen die möglichen Ursachen der erhöhten Zytokinproduktion bei Patienten mit chroni- scher Herzinsuffizienz diskutiert, kardiale und periphere Wirkungen von TNF dargestellt sowie therapeutische Optio- nen besprochen werden.
Key Words: Tumor necrosis factor-alpha · Chronic heart failure
Einleitung
Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Erkrankungen in den westlichen Industrieländern, mit einer Inzidenz von 1–2% pro Jahr. Sie spielt auch eine zunehmende sozioökonomische Rolle, da kardiale De- kompensationen die häufigste Einweisungsdiagnose bei älteren Patienten darstellen [1]. Epidemiologische Untersuchungen konnten zeigen, dass die 5-Jahres- Überlebensrate bei Männern mit chronischer Herzin- suffizienz bei 25% und bei Frauen mit chronischer Herz- insuffizienz bei 38% liegt [2]. Es ist deshalb von großer Bedeutung, die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz besser zu verstehen, um neue Therapiekonzepte ent- wickeln zu können und damit die Prognose der Patien- ten zu verbessern.
Pathophysiologisch spielt die Aktivierung des sym- pathischen Nervensystems [3] und Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems [4, 5] eine große Rolle. In den letz- ten Jahren konnte zusätzlich gezeigt werden, dass auch das Immunsystem sowie eine chronische Entzündung pathogenetisch bedeutsam sind. Zytokine sind wesent- liche Determinanten der Immunantwort. Ein bedeuten- des proinflammatorisches Zytokin ist Tumor-Nekrose- Faktor alpha (TNF). Dieses Zytokin wurde vielseitig untersucht. Da es eine entscheidende Rolle in der Pa- thophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz spie- len könnte, ist TNF Gegenstand dieser Übersichts- arbeit.
Tumor-Nekrose-Faktor alpha
TNF wurde erstmals 1975 von Carswell et al. [6] be- schrieben. Die Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass ein endotoxininduzierter Faktor eine „Aktivität“ an das Serum abgibt, die zu einer Nekrose von Tumoren führt.
Beutler et al. [7] beschrieben 1985 erstmals „Kachek- tin“, das von Makrophagen sezerniert wird und für die Kachexie von Tieren mit chronischen Infektionen ver- antwortlich ist. Sie konnten ebenfalls zeigen, dass „Kach- ektin“ und TNF identisch sind [8].
Die Produktion von TNF wird im Wesentlichen auf der Ebene der Translation reguliert [9]. Das humane TNF wird als Proprotein synthetisiert und durch Tumor Necrosis Factor-Alpha Converting Enzyme (TACE), einer spezifischen Metalloproteinase, in die monomere Form gespalten und an das Serum abgegeben. TNF ver- mittelt seine biologischen Wirkungen durch Bindung an TNF-Rezeptoren [10]. Mittels Zytotoxizitäts- oder Im- munassays kann zirkulierendes TNF nachgewiesen werden.
TNF-Rezeptoren
TNF-Rezeptoren (TNFR) werden auf fast allen kern- haltigen Zellen exprimiert und sind als p55 TNFR1 (CD120a) und p75 TNFR2 (CD120b) nachweisbar.
TNFR sind transmembranöse Proteine, die in ihrer ex- trazellulären Domäne eine große Homologie aufwei- sen, sich jedoch in ihren intrazellulären Anteilen wesentlich unterscheiden [11]. TNFR1 initiiert eine Kaskade von zytotoxischen und apoptotischen Stoff- wechselvorgängen, die im Wesentlichen nicht durch Genaktivierung aktiviert werden. Die Bindung von TNF an den TNFR2 hingegen aktiviert eine Reihe von Kinasen sowie den nukleären Transkriptionsfaktor NF B. Hieraus resultiert eine Genexpression mit kon- sekutiver Transkription. Die Aktivierung des TNFR2 antagonisiert die destruktiven Effekte, die nach Akti- vierung des TNFR1 eingeleitet werden.
Die TNFR können, wie TNF selbst, von der Zell- membran freigesetzt werden („Shedding“) und liegen dann als lösliche Rezeptoren (sTNFR1 und sTNFR2) vor. Die Rolle der löslichen Rezeptoren ist noch nicht eindeutig geklärt. Einige Autoren vermuten, dass lösli- che Rezeptoren einen Pool für TNF darstellen, das hier- durch langsam freigesetzt wird und seine toxische Wir- kung entfalten kann [12, 13]. Ferrari et al. [14], Packer et al. [15] und Aukrust et al. [16] propagieren allerdings, dass nach Bindung von TNF an die löslichen Rezepto- ren die biologische Aktivität neutralisiert wird. Mögli- cherweise sind beide Hypothesen richtig und die lösli- chen Rezeptoren entfalten die oben genannten Wirkun- gen parallel [17].
TNF bei chronischer Herzinsuffizienz
Levine et al. [18] haben vor 10 Jahren erstmals zeigen können, dass es zu einer Aktivierung des Immunsys- tems bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz kommt. In dieser Studie wurde gezeigt, dass Plasma- spiegel von TNF bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz und insbesondere bei Patienten mit kardialer Kachexie signifikant erhöht sind. Viele Studi- en haben sich seitdem mit inflammatorischen Zytoki- nen bei der Herzinsuffizienz beschäftigt [19–21].
Patienten mit kardialer Kachexie weisen eine be-
sonders schlechte Prognose auf [22]. Die Ursachen des
Kachexieprozesses bei der chronischen Herzinsuffizi-
enz sind bisher nicht bekannt. Eine zentrale Rolle bei
der Auslösung des Gewebeabbaus könnte Apoptose
spielen. In der peripheren Skelettmuskulatur konnte
Apoptose bei nicht kachektischen Patienten mit chroni-
scher Herzinsuffizienz bereits gezeigt werden [23]. Die vermehrte inflammatorische Zytokinproduktion korre- liert direkt mit dem Grad der Kachexie [24] und den Veränderungen der Muskel-, Fettgewebs- und Kno- chenmasse [25, 26].
Für TNF, TNFR1, TNFR2, sCD14 (löslicher CD14 Rezeptor) und IL-6 (Interleukin 6) ist auch eine pro- gnostische Relevanz bekannt [14, 27–29]. Kontrovers diskutiert wird, ob sTNFR1 oder sTNFR2 den besseren prognostischen Parameter darstellt. Rauchhaus et al.
[27] konnten zeigen, dass sTNFR1 der beste prognosti- sche Parameter im Follow-up über 2 Jahre bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist. Patienten mit ei- nem TNFR1-Spiegel > 1 658 pg/ml (oberstes Quartil) wiesen die höchste Mortalität auf (Tabelle 1). Deswal et al. [28] hingegen halten sTNFR2 für den besten prognos- tischen Parameter; die Patienten in dieser Studie wur- den jedoch nur im Mittel über 1 Jahr nachbeobachtet.
Durch kardiale und periphere Wirkungen kann TNF zur Progredienz der chronischen Herzinsuffizienz beitragen. Da TNFR auf den meisten somatischen Zel- len des Organismus exprimiert werden, vermitteln er- höhte TNF-Spiegel neben den kardialen Wirkungen auch Effekte auf periphere Organe.
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz konnten Veränderungen der endokrinen Regulation und des Steroidstoffwechsels, die durch TNF beeinflusst werden, nachgewiesen werden, wie z.B. die Insulinre- sistenz [30]. In-vitro-Studien konnten zeigen, dass TNF zu einer Verminderung der Insulinrezeptorkinase führt und damit die Insulinresistenz bedingt [31]. Des Weite- ren konnten Veränderungen des Steroidmetabolismus bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, insbe- sondere bei Patienten mit kardialer Kachexie, nachge- wiesen werden. Es wurden signifikant erhöhte Spiegel
für Cortisol, ein kataboles Hormon [32], und erniedrig- te Spiegel für Dihydroepiandrosteron (DHEA), ein anaboles Hormon, gefunden. Anker et al. [22] konnten zeigen, dass eine positive Korrelation zwischen der Cor- tisol/DHEA-Ratio und dem TNF-Spiegel besteht, hin- gegen korrelieren beide Indizes negativ mit dem Body- mass-Index [33]. Aus diesen Ergebnissen wurde gefol- gert, dass das Ungleichgewicht zwischen katabolem und anabolem Stoffwechsel und die Beziehung zu TNF we- sentliche Determinanten zur Entstehung der kardialen Kachexie darstellen [34].
TNF spielt auch bei der reduzierten Belastbarkeit von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine wesentliche Rolle. Serum-TNF-Spiegel zeigen eine in- verse Korrelation zum peripheren Blutfluss bei kom- pensierter und dekompensierter Herzinsuffizienz [35, 36]. Katz et al. [37] argumentieren, dass sowohl die in- duzierbare als auch die konstitutive NO-Synthase auf die Regulation des Blutflusses bei Patienten mit chroni- scher Herzinsuffizienz Einfluss nehmen.
TNF weist außerdem direkte kardiale Wirkungen auf. TNF führt durch Beeinflussung des Calciumstoff- wechsels direkt zu einer Verminderung der myokardia- len Kontraktilität [38–41]. TNF kann NO-unabhängig und -abhängig die myokardiale Kontraktion vermin- dern. Müller-Werdan et al. [42] konnten im neonatalen Ratteninfarktmodell nachweisen, dass pathophysiolo- gisch relevante Konzentrationen von TNF (10 U/ml) zu einer NO-unabhängigen Kardiodepression kultivierter Kardiomyozyten führen. In dieser Arbeit konnte wei- terhin gezeigt werden, dass es nach Gabe von Alpha- und Betaagonisten nicht zu einer Zunahme der positi- ven Inotropie kommt. Hohe TNF-Konzentrationen hin- gegen führen durch Aktivierung der induzierbaren NO- Synthase (iNOS) zu einer vermehrten Produktion von
Analyse für kontinuierliche Variablen Höchstes Quartil vs. Quartil 1–3
Relatives Risiko Relatives Risiko
p-Wert Hazard-Ratio (95%-CI) Cut-off-Wert p-Wert Hazard-Ratio (95%-CI)
sTNFR1 [pg/ml] < 0,0001 1,00050 (1,00050–1,00100) 1658 pg/ml 0,0003 3,270 (1,767–6,061) sTNFR2 [pg/ml] < 0,0001 1,00050 (1,00026–1,00074) 3124 pg/ml 0,0002 3,388 (1,816–6,321)
IL-6 [pg/ml]* 0,005 2,287 (1,285–4,068) 29,71 pg/ml 0,02 2,115 (1,113–3,965)
sCD14 [ng/ml] (n = 137) 0,0007 1,00062 (1,00029–1,00096) 4300 pg/ml 0,0096 2,396 (1,271–4,516) Homotrimer-TNF [pg/ml]* < 0,0001 15,170 (5,024–45,809) 3,70 pg/ml 0,0006 3,125 (1,670–5,848) Total TNF [pg/ml] (n = 91)* 0,0001 28,251 (5,116–155,991) 11,20 pg/ml 0,0058 3,092 (1,428–6,695) Tabelle 1. Zytokine als Mortalitätsprädiktoren für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz: univariate Cox-proportionale Hazard-Analyse. *Die Hazard-Ratios für IL-6, Gesamt- und Homotrimer-TNF beziehen sich auf log10-Einheiten (nach [27]).
Table 1. Univariate analysis: Predictors of 24-months mortality in patients with CHF (Cox proportional hazards analysis).
NO; hieraus resultiert ebenfalls eine Verminderung der kardialen Kontraktilität [43], weiterhin kommt es zu ei- ner abgeschwächten Kontraktion nach betaadrenerger Stimulation [44]. Der Nachweis erhöhter NO-Spiegel und die Aktivierung der NO-Synthase im Myokard von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz könnten die lokale TNF-Aktivität erklären [45–47].
TNF-induzierte Apoptose kardialer Myozyten könnte für die Progression der linksventrikulären Dys- funktion bedeutsam sein. Apoptose konnte von Krown et al. [48] und Olivetti et al. [49] nachgewiesen werden.
Letztlich gibt es Hinweise, dass TNF die mitochondria- le Funktion der Kardiomyozyten und damit die Ener- giegewinnung beeinflusst. Kardiomyozyten sind dar- über hinaus nicht nur Effektorzellen für TNF, sondern können selbst Zytokine bilden, wie z.B. Interleukin 6, welches synergistisch mit TNF wirken kann [50].
TNF entfaltet somit ein komplexes Zusammenspiel aus kardialen und extrakardialen Wirkungen, die zur Progression der chronischen Herzinsuffizienz beitragen können.
Kardiale und extrakardiale TNF-Produktion
Torre-Amione et al. [51] haben nachweisen können, dass im Myokard von Patienten mit chronischer Her- zinsuffizienz vermehrt TNF produziert wird. Als ur- sächlich für die TNF-Produktion wird von den Auto- ren eine Erhöhung der kardialen Wandspannung ange- sehen. Mann & Young [52] haben postuliert, dass intramyokardial gebildetes TNF die peripher erhöhten Plasmaspiegel verursacht und für die progrediente Verschlechterung der kardialen Funktion verantwort- lich ist. Allerdings ließ sich im Vergleich von Koronar- venensinusblut mit dem arteriellen Blut kein signi- fikanter kardialer Spill-over nachweisen (TNF, IL-1, IL-6, IL-2RA), sodass die im Plasma gemessenen Zyto- kine wahrscheinlich nicht aus dem Herzen stammen [53, 54].
Als alternative Ursache der inflammatorischen Immunaktivierung bei Patienten mit chronischer Her- zinsuffizienz haben Anker et al. [55] 1997 die Endoto- xinhypothese vorgeschlagen. Diese Hypothese besagt, dass es infolge einer akut oder chronisch venösen Stauung zu einem Darmwandödem mit lokaler Ischä- mie kommen kann. Hieraus resultiert eine erhöhte Darmwandpermeabilität, die dann möglicherweise zu einer vermehrten Translokation von Endotoxin (Lipo- polysaccharid, LPS) aus dem Darm führt. Als Konse- quenz der bakteriellen Translokation kommt es zu ei-
ner Erhöhung der systemischen Konzentration von Endotoxin und schließlich zur endotoxinvermittelten Produktion von TNF. Als ersten direkten Hinweis, dass die Hypothese korrekt sein könnte, konnten Nie- bauer et al. [56] zeigen, dass Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit peripheren Ödemen erhöhte Endotoxinspiegel aufwiesen. Unter der Annahme, dass eine Intensivierung der diuretischen Therapie nicht nur zu einem Rückgang der peripheren, sondern auch der Darmwandödeme führen würde, wurde bei zehn Patienten eine Nachbeobachtung nach komplet- ter Rekompensation durchgeführt. Diese zeigte nach ca. 3 Wochen einen signifikanten Abfall der Endoto- xinspiegel (von 0,84 EU/ml zu Beginn auf 0,45 EU/ml nach diuretischer Therapie). Die TNF-Plasmaspiegel dieser Patienten normalisierten sich jedoch erst nach langfristiger klinischer Stabilisierung (39,9 pg/ml zu Beginn auf 31,0 pg/ml nach diuretischer Therapie).
Die Endotoxinhypothese wird durch Daten, die bei Kindern mit kongenitaler Kardiomyopathie erhoben wurden, unterstützt [57].
Der Befund, dass Plasmaspiegel inflammatori- scher Zytokine nicht sofort nach Rekompensation ab- fallen, ist in Übereinstimmung mit anderen Arbeiten [38, 58]. Diese verlängerte Phase der Immunstimulati- on wird möglicherweise durch parallele Veränderun- gen der zellulären LPS-Stimulationskapazität verur- sacht [18]. Eine erhöhte LPS-Sensitivität (im Sinne der Produktion von TNF) wurde in ersten Studien für pe- riphere Monozyten bei stabilen Patienten mit chroni- scher Herzinsuffizienz [59] und für Kardiomyozyten von Patienten nach Transplantation gefunden [60].
Diese Studien sind jedoch methodologisch limitiert, da jeweils nur die Effekte einer einzelnen LPS-Dosis un- tersucht wurden.
Auch können freie Radikale zu einer Stimulation
der Zytokinproduktion führen. Bei Patienten mit chro-
nischer Herzinsuffizienz konnten vermehrt freie Radi-
kale (ROS) im Sinne eines chronisch oxidativen Stres-
ses nachgewiesen werden [61, 62]. Diese ROS können
durch Ischämie und chronische Hypoperfusion in meta-
bolisch aktivem Gewebe entstehen. ROS sind in der
Lage, P38-MAP-Kinasen und den nukleären Transkrip-
tionsfaktor B (NF B) zu aktivieren [63, 64]; diese stel-
len Schlüsselelemente der intrazellulären Signaltrans-
duktion zur Bildung von TNF dar. Freie Radikale kön-
nen weiterhin Makrophagen so sensibilisieren, dass sie
nach einer Endotoxinstimulation ihre Zytokinproduk-
tion verstärken können [65].
Endotoxin-Zell-Interaktion
Eine Schlüsselkomponente bei der Endotoxin-Zell- Interaktion stellt das CD14-Molekül dar [66] (Abbil- dung 1). Der CD14-Rezeptor wird im Wesentlichen auf Monozyten, Makrophagen und neutrophilen Gra- nulozyten exprimiert [67]. CD14 kann auf der Zel- loberfläche oder als löslicher Rezeptor im Plasma nachgewiesen werden. Der lösliche (s)CD14-Rezeptor ist die extrazelluläre Domäne des membranständigen (m)Rezeptors, der nach der LPS-CD14-Interaktion freigesetzt wird („Shedding“). Der lösliche sCD14-Re- zeptor kann die LPS-induzierte Zytokinfreisetzung von Zellen initiieren, die keinen membranständigen Rezeptor aufweisen, wie z.B. Epithel- oder Endothel- zellen [68]. Die Interaktion des LPS mit dem mem- brangebundenen CD14-Rezeptor wird durch das LPS-Bindungsprotein (LBP) katalysiert [69]. Der CD14-LPS-Bindungskomplex aktiviert dann ein trans- membranöses Protein, den Toll-like-Rezeptor 4 (Tlr4) [70]. Bei der Aktivierung wird ein inhibierendes Protein (Inhibitory B, I B) von dem NF B-I B- Komplex abgespalten. Nach der Lösung des Komple- xes wandert NF B vom Zytoplasma in den Zellkern und leitet dort die Synthese von TNF ein [71] (Abbil- dung 2).
Antizytokintherapie
Eine Hemmung der Produktion oder Wirkung von TNF könnte daher einen neuen Therapieansatz bei der The- rapie der chronischen Herzinsuffizienz darstellen. Hier- bei gibt es verschiedene Ansatzmöglichkeiten.
1. Reduktion des zur TNF-Produktion führenden Stimulus
Ziel dieser Idee ist es, die Konzentration von Endotoxin in der Zirkulation zu reduzieren und damit die Endoto- xin-Zell-Interaktion zu hemmen. Die größten Erfah- rungen liegen auf dem Gebiet der gramnegativen Sepsis vor. Im Rahmen von klinischen Studien wurden Anti- endotoxinantikörper [72], Endotoxinvakzine [73] und die Gabe von Lipoproteinen [74], die zirkulierendes Endotoxin binden, untersucht. Die Ergebnisse der vor- liegenden Studien bei Patienten mit Sepsis haben nicht die erwünschten Therapieerfolge erbracht.
Eine kürzlich publizierte Arbeit von Gullestad et al.
[75] beschreibt die positiven Effekte einer immunmo- dulierenden Therapie mit intravenösem Polyglobulin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Sta- dium NYHA II–III. Die Gabe des Immunglobulins über einen Zeitraum von 6 Monaten zeigte einen An- stieg der antiinflammatorischen Zytokine (IL-10, IL-1 Rezeptorantagonist, sTNFR1 und sTNFR2). Weiterhin konnte eine Verbesserung der linksventrikulären Funk- tion nachgewiesen werden (26 ± 2% vs. 31 ± 3%). Vier Patienten mit einer stark reduzierten Ejektionsfraktion (EF < 15%) und einer längeren Anamnese der chroni- schen Herzinsuffizienz zeigten keine Verbesserung der linksventrikulären Funktion.
Eine immunmodulierende Therapie mit Polyglobu- lin könnte deshalb zusätzlich zu einer Standardtherapie der chronischen Herzinsuffizienz, bestehend aus ACE- Hemmern oder bei Unverträglichkeit Angiotensin-II- Rezeptorblockern, Betablockern, Diuretika, inklusive Spironolacton, einen viel verspre- chenden neuen Therapieansatz dar- stellen.
2. Hemmung der intrazellulären Signaltransduktion
Die P38-MAP-Kinase stellt ein we- sentliches Enzym dar, das die Bil- dung von TNF ermöglicht (s. Abbil- dung 2). Es führt zu einer Phos- phorylierung des I B [76], einem spezifischen Inhibitor des Transkrip- tionsfaktors NF B. Hierdurch kann der Komplex I B-NF B dissoziie- ren, und NF B gelangt in den Zell- kern, wo er die Transkription und damit die Produktion von TNF ein- leitet [77]. Die Hemmung von P38-
LPS/LBP-Komplex gebunden an mCD14
LPS LBP sCD14
Tlr4
Zytokinfreisetzung
LPS = Endotoxin
LBP = LPS-Bindungsprotein sCD14 = löslicher CD14
mCD14 = membrangebundenes CD14 Tlr4 = Toll-like receptor 4
Abbildung 1. Endotoxin-Zell-Interaktion mit konsekutiver Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 4 (Tlr4).
Figure 1.Endotoxin-cell interaction resulting in activation of Tlr4.
MAP-Kinase oder NF B könnte deshalb einen weite- ren Ansatzpunkt zur Anti-TNF-Therapie darstellen.
Für experimentelle Untersuchungen stehen P38-MAP- Kinaseinhibitoren zur Verfügung [78].
Interessanterweise hemmt der Betablocker Carve- dilol die P38-MAP-Kinase glatter Muskelzellen in vitro [79]. Bekanntermaßen weist Carvedilol auch antioxida-
tive Eigenschaften auf. Da freie Sauerstoffradikale bei chronischer Herzinsuffizienz nachweisbar sind und diese zu einer Aktivierung von NF B führen [80, 81] und damit die Produktion von TNF einleiten, könnte Carvedilol anderen Beta- blockern überlegen sein.
Zyklisches Adenosinmono- phosphat (cAMP) spielt ebenfalls bei der Regulation der TNF-Pro- duktion eine wesentliche Rolle.
Durch erhöhte intrazelluläre Spie- gel von cAMP kommt es zur Blockierung der Transkription. Ei- ne Erhöhung des cAMP kann durch Adenosin [60] oder auch Phospho- diesteraseinhibitoren erzielt wer- den [59]. Außerdem kann die TNF- Produktion durch Inhibitoren der Metalloproteinasen reduziert wer- den [82, 83].
3. Anti-TNF-Therapie
Ziel dieser Therapie ist es, die Wir- kung von zirkulierendem TNF durch die Gabe eines Antikörpers oder eines Fusionsproteins zu neu- tralisieren (Abbildung 3). Hierzu steht zur Zeit ein TNF-Fusionspro- tein zur Verfügung, das aus zwei lös- lichen p75-TNF-Rezeptoren be- steht, die mit dem Fc-Teil eines hu- manen IgG1-Moleküls verbunden sind (Etanercept, Enbrel
®). Etaner- cept bindet mit einer 100fach höhe- ren Affinität an zirkulierendes TNF und führt damit zu einer potenten Reduktion der biologischen Akti- vität von TNF. Rekombinante TNF- Antikörper und TNF-Fusionspro- teine wurden bei Patienten mit Sep- sis untersucht, zeigten hier jedoch enttäuschende Ergebnisse [84–86].
Erste klinische Phase-II-Studien mit Etanercept wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz erfolgversprechend durchgeführt [87]. Zwölf Patienten wurden einmalig mit Etanercept behandelt (1, 4 oder 10 mg/m
2), sechs Patienten erhielten Plazebo. Nach 2
Zellstimulation und Signaltransduktion
Kaskade intrazellulärer Kinasen
P38 MAP Kinase
IB NFB/IB
2. NFB Antagonismus Direkte Antagonisten
Antioxidantien cAMP erhöhende Substanzen
NFB
TNF Transkription and Translation
TNF im Zytosol
TNF membrangebunden
Plasma TNF Homotrimer
TACE 3. TACE Hemmung
1. P38 MAP Kinase Inhibitoren
Abbildung 2. Intrazelluläre Signaltransduktion: 1. Hemmung der P38-MAP-Kinase verhindert die Freisetzung des nukleären Transkriptionsfaktor B (NFB). 2. NFB-Antagonisten führen zu einer Hemmung der Transkription des TNF-Gens. 3. Durch TACE (TNF Converting Enzyme In- hibitors) wird die Spaltung des TNF-Proproteins in die homotrimere Form verhindert.
Figure 2. Intracellular signaltransduction: modifying intracellular pathways of TNF produc- tion. 1. Inhibition of P38-MAP-kinase inhibits the liberation of NFB. 2. NFB antagonists inhi- bit the transcription of the TNF gene. 3. TNF converting enzyme inhibitors prevent the proteo- lytic cleaving of TNF from cell surface. Adapted from Bolger et al [17].
Wochen zeigten Patienten im Stadi- um NYHA III, die mit 4 und 10 mg/m
2Etanercept behandelt wur- den, eine Verbesserung der Lebens- qualität, der submaximalen Belast- barkeit (6-Minuten-Gehtest) und der Ejektionsfraktion. Die Plasma- spiegel von TNF und IL-6 fielen sig- nifikant ab. Im Rahmen dieser Si- cherheitsstudie wurden keine uner- wünschten Ereignisse beobachtet.
Um diese Ergebnisse zu unter- mauern wurde eine weitere Tolera- bilitäts- und Sicherheitsstudie auf- gelegt. Die Patienten erhielten über 3 Monate Etanercept (5 mg/m
2[n = 16] oder 12 mg/m
2[n = 15] zweimal pro Woche) oder Plazebo. Es wur- den insgesamt 47 Patienten im Sta- dium NYHA III–IV eingeschlossen.
Am Ende der Behandlungsphase konnten eine Reduktion der TNF- Konzentration und eine Verbesse- rung der linksventrikulären Funkti- on und des kombinierten klinischen Endpunktes, bestehend aus NYHA- Klasse, Hospitalisierung und Über- leben, nachgewiesen werden. Uner- wünschte Ereignisse traten nicht auf [88].
Motiviert durch diese Ergebnis- se wurden die Multicenterstudien RENAISSACE (Randomised Eta- nercept North AmerIcan Strategy to Study AntagoNism of Cytoki-
nEs) und RECOVER (Research into Etanercept:
CytOkine antagonism in VEntriculaR dysfunction) ini- tiiert. In diese Studien wurden insbesondere auch Pati- enten mit leichter Herzinsuffizienz eingeschlossen. Ent- täuschenderweise mussten diese Studien wegen Nich- terreichens des Studienziels vorzeitig abgebrochen werden. Publizierte Daten hierzu liegen leider noch nicht vor.
Schlussfolgerung
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz kommt es zu einer Immunaktivierung, der eine prognostische Bedeutung beigemessen wird. Durch Stimulation des Immunsystems treten nicht nur kardiale Veränderun-
gen, sondern auch Alterationen des Stoffwechsels, der endokrinen Regulation und der peripheren Zirkulati- on auf. Die immunmodulierende Therapie mit Poly- globulin hat erfolgversprechende Ergebnisse ge- bracht, sodass dieses Konzept weiter verfolgt werden sollte. Enttäuschend war jedoch der vorzeitige Ab- bruch der RENAISSANCE- und RECOVER-Studie.
Möglicherweise lag dies jedoch an dem Patientenkol- lektiv, das zum großen Teil nur eine leichte Herzinsuf- fizienz aufwies. Spekulativ ist, ob Patienten mit sehr hohen zirkulierenden TNF-Spiegeln und solche mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder kardialer Ka- chexie von einer Anti-TNF-Therapie profitieren wür- den.
Freisetzung von TNF ins Plasma
Plasma TNF
Löslicher (s)TNFR
TNF/s TNFR Komplex
Elimination
TNF/membrangebundener TNFR (m)TNFR
Signaltransduktion
1. Fusionsproteine 2. Anti-TNF Antikörper
TACE
Abbildung 3. Neutralisierung von TNF durch Fusionsproteine oder Anti-TNF-Antikörper.
Figure 3.Neutralising TNF in CHF: 1. fusion proteins, 2. anti-TNF antibodies. Adapted from Bol- ger et al [17].
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Korrespondenzanschrift Dr. Stefan D. Anker, MD, PhD
Franz-Volhard Klinik (Charité, Campus Berlin-Buch) Max Delbrück Zentrum für Molekulare Medizin Wiltbergstraße 50
13125 Berlin Deutschland
Telefon (+49/30) 9417-2545, Fax -960 E-Mail: s.anker@ic.ac.uk
