Archiv "Bekanntmachungen: Imiglucerase (z. B. Cerezyme®) bei Morbus Gaucher Typ I" (21.05.2004)

Indikation

Imiglucerase ist zugelassen zur langfristi- gen Enzymsubstitution bei Patienten mit gesicherter Diagnose und klinischer Ma- nifestation der Typ-1-Gaucher-Krank- heit, der – nach heutiger Nomenklatur –

„nichtneuronopathischen“ (= ohne neu- rologische Beteiligung einhergehenden) Verlaufsform. Gesichert wird die Diagno- se durch Nachweis verminderter Beta- Glucocerebrosidaseaktivität in Leuko- zyten oder Fibroblasten und ggf. durch Nachweis des Gendefekts.

Das Manifestationsspektrum des Typ 1 reicht von asymptomatischen Formen bis hin zu schwerer Beeinträchtigung und Behinderung, z. B. schwere Skelettverän- derungen und seltener vitale Gefähr- dung, meist bei Lungenbeteiligung. Als typische Manifestationen gelten gemäß der Zulassung: Anämie nach Ausschluss anderer Ursachen, Thrombozytopenie, Knochenerkrankung nach Ausschluss an- derer Ursachen, z. B. Eisenmangel, Hepa- tomegalie und Splenomegalie. Bei Kin- dern kommt die anhaltende Wachstums- verzögerung hinzu.

Außerdem liegt eine Zulassung für Typ 3 der Gaucher-Krankheit (chronisch – neuronopathische Verlaufsform) vor.

Die Anwendung von Imiglucerase bei dieser Indikation ist nicht Gegenstand dieses Hinweises.

Die Therapie sollte von einem Arzt überwacht werden, der mit der Behand- lung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.

Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise

In Anbetracht der außergewöhnlich ho- hen Kosten des Arzneimittels – bezogen auf Jahrestherapiekosten je Fall – und der in der Regel lebenslang notwendigen En-

zymsubstitution ist bei der Wahl der Ein- stiegsdosis und Erhaltungsdosis entspre- chend dem Wirtschaftlichkeitsgebot der GKV stets die niedrigste individuell wirk- same Dosis einzusetzen.

Zur Frage des optimalen Therapiebe- ginns und zur Dosiswahl sind neben na- tionalen Empfehlungen auch internatio- nal publizierte Kriterien und Vorschläge zur Dosierung zu berücksichtigen (z. B.

aus den Niederlanden, Israel, Australien, Kanada).

Die nach der Fachinformation und in publizierten Stu- dien untere wirk- same Dosis von (10 bis) 15 I.U./kg

Körpergewicht alle zwei Wochen ist so- wohl in der Initial- als auch in der Dau- ertherapie nur zu überschreiten, wenn dies durch die individuelle Manifestation und ggf. den Verlauf anhand des vorlie- genden international publizierten Er- kenntnismaterials eindeutig begründet ist. Diese Überlegungen sind fallbezogen zu dokumentieren. Eine initiale Hochdo- sistherapie (60 I.U./kg Körpergewicht alle zwei Wochen) ist nur in besonderen Fällen, z. B. bei gravierenden Knochen- veränderungen, erforderlich.

Eine eventuelle Erhöhung der Dosis setzt eine ausreichend lange Behandlung mit der niedrigeren Dosis voraus. Sie ist ebenfalls anhand klinisch relevanter Ziel- kriterien zu begründen.

Die Möglichkeit einer Dosisreduzie- rung ist im Rahmen regelmäßiger Über- prüfungen (i. d. R. Überwachung alle sechs Monate durch mit dem Krankheits- bild vertraute Ärzte) anhand klinisch re- levanter Zielkriterien zu überprüfen.

Wenn trotz des Einsatzes der in der

„Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ genannten hohen Dosis

von 60 I.U./kg KG alle zwei Wochen über zwölf Monate keine relevante Besserung derjenigen klinischen Manifestation, die die Therapie begründet haben, zu ver- zeichnen ist, muss das Absetzen von Imi- glucerase geprüft werden.

Eine probatorische Behandlung mit Imiglucerase bei unklarer Diagnose oder unklarem ätiologischem Zusammenhang der Symptomatik mit der Typ-1-Gaucher- Krankheit ist unwirtschaftlich.

Eine Behandlung asymptomatischer, z. B. in Familienuntersuchungen identifi- zierter Gendefektträger ist nicht indi- ziert.

Bei Übergewicht (Erhöhung des BMI) sind ernährungsmedizinische Maßnah- men angezeigt, da eine Gewichtszunah- me direkte Auswirkungen auf die zu ap- plizierende Dosis hat.

Die Anwendung von Imiglucerase bei akuten neuronopathischen Verlaufsfor- men (ehemals M. Gaucher Typ 2) ist ebenfalls nicht indiziert.

Kosten

Die jährlichen Therapiekosten (ohne Diagnostik) für Imiglucerase betragen lt.

Lauertaxe bei 70 kg Körpergewicht (N3, 400 I.U, bei N1 deutlich höhere Kosten je I.U):

Bei der Dosiswahl müssen die Packungsgrößen/Stückelungen beachtet werden. Zum Beispiel würden bei Ver- ordnung von 15 I.U./kg Körpergewicht bei 70 kg Körpergewicht alle zwei Wo- chen 150 I.U. Imiglucerase (Kosten:

1004,20 Euro je Infusion) verworfen wer- den. Kleinere Dosisanpassungen können gelegentlich erfolgen, wenn das Verwer- fen von Teilmengen vermieden werden soll. Die Dosis kann bis zur nächsten vol- len Flasche gerundet werden, solange die monatliche Dosis insgesamt unverändert bleibt.

Kumuliert entstehen z. B. für einen Er- wachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg mit einer Lebenserwartung von 40 Jahren und einer mittelhohen Dosis von 30 I.U./kg Körpergewicht alle zwei Wo- chen prospektiv Lebenszeitkosten – bei heutigem Preisniveau – von 12,6 Mio.

Euro. Eine Erhöhung oder Reduzierung der Dosis um 10 I.U./kg Körpergewicht bedeutet in der Dauertherapie durch- schnittliche Mehr- oder Minderkosten von 4,2 Mio. Euro, auf Lebenszeit be- rechnet.

B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R

A

A1534 Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 2121. Mai 2004

Der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 1. Dezem- ber 2003 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11 155), zuletzt geändert am 4. September 2003 (BAnz. S. 68), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen:

Therapiehinweise nach Nr. 14 der Arzneimittelrichtlinien

Imiglucerase (z. B. Cerezyme ^® ) bei Morbus Gaucher Typ I

K A S S E N Ä R Z T L I C H E B U N D E S V E R E I N I G U N G

Bekanntmachungen

Bei ca. 14 I.U./kg Körpergewicht alle 2 Wochen: ca. 150 000 Euro Bei ca. 15 I.U./kg Körpergewicht alle 2 Wochen: ca. 181 000 Euro Bei 60 I.U./kg Körpergewicht alle 2 Wochen: ca. 632 000 Euro

B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R

Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 2121. Mai 2004 AA1535

Wirkungen

Beim Morbus Gaucher handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Speicherkrankheit mit einem Defekt der Glucocerebrosidase. Die Substitution des defekten Enzyms durch das gentechnisch gewonnene Produkt Imiglucerase kann die Rückbildung der hämatologischen, visceralen und ossären Veränderungen bewirken, soweit diese potenziell reversi- bel sind und das Allgemeinbefinden ver- bessern. Erfolgreich behandelbar sind zu- dem krankheitsbedingte Wachstumsver- zögerungen bei Kindern.

Wirksamkeit

Die Zulassung des aus menschlicher Pla- zenta gewonnenen Vorgängerprodukts Alglucerase (Ceredase^®) erfolgte zu- nächst in den USA und 1994 in Deutsch- land aufgrund einer kleinen nicht kontrol- lierten Pilotstudie mit der hohen Dosie- rung von 2 × 60 I.U./kg Körpergewicht alle zwei Wochen. Eine klinische Wirksamkeit der Dauertherapie mit Alglucerase wur- de dokumentiert durch „Reduzierung der Spleno- und Hepatomegalie“, die

„Verbesserung hämatologischer Mangel- erscheinungen“, eine „Verbesserung der Knochenmineralisation“ und eine „Ver- besserung von Kachexie und Verfall bei Kindern“. Das Ansprechen der Knochen- veränderungen ist weniger regelhaft und zum Teil deutlich verzögert zu beobachten.

Alglucerase wurde ab 1998 von dem rekombinanten Produkt Imiglucerase

(Cerezyme^®) abgelöst. Die Wirksamkeit der Enzymsubstitutionstherapie bei ma- nifestem M. Gaucher Typ 1 ist unstrittig.

Die hohen Kosten von Alglucerase/Imi- glucerase führten bereits früh zu weite- ren kleinen, bezüglich der Einschluss- und Zielkriterien usw. heterogenen Stu- dien/Anwendungsbeobachtungen mit zum Teil wesentlich niedrigeren Dosie- rungen (bis zu 1,15 I.U./kg Körperge- wicht) und verkürzten Applikations- intervallen (dreimal pro Woche). Die Spanne der in Studien/Anwendungs- beobachtungen eingesetzten Dosierun- gen reicht von 14 I.U./kg Körperge- wicht/4 Wochen bis zu 120 I.U./kg Kör- pergewicht/4 Wochen.

Die Beurteilung der Ergebnisse wird international kontrovers diskutiert. An- ders als z. B. in den Niederlanden oder in Israel wurde in deutschen Zentren zum Teil auch in der Dauertherapie die Hoch- dosistherapie bevorzugt. In einer „Emp- fehlung der deutschen Therapiezentren“

aus dem Jahr 2000 werden – abhängig von der Manifestation – mittlerweile Dosie- rungen in einem Spektrum von 20–60 I.U.

pro kg Körpergewicht alle zwei Wochen vorgeschlagen.

Randomisierte kontrollierte Studien zur Dosishöhe und zu den verschiedenen Intervallen liegen nicht vor. Dass derarti- ge Studien grundsätzlich möglich sind, zeigt die einzige publizierte randomisier- te Studie, die den Beleg der Gleichwertig- keit von Alglucerase und Imiglucerase als Ziel hatte.

Eine im Jahr 2000 publizierte, nicht randomisierte, vergleichende Studie (10

vers. 60 I.U./kg Körpergewicht alle zwei Wochen) des NIH ergab Hinweise auf einen unteren Schwellenwert von 10–15 I.U./kg Körpergewicht alle zwei Wochen für eine Wirksamkeit der Enzymsubstitu- tionstherapie, bezogen auf die nichtske- lettale Symptomatik. Die Hochdosisthe- rapie, die ein rascheres klinisches Anspre- chen zeigte, soll danach eher bei aggressi- ven Verläufen erwogen werden.

Das Vorliegen einer potenziell rever- siblen, deutlichen Skelettmanifestation wird von vielen Autoren und in der Fach- information als Begründung für eine in- itiale Hochdosistherapie mit ggf. nachfol- gender Dosisreduzierung gesehen. Eine nationale und internationale Analyse der pathogenetisch entscheidenden Kno- chenmarksveränderungen mittels MRT ergab allerdings keinen signifikanten Zu- sammenhang zwischen Dosis und An- sprechen der Knochenmarksverände- rungen.

Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen Die Verträglichkeit ist insgesamt gut. 15 Prozent der mit Imiglucerase Behandel- ten entwickeln IgG-Antikörper. Bei die- sen Patienten sind besondere Vorsichts- maßnahmen zu beachten. Klinische Zei- chen einer Überempfindlichkeit gegen Imiglucerase werden bei 3 Prozent beob- achtet, die Behandlung muss dann ggf.

aus- bzw. abgesetzt werden.

In der Schwangerschaft soll Imiglu- cerase nur eingesetzt werden, wenn dies

unbedingt nötig ist. )

Es erwartet Sie wieder ein sehr interessantes Programm mit hervor- ragenden Referenten. Das Angebot auch der Kurse ist praxisorientiert und weitgehend mit praktischen Übungen verbunden.

Veranstalter: Collegium Medicinae Italo-Germanicum unter Mitwir- kung der Bundesärztekammer

Kongresseröffnung: Sonntag, 22. August

Eröffnungsvortrag: „Ärztliches Handeln – Gängelung aus juristischer Sicht“

Referent: Prof. Dr. Hans-Ludwig Schreiber, Göttingen

Seminare: >> Dermatologie (Prof. Dr. Dr. Meurer, Dresden) >>Fra- gen der ärztlichen Berufsausübung (Prof. Dr. Dr. Schreiber, Göttin-

gen) >> Immunologie (Prof. Dr. Bonnekoh, Magdeburg) >>Notfall-

medizin (Dr. Auler, Mönchengladbach, Prof. Dr. Sefrin, Würzburg) >>

Psychiatrie (Prof. Dr. Klosterkötter, Köln) >>Sportmedizinische Dia- gnostik und Beratung (Prof. Dr. Halle, München, Prof. Dr. Raas, Innsbruck) >> Interdisziplinäre Gespräche mit den Referenten Kurse und Praktika (mit Zusatzgebühren): >>Einführung in die chi- nesische Akupunktur; Grundkurs >>Chinesische Standardarzneien für akupunktierende Ärztinnen und Ärzte; Aufbaukurs (Grund- und Aufbaukurs: Prof. Dr. Bayer,Wien) >> Balint-Gruppe (Dr. Povel, Mün-

ster) >>EKG-Refresher- und Langzeit-EKG-Kurs (Prof. Dr. Most, Paderborn) >>Notfallkurs für Anfänger; Grundkurs >>Notfallkurs für Fortgeschrittene; Aufbaukurs (Grund- und Aufbaukurs: Dr. Auler, Mönchengladbach, Prof. Dr. Sefrin, Rainer Schmitt, beide Würzburg)

>>Palliativmedizin (Dr. Schindler, Geldern) >> Sonographiekurs A

und B (Abdomen) (Dr. Hofer, Düsseldorf, und Trainer) >>Sucht- medizinische Grundversorgung; Fachkundekurs, Baustein 1, Grundla- gen 1 und 2 (Dr. Lange, München) >>Tapekurs (N. N.) >> Theorie und Praxis des Sports (Uli Hager, München)

Einzelveranstaltungen: >> „Vom mündigen Bürger zum unmündigen Patienten – zur aktuellen Gesundheitspolitik“ (Sozial-, Gesundheits- und ärztliche Berufspolitik); Prof. Dr. Dr. Vilmar, Bremen >> „Men- schenwürdiges Sterben“ (Theologie und Medizin); Prof. Dr. Josef Rö- melt, Tschechien) >> Gemeinsamer Abend „mit allen“

Lassen Sie sich das vollständige Programm zuschicken:

Collegium Medicinae Italo-Germanicum, c/o Bundesärztekammer, Herbert-Lewin-Straße 1, 50931 Köln, Telefon: 02 21/ 40 04-4 17 (Frau Schindler) oder -3 61 (Frau Schröder), Fax: 02 21/ 40 04-3 88, E-Mail:

cme@baek.de, Internet: http://www.cmig.de

Änderungen bleiben vorbehalten. )

37. Internationaler Seminarkongress in Grado (Italien)

22. bis 27. August 2004

Samstag (28. August): ganztägige medizinische Exkursion in das nahe gelegene Slowenien