Archiv "HLA-Matching bei perforierender Keratoplastik: Voraussetzung ist ein zeitgemäßes Konzept für eine Augenhornhautbank" (02.05.2003)

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A1198 Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 182. Mai 2003

F

ast ein Jahrhundert nach der ersten mittelfristig erfolgreichen perforie- renden Hornhauttransplantation (46) sind Abstoßungsreaktionen noch immer das postoperative Hauptpro- blem (Abbildungen 1a, b) (15, 16, 30).

Trotz des immunologischen Privilegs von Augenhornhaut und Augenvorder- kammer und trotz postoperativer Ap- plikation lokaler Corticosteroide machen in den ersten drei postoperativen Jahren in Normalrisikosituationen (elektive Erstkeratoplastiken mit zen- tralständigem Transplantat beispielsweise bei Keratokonus, bei avaskulären nichtherpetischen Narben oder bei Fuchs’ Endotheldystrophie) etwa 18 Prozent der Patienten Immunreaktio- nen durch, in Hochrisikosituationen (beispielsweise Rekeratoplastiken oder Hornhauttrübungen bei schwerer Ato- pie, bei okulärer Herpesanamnese oder bei Limbusstammzellinsuffizienz) sogar bis zu 75 Prozent (15, 16, 23, 30, 34, 36, 37, 38, 44). Eine Möglichkeit zur Ver- besserung der Transplantatprognose stellt die Verwendung HLA-gematch- ter Transplantate dar, entweder als ein-

zige zusätzliche Maßnahme oder bei sehr hohem Risiko für eine Immunre- aktion in Verbindung mit einer systemi- schen Immunsuppression.

Ältere Studien zum HLA-Matching

Das HLA-System ist auf dem kurzen Arm des 6. Chromosoms kodiert und besteht aus der Klasse I mit den Loci A, B und C sowie aus der Klasse II mit den Loci DO, DP, DQ, DR, DX, DZ.

Während HLA-Klasse I von allen kern- haltigen Zellen exprimiert wird (so auch von allen Hornhautzellen), wird HLA-Klasse II von B-Lymphozyten, Makrophagen, antigenpräsentierenden Zellen und aktivierten T-Lymphozyten exprimiert (in der Hornhaut beispielsweise Langerhans-Zellen des Epithels),

nach entzündlichem Stimulus aber auch von kornealen Endothelzellen (8, 20, 22, 45). Für das HLA-Matching sind in der Vergangenheit sowohl bei der Or- gantransplantation als auch bei der Hornhauttransplantation nur die Loci A, B und DR berücksichtigt worden.

Während der günstige Effekt des HLA- Matching in der Organtransplantation unbestritten ist (25), liegen zur Horn- hauttransplantation sehr widersprüchli- che Ergebnisse vor (1, 2, 6, 7, 10, 11, 12, 17, 18, 33, 35, 39, 40, 42). Diese können durch 3 Hauptgründe erklärt werden:

>In multizentrischen Studien haben bis zu 200 Zentren und bis zu 400 Ope- rateure mit sehr unterschiedlichen Operationstechniken und sehr unter- schiedlicher Operationserfahrung teil- genommen (13).

>In fast allen Studien wurden Hoch- risikopatienten berücksichtigt, bei denen nicht nur ein erhöhtes Risiko für Immunreaktionen vorlag, sondern auch ein erhöhtes Risiko für ein nichtimmu- nologisches Transplantatversagen beispielsweise durch Oberflächenstörun- gen bei Limbusstammzellinsuffizienz,

HLA-Matching

bei perforierender Keratoplastik

Voraussetzung ist ein zeitgemäßes Konzept für eine Augenhornhautbank

Zusammenfassung

Neuere Studien belegen den günstigen Effekt des HLA-Matching (A-, B-, DR-Locus) für per- forierende Hornhauttransplantate eindeutig, und zwar für Normal- und für Hochrisikopatien- ten. Die Wartezeit für ein HLA-gematchtes Transplantat kann mittlerweile für fast jeden einzelnen Patienten berechnet werden. Sie soll- te für eine individuelle Beratung berücksichtigt werden. Künftige Matching-Strategien sollten weitere Loci, weitere Allele und Minor-Antige- ne einbeziehen. Um die Chance des einzelnen Hornhautpatienten zu erhöhen, innerhalb ei- nes begrenzten Zeitraums ein HLA-gematchtes Transplantat zu erhalten, sind eine Steigerung der Hornhautspende und der HLA-Typisierun- gen anzustreben. Dies kann nur durch verstärk-

tes Engagement von Ärzten geschehen, die kontinuierlich weitergebildet werden müssen.

Hierzu müssen die Hornhautbanken in den nächsten Jahren den erforderlichen finanziellen und personellen Rahmen erhalten.

Schlüsselwörter: HLA-Matching, Hornhaut- bank, Keratoplastik, Hornhauttransplantation

Summary

Perspectives of HLA Matching on the Basis of a Modern and Adequate Concept for a Cornea Bank

The beneficial effect of HLA matching (HLA-A-, B-, DR-locus) could recently be shown for nor- mal as well as for high-risk patients under-

going penetrating keratoplasty. The waiting ti- me for an HLA matched graft can be calculated for almost any individual patient. It is a valuable tool for an individualized waiting policy. Further matching strategies should consider further loci, alleles, and minor antigens. The prospects of an individual patient for an HLA compatible graft within a limited period of time can be improved by means of promoting cornea donation and the overall rate of HLA typing. This goal can only be attained with considerably enforced commitment of well trained medical profession- als. This is only achievable by continuous edu- cation of physicians on the basis of improved resources for cornea banks.

Key words: cornea bank, HLA-typing, kerato- plasty, keratotransplantation

1Augenklinik und LIONS-Hornhautbank NRW (Direktor:

Prof. Dr. med. Rainer Sundmacher), Heinrich-Heine-Uni- versität, Düsseldorf

2Institut für Transplantationsimmunologie und Zellthera- peutika (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Wernet), Heinrich- Heine-Universität, Düsseldorf

Thomas Reinhard

¹

Daniel Böhringer

¹

Jürgen Enczmann

²

Peter Wernet

²

Rainer Sundmacher

¹

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durch Herpesrezidive oder postoperative Augeninnendruckerhöhungen (27).

>In keiner der Studien wurde eine molekulargenetische HLA-Typisierung durchgeführt. Nur diese liefert aber beispielsweise in der HLA-Klasse II repro- duzierbare Ergebnisse, wenn – wie bei Korneaspendern üblich – mit Spender- blut gearbeitet wird, das bis zu 72 Stun- den post mortem entnommen wurde (43). So lag in der viel beachteten Studie der Collaborative Corneal Transplanta- tion Study Group (7) eine Übereinstim- mung zwischen ursprünglicher und spä- ter durchgeführter Retypisierung der HLA-Klasse II von nur 55 Prozent vor (19, 41).

Neue Untersuchungen

Neue Untersuchungen, die die bereits erwähnten Schwierigkeiten berücksich- tigen, können einen Effekt des HLA- Matching sowohl für Normal- als auch für Hochrisikopatienten nachweisen.

So konnten die Autoren kürzlich in einer monozentrischen Studie mit 418 Normalrisikopatienten bei standardi- sierter Operationsmethode und stan- dardisiertem Nachbehandlungsschema unter Verwendung einer serologischen HLA-Typisierung für die HLA-Klasse I und einer molekulargenetischen HLA- Typisierung für die HLA-Klasse II durch ein qualitätskontrolliertes Labor einen statistisch signifikanten Effekt nachweisen (Grafik 1) (29). Ein positi- ver Effekt lässt sich auch für homogene Gruppen der Hochrisikokeratoplastik nachweisen, wenn ebenso standardi- siert HLA-typisiert, operiert und nach- behandelt wird (Tabelle) (31). Ganz ähnliche Ergebnisse wurden kürzlich unter Berücksichtigung der angegebe- nen Kriterien auch von anderen Ar- beitsgruppen berichtet (3, 21, 41).

Wartezeitberechnung für ein HLA-gematchtes Transplantat

Vorbehalte gegenüber dem HLA- Matching bestehen derzeit vor allem im Hinblick auf die Wartezeit auf ein HLA-gematchtes Transplantat.

Aus diesen Vorbehalten ist in Düssel- dorf in Kooperation mit Bio Implant

Services/Eurotransplant, Leiden, Nie- derlande, das Projekt Wartezeitbe- rechnung entstanden. Unter Berück- sichtigung der Haplotypenfrequen- zen in der Bevölkerung (die aus den

Knochenmarkspenderegistern überwiegend gut bekannt sind), der in der LIONS-Horn- hautbank Nordrhein-Westfa- len (NRW) in Düsseldorf täg- lich eintreffenden Transplan- tate (durchschnittlich täglich etwa zwei in den Jahren 1999 und 2000), der HLA-Typisie- rungsquote (0,8 bei Verwen- dung von Post-mortem-Blut) und der Abgaberate von Transplantaten (bedingt durch sehr strikte Qualitätssiche- rungsregeln 0,6) (26) kann die Wartezeit auf ein HLA-gematchtes Transplantat individuell für fast jeden Patienten berechnet werden (5).

Der Vergleich der durch diese Formel vorhergesagten Wartezeit mit der auf der War- teliste der LIONS-Hornhaut- bank NRW retrospektiv kal- kulierten Wartezeit anhand von 1 357 Patienten ergab eine statistisch hochsignifikan- te Korrelation (Grafik 2). Die Kalkulation der Wartezeit trägt dazu bei, den Keratoplastikpati- enten individuell optimal zu beraten.

Weist ein Patient auf den Loci A, B und DR eine häufige Allelkombina- tion auf, so ist die Wartezeit selbst für

Grafik 1

Einfluss des HLA-Matching auf die Normalrisikokeratoplastik (A-, B-, DR-Locus; Broad-Anti- gene; n = 418; Log-Rank-Test, p = 0,03)

a

b

Abbildung 1: a) Klares Hornhauttransplantat acht Jahre nach perforierender Keratoplastik, Grunderkrankung Keratokonus. b) Schwere endotheliale Abstoßungsre- aktion nach perforierender Keratoplastik (Immunprä- zipitate mit Pfeilen, ausgeprägtes Stromaödem)

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ein Transplantat ohne Mismatch kurz, und der Patient sollte beraten werden, die Vorteile des HLA-Matching zu nutzen. Liegt hingegen eine seltene Allelkombination vor, so kann die Wartezeit auf ein Transplantat ohne Mismatch Jahre, manchmal sogar Jahr- zehnte betragen. Hier muss mit dem Patienten gemeinsam überlegt werden, ob auch ein Transplantat mit einem oder zwei Mismatches akzeptabel ist, oder ob aus beruflichen und sozia- len Gründen sogar ungematcht trans- plantiert werden sollte. Bei solchen Patienten muss dann evaluiert werden, ob der Mangel des Matchings – besonders bei Hochrisikopatienten – durch eine forcierte systemische Im- munsuppression ausgeglichen werden kann.

Künftige Optimierungen des HLA-Matching

Derzeit berücksichtigen die Autoren für ihre Matching-Strategien nur die Loci HLA-A, -B und -DR und hier nur Broad- und Split-Antigene (sero- logisch bestimmbare Antigeneigen- schaften, die bislang auch dann berücksichtigt werden, wenn molekulargenetisch typisiert wurde). Um die Transplantatprognose künftig weiter zu optimieren, macht es möglicherwei- se Sinn, in der Klasse I und II weitere Loci, beispielsweise die C oder DQ Loci in das Matching einzubeziehen.

Außerdem könnte die Berücksich- tigung von molekulargenetischen An- tigeneigenschaften (beispielsweise kann das Klasse-II-Antigen DR11 molekulargenetisch in DRB1101 – DRB1105 differenziert werden) gün- stig sein. Damit wird die Wartezeit auf

ein HLA-gematchtes Hornhauttrans- plantat aber deutlich ansteigen.

Einen Weg diesem Problem zu be- gegnen haben Doxiadis und Mitarbei- ter aufgezeichnet (9). Sie schlagen vor, künftig nicht mehr formell numerisch (möglichst wenige Mismatches als ein- ziges Matching-Kriterium) sondern funktionell zu matchen. In einer Grup- pe von fast 3 000 nierentransplantier- ten Patienten wurden Patienten ohne Mismatch auf den Loci A, B, DR mit Patienten mit einem Mismatch vergli- chen. In der letztgenannten Gruppe ermittelten Doxiadis und Mitarbeiter

zum einen Mismatches, die die Trans- plantatprognose statistisch signifikant verschlechterten, zum anderen wurden aber auch Mismatches identifi- ziert, die die Transplantatprognose nicht beeinträchtigten (9). Die Erste- ren wurden von Doxiadis und Mitar- beitern „permissible“, die Letztge- nannten „taboo“ Mismatches genannt (9). Für die Zukunft ist es entschei- dend, möglichst viele erlaubte und nicht erlaubte Mismatches zu identifi- zieren sowie herauszufinden, inwieweit dieses Konzept der sehr verschiedenen „Wertigkeit“ von Mismatches auf die Hornhauttransplantation über- tragen werden kann.

Aus den Keratoplastikmodellen an der Ratte und der Maus ist bekannt, dass neben den Major-Antigenen (beispielsweise A-, B-, DR-Locus) Minor- Antigene von ebenso großer, mögli- cherweise noch größerer Bedeutung für das klare Transplantatüberleben sind. Minor-Antigene sind zytosoli- sche Proteine, die in Assoziation mit Major-Antigenen der Klasse I auf der Zelloberfläche exprimiert werden (14,

A

Grafik 2

Vergleich vorhergesagte/auf der Warteliste retrospektiv kalkulierte Wartezeit für ein Mis- match auf den Loci A, B, DR (vorhergesagte Wartezeit (Jahre) = 1 / Summe der Haplotypenfre- quenzen x Tage pro Jahr x Anzahl der entnommenen Transplantate pro Tag x Typisierungsrate x Abgabequote; Broad-Antigene; n = 1 357; Pearson-Test, p < 0,001)

´ Tabelle ^´

Einfluss des HLA-Matching auf eine homogene Gruppe von Hochrisikokeratoplastiken*

Mismatch (n) n n klar/n trüb Nachbeobachtung (Tage)

0–1 12 8/4 853 ± 575

2–6 13 7/6 794 ±711

unbekannt 23 4/19 724 ±586

48 19/29 775 ±608

* Limbokeratoplastiken bei totaler Limbusinsuffizienz (A-, B-, DR-Locus; Broad-Antigene; n = 48; Chi-Quadrat-Test, p < 0,01)

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24). Welche Minor-Antigene (beispielsweise HA-3) überhaupt in der menschlichen Kornea exprimiert werden und inwieweit diese in klinischen Situationen für die Transplantatab- stoßung eine Rolle spielen, muss in künftigen Studien geklärt werden.

Zeitgemäßes

Hornhautbankkonzept

Die Wahrscheinlichkeit des einzelnen Patienten, ein HLA-gematchtes Trans- plantat zu erhalten, ist neben den indi- viduellen Haplotypenfrequenzen von der Hornhautspende, der Konservie- rung der Hornhauttransplantate und der Allokation abhängig.

Hornhautspende

Je mehr Transplantate entnommen und HLA-typisiert werden können, desto größer ist die Wahrscheinlich- keit für den einzelnen Patienten, in einem begrenzten Zeitraum ein HLA- gematchtes Transplantat zu erhalten.

Anders als bei der Organtransplanta- tion können Hornhauttransplantate bis zu 72 Stunden nach dem Spender- tod entnommen werden (26). Damit steht genügend Zeit zur Verfügung, die Angehörigen des Verstorbenen zu kontaktieren. Außerdem kommen viele Verstorbene, die als Organspender ungeeignet sind, als Hornhautspender infrage (26).

Das Gesetz über die Spende, Ent- nahme und Übertragung von Organen (Transplantationsgesetz) vom 5. No- vember 1997 hat einen günstigen Rah- men für die Hornhautspende geschaf- fen. So werden beispielsweise Ärzte oder Behörden verpflichtet, den eine Transplantation beabsichtigenden Arzt zu unterstützen (Auskunftspflicht, § 7).

Dies ermöglicht unter anderem, in den Instituten für Rechtsmedizin auf- bewahrte Verstorbene für die Horn- hautspende zu berücksichtigen. In den Jahren nach 1997 konnten hier- durch beispielsweise die Spenderzah- len der LIONS-Hornhautbank NRW nachhaltig gesteigert werden (Grafik 3) (28).

Die Spendebereitschaft in der Be- völkerung konnte durch das Trans-

plantationsgesetz im Hinblick auf die Hornhautspende zwar erhöht werden – so stimmen derzeit mehr als 50 Prozent der gefragten Angehörigen von Verstorbenen einer Hornhaut- spende zu (28) – noch immer wird die Mehrzahl der Angehörigen von Verstorbenen aber nicht im Hinblick auf eine Hornhautspende kontaktiert.

Gründe hierfür sind nach den Er- fahrungen der LIONS-Hornhautbank Nordrhein-Westfalen die Unwissen- heit von Ärzten im Hinblick auf die

Möglichkeit zur Hornhaut- spende, die mangelnde Kennt- nis von Ärzten über die recht- lichen Hintergründe zur Hornhautspende und die mangelnde Motivation von Ärzten, nach der Hornhaut- spende zu fragen. Das soll nicht darüber hinwegtäu- schen, dass es eine Vielzahl von Ärzten gibt, die sich in der Vergangenheit in her- vorragender Weise für die Hornhautspende engagiert haben, und die dies anhaltend tun. Den aufgezeigten Pro- blemen kann nur durch kon- tinuierliche Weiterbildung und Motivation begegnet werden, wozu die Hornhaut- banken in den nächsten Jahren den erforderlichen finanziellen und personellen Rahmen erhalten müssen (32).

Konservierung von Hornhauttransplantaten

Der überwiegende Teil der europäischen Hornhautbanken konserviert Hornhaut- transplantate in Organkultur zwischen 10 und 30 Tagen bei Temperaturen zwischen 30 und 37° C in mittlerweile kommerziell erwerblichen Spezialmedien (Abbildung 2) (4, 26). Diese lange Zeitspan- ne ermöglicht die Durch- führung auch zeitaufwendige- rer qualitätssichernder Maß- nahmen. Hierzu gehören sero- logische Untersuchungen des Spenders im Hinblick auf He- patitis B,C oder HIV-assoziierte Erkrankungen. Außerdem werden mikrobiologische Untersu- chungen des Kulturmediums im Hinblick auf bakterielle oder mykotische Kontaminationen durchgeführt. Schließlich wird eine HLA-Typisierung des Spenders ermöglicht, die beispielsweise bei Herztransplan- tationen im Hinblick auf den Zeitfaktor nicht immer durch- führbar ist. Vor allem aber be- deutet die lange Konservie- rungsmöglichkeit von Horn- hauttransplantaten in Organ- kultur eine große logistische Chance für das HLA-Matching.

Grafik 3

Eingeworbene Transplantate der LIONS-Hornhautbank NRW 1995 bis 2001

Abbildung 2: Brutschrank der LIONS-Hornhautbank NRW.

In jedem Behälter kann jeweils ein Hornhauttransplan- tat bis zu vier Wochen nach der Entnahme konserviert werden.

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Je länger sich ein HLA-typisiertes Trans- plantat im Brutschrank befindet, desto größer wird die Wahrscheinlichkeit für einen während dieser Zeit neu auf die War- teliste aufgenommenen Patienten, sehr schnell mit einem HLA-gematchten Transplantat versorgt zu werden.

Allokation von Hornhauttransplantaten Auch hier spielt das Transplantationsge- setz eine ganz entscheidende Rolle. So legt es fest, dass Hornhauttransplantate seit dem 5. November 1997 nicht mehr als Arzneimittel angesehen werden (§ 21).

Dies ermöglicht den Austausch von HLA- typisierten Transplantaten zwischen Klini- ken und Hornhautbanken. Derzeit wer-

den HLA-typisierte Hornhauttransplan- tate von den meisten Hornhautbanken der Bundesrepublik Deutschland an Bio Implant Services Foundation, Leiden, Niederlande, gemeldet, um von dort nach Allokationskriterien, die durch ein inter- national besetztes Allokationskomitee festgelegt werden, geeigneten Empfän- gern zugeführt zu werden.Künftig müssen alle Hornhautbanken ermutigt werden, bei möglichst vielen Hornhautspendern eine HLA-Typisierung durchzuführen, um so die Chance des einzelnen Horn- hautpatienten auf ein optimal HLA-gematchtes Transplantat zu erhöhen.

Zusammenfassend können die Vortei- le, die ein optimales HLA-Matching bereits heute bietet, deutlich mehr Patienten

als bisher zugute kommen, wenn der Ein- satz für die Hornhautspende signifikant gesteigert wird.

Unterstützt durch Bio Implant Services Foundation, Lei- den, Niederlande.

Manuskript eingereicht: 20. 11. 2002, revidierte Fassung angenommen: 26. 1. 2003

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1198–1204 [Heft 18]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1803 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Thomas Reinhard Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf E-Mail: thomas.reinhard@uni-duesseldorf.de

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otulinumtoxin (BTx) ist nicht nur das potenteste Gift, sondern auch eines der facettenreichsten Medi- kamente der modernen Arzneitherapie.

Es hemmt selektiv die Acetylcholinfrei- setzung an cholinergen Synapsen und kann damit zur Blockade von Nerven- impulsen eingesetzt werden. Querge- streifte und glatte Muskulatur ebenso wie Schweiß-, Speichel- und Tränendrü- sen werden durch cholinerge Synapsen stimuliert, die allesamt mittels BTx ge- hemmt werden können. Das besondere dabei ist der zeitliche Ablauf und die verlässliche Wiederholbarkeit: Die me- dikamentös erzielte Lähmung setzt zwei bis fünf Tage nach intramuskulärer Injektion ein, hält etwa drei Monate an

und bildet sich stets wieder vollständig zurück. Damit kann die Behandlung sehr präzise und sicher überall dort eingesetzt werden, wo unerwünschte Mus- kelanspannungen oder eine krankhaft gesteigerte Drüsensekretion mittelfristig beseitigt werden sollen. Von A wie Analfissur bis Z wie Zähneknirschen reicht das Spektrum der entsprechen- den Krankheiten, die mittlerweile quer durch verschiedenste Fachbereiche mit BTx behandelt werden – ein idealer An- satzpunkt also für eine Beschäftigung mit dieser Substanz im Rahmen des 27.

interdisziplinären Forums der Bundes- ärztekammer „Fortschritt und Fort- bildung in der Medizin“, welches vom 9. bis 11. Januar 2003 in Köln stattfand.

Geschichte der klinischen Anwendung

Über die schillernde Entwicklung dieses Gifts bis zum segensreichen Medi- kament berichtete Peter Roggenkämper, Bonn, in seinem Referat Geschichte der klinischen Anwendung von BTx. Die Krankheitsbezeichnung Botulismus lei- tet sich vom lateinischen Wort Botulus („Wurst“) ab und wurde von dem schwäbischen Arzt und Dichter Justinus Kerner gewählt. Kerner veröffentlichte im Jahr 1817 als erster eine systemati- sche klinische Beschreibung des Krank- heitsbildes nach einer Wurstvergiftung welche sich durch Durchfall, Abnah- me der Pulsfrequenz, Mundtrockenheit,

Kongressbericht

Botulinumtoxin: Vom potenten Gift zum facettenreichen Medikament

Marc Heckmann, Gerd Plewig

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Abnahme der Tränensekretion, Ptosis und zunehmende Lähmung sämtlicher Augenmuskeln bemerkbar machte.

Kerner vermutete eine giftige Fettsäure.

Erst Jahrzehnte später, 1896, gelang es dem belgischen Mikrobiologen Van Ermengem einen Erreger aus einem Schinken zu isolieren, durch dessen Ge- nuss eine ganze Gruppe von Musikern erkrankt war. Er nannte ihn Bazillus bo- tulinus, heute als Clostridium botulinum bezeichnet. Es handelt sich um einen sporenbildenden Erreger, der unter Luftabschluss Botulinumtoxin als po- tentestes bekanntes Gift absondert.

Obwohl bereits Kerner zu Anfang des 19. Jahrhunderts einen möglichen therapeutischen Nutzen des Toxins er- kannte, dauerte es fast 150 Jahre bis der Ophthalmologe A. Scott in San Franzis- ko Versuche an den Augenmuskeln von Kaninchen durchführte, die zu einem tatsächlichen therapeutischen Einsatz von BTx führten: als Alternative zur Schieloperation setzte er die Substanz zur gezielten Lähmung der Augenmus- keln am schielenden Auge ein.

Diese allererste Indikation des Botu- linumtoxins hat sich allerdings wegen inkonstanter Resultate langfristig nicht durchgesetzt. Erfolgreicher war jedoch der Einsatz bei Lidkrämpfen, genauer beim essenziellen Blepharospasmus und beim Spasmus hemifacialis. Hier kommt es bedingt durch repetitive Muskelkon- traktionen zu einem schmerzhaften und willentlich nicht unterdrückbaren Zu- sammenkneifen der Augenlider, wo- durch die Patienten kaum noch in der Lage sind aus den Augen zu sehen und damit praktisch blind sind. Mit einer muskelentkrampfenden Injektion von Botulinumtoxin können diese Patienten jedoch wieder sehen und in ein norma- les Leben zurückkehren.

Einsatz bei dystonen Bewegungsstörungen

Ähnlich spektakuläre Erfolge zeigten sich auch bei anderen Erkrankungen, auf die Andres Ceballos-Baumann, München, in seinem Referat „Bedeu- tung von BTx bei dystonen Bewegungs- störungen“ näher einging. Unter dem Begriff Dystonie wird heute ein Syn- drom anhaltender Muskelkontraktio-

nen verstanden, das zu verzerrenden, re- petitiven Bewegungen und abnormalen Körperhaltungen führt. Zu den fokalen, das heißt nicht generalisierten Dystoni- en, die typischerweise erst im Erwachse- nenalter auftreten, gehören neben dem Lidkrampf auch der Schiefhals (Torti- collis spasmodicus), der Stimmritzen- krampf (spasmodische Dysphonie) oder der Schreibkrampf. Erst durch den erfolgreichen Einsatz von BTx gelang es Dystoniepatienten aus ihrem Schatten- dasein herauszutreten. Hierzu muss man sich vergegenwärtigen, dass bis En- de der 1980er-Jahre die verschiedensten Therapien von Biofeedback über Neu- roleptika bis zur Psychoanalyse emp- fohlen wurden, da eine vermeintlich psychogene Ursache vermutet wurde.

Die typisch dystone Symptomatik wurde allzu gerne symbolträchtig fehlge- deutet: der Lidkrampf als „etwas im Le- ben nicht sehen wollen“ oder die Kopf- drehung beim Schiefhals als „Abwen- dung vom Schicksal“.

Inzwischen weiß man jedoch, dass Dystonie keine psychogene Erkran- kung ist, sondern eine Motorikstörung im Basalganglien-thalamokortikalen Regelsystem, welche mit nachweisbaren genetischen Abweichungen verknüpft sind. Der erfolgreiche Einsatz von BTx hat die Therapie der dystonen Bewe- gungsstörungen revolutioniert und ent- scheidend zu deren neuerem Verständ- nis beigetragen. Beim Blepharospasmus sowie bei der spasmodischen Dysphonie berichten viele Patienten über eine komplette Beschwerdefreiheit unter fortgesetzter Therapie. Auch Torticol- lispatienten profitieren eindeutig von der Behandlung, während Schreib- krampf und Kieferöffnungsdystonie weiterhin eine therapeutische Heraus- forderung darstellen.

Ebenfalls eine therapeutische Her- ausforderung ist der Einsatz von BTx bei Kleinkindern mit spastischen Bewe- gungsstörungen – ein Thema dem sich Florian Heinen, Duisburg, widmete. Seit zehn Jahren liegen Erfahrungen mit der Anwendung von BTx bei Kindern mit Zerebralparese vor. Unter diesem Oberbegriff werden Folgezustände nach prä- oder perinatal erworbenen, meist hypoxischen Hirnschädigungen zusammengefasst. Da es sich nicht um ein einheitliches Krankheitsbild han-

delt, ist für das einzelne Kind die mög- lichst exakte Klärung von Ursache und Auswirkung der Bewegungsstörung notwendig. In den ersten Lebensjahren überwiegen dynamische Muskelverän- derungen, die noch ohne orthopädisch operative Eingriffe korrigierbar sind.

Die therapeutische Grundidee beim Einsatz von BTx bei Kindern mit Zere- bralparese ist die Senkung des patholo- gisch erhöhten Muskeltonus. Dadurch sollen funktionelle Fortschritte ermög- licht und irreversible Kontrakturen ver- hindert werden. BTx ergänzt und ver- bessert damit die bisher etablierten Be- handlungsmöglichkeiten Physiothera- pie, Orthesen, Redressionsgipse und die orthopädisch chirurgische Versorgung.

Sinnvoll ist eine Therapie mit Botuli- numtoxin dann, wenn sie zur Verbesse- rung alltäglicher Anforderungen führt wie beispielsweise eine verbesserte Funktion beim Sitzen oder Gehen, eine erleichterte Pflege oder die aktive Ver- meidung einer Hüftluxation. Die häufig- ste Anwendung hierbei ist die Behand- lung des dynamischen Spitzfußes mit Gangunsicherheit und sekundären Fuß- deformitäten. In kontrollierten Studien zeigte die Behandlung mit BTx ähnliche Ergebnisse wie die bisher etablierte Be- handlung mit Redressionsgipsen, wobei die BTx-Wirkung länger anhielt und von den Patienten und Familien besser toleriert wurde. Sie steht damit nicht in Konkurrenz zu anderen etablierten The- rapieverfahren, sondern ergänzt diese.

Mimikveränderungen durch Botulinumtoxin

Mit verschiedenen Aspekten von BTx in der Dermatologie beschäftigte sich Marc Heckmann, Starnberg. In der Öf- fentlichkeit ist dieses Thema vor allem durch die Korrekturmöglichkeiten von mimisch bedingten Stirnfalten bekannt geworden. Ein unkritischer Umgang außerhalb fachärztlicher Praxen oder Behandlungszentren ist allerdings abzu- lehnen. In der Hand des erfahrenen An- wenders bietet BTx dagegen eine siche- re und zufrieden stellende Thera- piemöglichkeit. Inzwischen ist die Kor- rektur von Stirnfalten bereits als zuge- lassene Indikation in Kanada, USA und der Schweiz anerkannt. Soziokulturell

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sind Stirnfalten nicht nur Zeichen der Hautalterung, sondern vor allem Aus- druck von Anspannung,Ablehnung und Ärger, weshalb viele eine Behandlung wünschen um – Zitat einer Patientin – wieder so freundlich auszusehen, wie man doch eigentlich ist. In einer neuen Studie hierzu konnte gezeigt werden, dass lege artis behandelte Gesichter kei- neswegs, wie früher vermutet, erstarrt wirken, sondern objektiv als zufriede- ner, weniger ängstlich und weniger trau- rig bewertet werden.

Es ist allerdings nicht zutreffend BTx als reine Lifestyle-Droge abzutun. Zu den dankbarsten Indikationen gehört die Behandlung der primären fokalen Hyperhidrose, eine Erkrankung mit hohem Leidensdruck, die bei Ärzten vieler Fachrichtungen gar nicht als Begriff ge- schweige denn als therapierbare Er- krankung geläufig war, obwohl etwa 0,5 bis 1 Prozent der Bevölkerung betroffen sind. Typische Lokalisationen sind Axil- la, Handflächen und Fußsohlen, sowie Stirn, Nacken und Oberkörper. Eine gesteigerte nervale Stimulation der Schweißdrüsen führt zu unkontrollier- baren Schweißausbrüchen. Dies begün- stigt Pilz-, Bakterien- und Virusinfektio- nen der Haut. Schlimmer ist jedoch die berufliche und soziale Ächtung die diese Patienten tagtäglich erfahren. Hyper- hidrose ist kein lebensbedrohlicher, aber ein nachhaltig lebensverändernder Zustand, der die Freude am Leben buchstäblich ertränkt. Eine zuverlässige Wirksamkeit über mehr als sechs Mona- te sowie ausgezeichnete Verträglichkeit von intradermalen BTx-Injektionen sind inzwischen anhand großer multi- zentrischer placebokontrollierter Studi- en belegt, sodass BTx als beste Alterna- tive bei Versagen von Standardtherapi- en, wie Aluminiumchlorid-Lösung oder Iontophorese, angesehen werden kann.

Wirksamkeit für den Einsatz in der Schmerztherapie belegt

Das abschließende Referat des Sympo- siums galt BTx in der Schmerztherapie (Wolfgang Jost, Wiesbaden). Bei Schmerzen, die durch starke Mus- kelanspannung bei Dystonie und Spa- stik entstehen, ist die Wirkung von BTx empirisch gut belegt. Sie wird haupt-

sächlich durch eine Normalisierung muskulärer Hyperaktivität und durch eine Normalisierung übermäßiger Mus- kelspindelaktivität erklärt. Darüber hinaus hemmt BTx auch die Freisetzung von Substanz P und anderen Neuro- transmittern, die bei neurogenen Ent- zündungen von Bedeutung sind.

In tierexperimentellen Studien konnten unmittelbare Effekte von BTx auf entzündungsbedingte Schmerzen nach- gewiesen werden. Im klinischen Bereich sind die Analfissur mit entzündungsver- stärkenden Schmerzen und die Achala- sie gut begründete Indikationen für eine Anwendung von BTx. Bei neueren Ein- satzgebieten, insbesondere bei primären Kopfschmerzen, differieren dagegen noch die Ansichten zum methodischen Vorgehen. Hier kommen verschiedene klinische Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen, was am ehesten auf methodischen Besonderheiten, wie beispielsweise Injektionstechnik, Injekti- onsareale, Verblindung, Placeboeffekt, Dosierung und anderen Variablen bedingt sein dürfte. Daher ist zurzeit der Einsatz von Botulinumtoxin bei Kopf- schmerz erst nach Ausschöpfung von Standardtherapieverfahren und Dia- gnostik in spezialisierten Zentren be- gründet.

Die momentan noch widersprüchli- chen Befunde bei klinischen Studien zur Schmerztherapie erfordern eine Präzi- sierung der Behandlungsparameter und der Bewertungskriterien in weiteren Studien.

Anschriften der Verfasser:

Prof. Dr. med. Marc Heckmann Praxisklinik für Dermatologie Kreuzstraße 26

82319 Starnberg

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Gerd Plewig Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie

Klinikum Innenstadt

Ludwig-Maximilians Universität München Frauenlobstraße 9–11

80337 München

Vieles wünschenswert

Herrn Dührsen kommt das Verdienst zu, uns darauf hingewiesen zu haben, dass nicht alles, was wünschbar wäre, heute noch finanzierbar ist und wir uns aus ökonomischen Gründen im Gesundheitssystem auf die Therapie- modalitäten konzentrieren müssen, die zu greifbaren Erfolgen, in der On- kologie ist dies primär die Heilung und Lebensverlängerung, führen.

Dem einzelnen Arzt wird die Aufgabe zukommen, die Publikationen kritisch zu lesen und das für den Patienten Notwendige in die ärztliche Praxis umzusetzen.

Bei dem infrage stehenden Einsatz von Erythropoetin bei Tumorpatien- ten stehen die Ärzte unter dem steten Druck der Pharmaindustrie, die Emp- fehlungen der American Society of Oncology und der American Society of Hematology vom Oktober 2002 entsprechend der bestehenden Zulas- sung bei ihren Patienten umzusetzen, was zu einem erheblichen Kosten- schub führen würde. Dass in Deutsch- land der Einsatz von Erythropoetin in der Onkologie nicht die Ausmaße wie in den USA erreicht hat, ist sicherlich auch Folge der kritischeren Beurtei- lung durch die klinischen Hämatolo- gen und Onkologen, die meist eine Bluttransfusion vorziehen.

Bei der Kosten-Nutzen-Analyse der Gabe von Erythropoetin bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS), deren Anämie meist eine jah- relange wiederholte Gabe von Blut- konserven erfordert, ist diese Analyse jedoch viel komplizierter und wird in

zu dem Beitrag

Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie?

von

Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen in Heft 51–52/2002

DISKUSSION

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dem Artikel nur sehr grob angegan- gen. Es wird suggeriert, dass durch die Gabe von Erythropoetin bei MDS-Pa- tienten jährliche Kosten von 285 000 Euro pro ansprechendem Patient an- fallen.

Dies ist irreführend. Zum einen wird kein ernst zu nehmender Häma- tologe mehr unselektiert bei diesen Patienten Erythropoetin einsetzen, sondern nur die Patienten behandeln, die nach den bekannten Scoring-Sy- stemen eine Ansprechwahrscheinlich- keit von 50 bis 75 Prozent aufweisen.

So können die in der Tat initial bereits erheblichen Kosten vermieden werden. Auch wird man erst mit der The- rapie bei ausgeprägter und symptoma- tischer Anämie beginnen, das heißt bei einem Hb-Wert < 9–10 g/dL. Gerade Patienten mit RARS, das heißt refrak- tärer Anämie mit schweren sidero- achrestischen Störungen, die eine mittlere Lebenserwartung > 5 Jahre haben, sprechen günstig auf die Kom- bination von Erythropoetin mit nied- rig dosiertem G-CSF an.

Des Weiteren sollte man sich verge- genwärtigen, dass die Kosten für eine chronische Bluttransfusion ebenfalls nicht unerheblich sind. Hierzu sind nicht nur die Kosten der Blutkonser- ven, sondern auch die einer regelmäßi- gen ärztlichen Blutbildkontrolle und die Kosten einer zwei- bis vierstündi- gen Bluttransfusion in der Praxis, Ta- gesklinik oder häufig noch bei sta- tionärem Aufenthalt zu rechnen. Zur Vermeidung der sekundären Hä- mochromatose muss darüber hinaus spätestens nach 30 bis 45 Erythro- zytenkonzentraten, erkennbar an einem Ferritinanstieg im Serum > 1 000 bis 1 500/µL, mit einer Eisenchelatthe- rapie begonnen werden.

Da hier pro Tag etwa 2 g Deferoxa- min chronisch subkutan appliziert werden, belaufen sich diese reinen Medikamentkosten nochmals auf etwa 2 000 Euro pro Monat. Allerdings bleibt nach Berücksichtigung dieser Faktoren die Erythropoetin-/G-CSF- Behandlung bei Patienten mit leich- tem Transfusionsbedarf im Jahr weiterhin deutlich teurer (circa 12 000 Euro bis 36 000 Euro) als die Gabe der Bluttransfusionen inklusive De- feroxamin.

Ungeachtet dieser Kritik begrüße ich den Artikel meines Kollegen, da er auf das verschärfte Verteilungsproblem in unserem Gesundheitssystem auf- merksam macht. Wieviel darf eine The- rapie kosten, die zu einer Verbesserung der Lebensqualität beiträgt? Hier gilt es nicht nur für uns Ärzte, sondern mehr noch für die Politiker, keine lee- ren Versprechungen zu machen, sondern das Gesundheitssystem in der Weise umzustrukturieren, dass wir genügend Geld haben für die medizi- nisch notwendige Versorgung unserer Schwerkranken, seien es nun Tumorpa- tienten, Schwerverletzte, Schwerbehin- derte oder Palliativpatienten. Ich er- warte, dass dann weite Bereiche der Kurmedizin, Homöopathie und andere gänzlich aus dem Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen gestrichen werden.

Prof. Dr. med. Arnold Ganser Abteilung Hämatologie und Onkologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1

30625 Hannover

Schärfere Abwägung

Die Notwendigkeit und der Nutzen einer Erythropoetinbehandlung bei un- seren Patienten muss schärfer abge- wogen werden. Nicht zustimmen möchte ich dem Autor in der Darstel- lung der Risiken von Bluttransfusio- nen. Das geringe Risiko infektiöser Komplikationen ist korrekt angege- ben, eine ganze Reihe weiterer und nicht minder relevanter Transfusions- komplikationen müssen in dieser Diskussion jedoch ebenfalls genannt werden: nicht tödliche Fehltransfu- sionen, verzögerte Transfusionsreak- tionen, transfusionsassoziierte GvHD, Posttransfusionspurpura, transfusions- induzierte Lungenschädigung und andere.

Der „Shot“-Report (Serious Hazards of Transfusion, Annual Report 2000/

2001, www.shot.demon.co.uk) zählt bei mehr als drei Millionen Gaben von Blutprodukten in Großbritannien nur sechs transfusionsvermittelte Infek- tionen; die Gesamtzahl der ernsten Transfusionskomplikationen ist jedoch 50-mal höher, das ergibt etwa ei-

ne ernste Komplikation auf 11 000 Transfusionen. Diese Zahl sollte fai- rerweise der Abwägung des Nutzens einer Erythropoetinbehandlung zu- grunde gelegt werden.

Noch schwieriger ist die Einschät- zung, dass für viele Krebspatienten langfristige Transfusionsrisiken wenig relevant seien, weil diese Patienten erst in fortgeschrittenen Krankheits- stadien Transfusionen benötigen und zu diesem Zeitpunkt nur noch eine kurze Lebenserwartung haben. Wenn man diesen Gedanken weiterführt, dann könnten auch unsere 70- oder 80- Jährigen mit Konserven versorgt werden, die nicht mehr auf HIV oder He- patitis C getestet werden. Ich bin über- zeugt, dass unsere Patienten das anders sehen.

Priv.-Doz. Dr. med. Axel Matzdorff Klinik für Hämatologie und Onkologie Caritasklinik Sankt Theresia Rheinstraße 2

66113 Saarbrücken

Großes Dilemma

Nachdem im Oktober 2002 zeitgleich in der Fachzeitschrift Blood und im Journal of Clinical Oncology die evi- denzbasierten Empfehlungen (guidelines) der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der American Society of Hematology (ASH) zum Gebrauch der Erythropoetine erschie- nen sind (1, 2), wirft die Kompilation mehr Fragen auf als dass sie eine weitere und zusätzliche Hilfe für die Ent- scheidung ist, wem, wann und wie Erythropoetin zum Management der tumorassoziierten Anämie (ACD, anemia of chronic disease) gegeben werden sollte. Es bleibt zudem völlig offen, wie die vom Autor selbst in seiner Klinik geübte Praxis ist, einem Pa- tienten einen Erythropoese-stimulierenden Faktor (ESF) zu geben oder ihn zu transfundieren.

Das Dilemma wird noch größer, wenn man weiß, dass der von ihm zitierte Autor Nowrousian, der in un- mittelbarer Nähe des Verfassers am Westdeutschen Tumorzentrum in Es- sen arbeitet und anerkanntermaßen ein Experte auf diesem Gebiet ist, selbst keine klaren Empfehlungen für

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die Therapie der ACD solider Tumo- ren zu geben weiß. Völlig offen bleibt, welche Patienten der Autor in seiner Klinik für Hämatologie mit soliden Tumoren sieht und behandelt! So führt er unter anderem aus „. . . We- gen ihrer kurzen Lebenserwartung (der Krebspatienten, eigene Anmer- kung) werden diese Patienten durch langfristige Transfusionsrisiken nicht gefährdet . . .“ Das Missverständliche dieser Formulierung mag daran er- messen werden, dass es für metasta- sierte solide Tumoren wie kolorektale Karzinome, nichtkleinzellige Bronchi- alkarzinome und das Mammakarzi- nom „second“ und „third line“-Thera- pien gibt, die das Überleben inzwischen deutlich über 12 Monate verlän- gern können!

Inzwischen wurden Studien und Empfehlungen zur Anwendung von ESF beim nichtkleinzelligen Bronchi- alkarzinom, dem multiplen Myelom, der chronisch lymphatischen Leukä- mie und unter Radiotherapie publi- ziert (3–9). Zu den Mechanismen der ACD haben sich seit der umfassenden Darstellung durch Cartwright und Wintrobe 1952 inzwischen wichtige molekulare Daten ergeben, die zu einem tieferen Verständnis insbesondere der Rolle des Hepcidins in der Eisenhomöostase geführt haben (10 bis 20).

Zur Problematik der Prädiktion des Ansprechens auf eine Therapie mit dem Erythropoese-stimulierenden Faktor hat der Autor sicher Recht, dass es noch keine allgemein akzeptierten Laborparameter gibt. Eine mögliche Lösung scheint in der Verwendung der hypochromen Erythrozyten (Hypo) und des reduzierten Hämoglobinge- halts der Retikulozyten (CHr) zu sein (21–26). Seine pharmakoökonomi- schen Ausführungen unter der Zitie- rung von Cremieux et al. 1999 ver- schweigen leider eine andere Analyse der gleichen Autoren, die mit folgen- dem Satz endet: „ [. . .] When all costs and benefits are included and evaluat- ed using the relative costeffectiveness of each treatment, it has been shown that rHu-EPO (rekombinantes huma- nes Erythropoetin) achieves the same result for less compared to a S1 spent on transfusions.“ (27).

Bei allem Respekt und Anerken- nung der Bemühungen des Verfassers, wäre eine Stellungnahme der DGHO in Anlehnung der ASCO/ASH guidelines dienlicher gewesen. Die Kolle- gen, die mit der Materie vertraut sind, erwarten eine wissenschaftlich fun- dierte Hilfestellung in der Entschei- dungsfindung. Für alle Nichthämato- logen und Nichtonkologen ist der sicher hohe Preis aller auf dem Markt befindlichen ESF unter den Budgets der entscheidende Grund, sie nicht zu verschreiben. Was hilft denen die Kompilation des Autors.

Literatur beim Verfasser

Dr. med. Antonis Tsamaloukas Schulstraße 16–18

40721 Hilden

Großes Fragezeichen

Zu dem Artikel „Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie“

von Herrn Dührsen scheint mir ein Kommentar angebracht: Selbst mit der Thematik beschäftigt, wenngleich auch nur auf dem schmalen Feld der soliden Tumoren im Bereich der gynä- kologischen Onkologie, war ich, den Titel lesend ausgesprochen erwar- tungsvoll und dann enttäuscht.

Das Fragezeichen ist nicht kleiner geworden. Zu den verschiedenen Indi- kationen wird eher vage Stellung genommen, eine Kosten-Nutzen-Analy- se tabellarisch zusammenzustellen ohne auf deutsche Verhältnisse einzuge- hen ist dann am Ende auch wenig hilf- reich. Gibt es nun Indikationen? Ja, welche? (Beziehungsweise welcher erythropoesestimulierende Faktor – alpha, beta, Darbpoetin alpha?) Nein, warum wird es dann angewandt?

Zurzeit wird die Wertigkeit der Erythropoetingabe, nachdem zumin- dest für das Hochrisikozervixkarzi- nom in puncto Rezidivrate ein Er- folg zu sehen ist (Blohmer et al.:

ASCO 2002), im Bereich der gynä- kologischen Onkologie in neoadju- vanten Kombinationsschemata für das lokal fortgeschrittene Mamma- karzinom (PREPARE-Protokoll der AGO/Untch et al.) und in einem

Nachfolgeprotokoll der erwähnten Zervixstudie (Blohmer et al.) geprüft.

Vielleicht lassen sich Indikations- felder in interdisziplinärer Zusam- menarbeit und in einer auf deutsche Verhältnisse bezogenen Kosten-Nut- zen-Abwägung finden und daraus evidenzbasiert Empfehlungen ablei- ten?! Damit bekäme der letzte, durch- aus salomonische Satz des Artikels künftig auch konkreten Raum.

Dr. med. Stefan Paepke Frauenklinik rechts der Isar Technische Universität München Ismaninger Straße 22 81675 München

E-Mail: stefan.paepke@lrz.tum.de

Schlusswort

Herrn Kollegen Ganser danke ich für seine Ausführungen zum Verteilungs- problem im Gesundheitssystem und seinem Versuch, die Kosten der Trans- fusionsbehandlung bei Patienten mit Myelodysplasien zu quantifizieren.

Die Frage, ob die in meinem Artikel in Tabelle 4 genannten prädiktiven Fak- toren tatsächlich zur Identifikation von Patienten mit einer langfristigen Ansprechwahrscheinlichkeit von 50 Prozent bis 75 Prozent verwendet werden können, muss offen bleiben. Die Faktoren wurden in einer Metaanalyse bei einer kleinen Zahl nur wenige Mo- nate behandelter Patienten entwickelt (3) und bisher nicht prospektiv be- stätigt.

Herr Kollege Matzdorff ergänzt meine zugegebenermaßen kurze Auflistung ernster Transfusionskom- plikationen. Hierfür sei ihm gedankt.

Seine Bedenken, bei Patienten mit kurzer Lebenserwartung Spätrisiken der Bluttransfusion unberücksichtigt zu lassen, kann ich jedoch nicht teilen.

Die Prognose eines Patienten, sei sie nun durch Alter oder Krankheit be- stimmt, beeinflusst in allen Bereichen der Medizin das ärztliche Handeln.

Ein bewusstes Abweichen von etablierten oder gar gesetzlich vorgege- benen Therapiestandards erfolgt dabei nicht. Daher hinkt der Vergleich einer als Standardtherapie anzusehen- den Transfusionsbehandlung anämi- scher Krebspatienten mit der Vertei-

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lung minderwertiger Blutkonserven an alte Menschen.

Herrn Kollegen Tsamaloukas bitte ich um Nachsicht, wenn ich in meiner vom Deutschen Ärzteblatt eingela- denen Übersichtsarbeit auf einen Ex- kurs in die eigene Klinik verzichtet ha- be. Auch sah ich keine Veranlassung, meine Ausführungen mit der Deut- schen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie abzustimmen. Zwei Aspekte seiner Kritik bedürfen beson- derer Kommentare: Die fast zeitgleich mit meinem Artikel erschienenen amerikanischen Richtlinien (5) befas- sen sich nahezu ausschließlich mit Pa- tienten, die unter einer Chemothera- pie anämisch werden. Der Einstz von Erythropoetin in der Strahlenthera- pie, der Vorteil einer Kombinations- therapie mit G-CSF bei Myelodys- plasiepatienten und die mit der Erythropoetinbehandlung verbunde- nen Kosten bleiben unberücksichtigt.

Insofern hat meine Arbeit vielleicht doch einen gewissen Nutzen.

Die von Herrn Tsamaloukas ange- mahnte Veröffentlichung von Cre- mieux et al. ist eine Buchversion der von mir zitierten Arbeit der gleichen Autoren (2) und ein eindrückliches Beispiel dafür, dass nicht alles gut ist, was geschrieben wird. Aufgrund der in Tabelle 5 meiner Arbeit dargestellten Kostenberechnung kommen die Au- toren – ähnlich wie andere Arbeits- gruppen – zu dem Schluss, dass die Erythropoetin-Behandlung etwa fünf- mal so teuer ist wie die Transfusions- behandlung.

Dann fällt den Autoren ein, zusätz- lich die Effizienz der einzelnen Maß- nahmen zu bewerten. Hierzu verwen- den sie die Daten einer randomisier- ten Studie zum Einsatz von Erythro- poetin bei chemotherapierten Patien- ten (1). Am Ende einer zwölfwöchigen Behandlungsphase war hier der Hä- moglobinanstieg unter Erythropoetin (plus zusätzlichen Bluttransfusionen bei etwa einem Viertel der Patienten) etwa fünfmal so hoch wie im Placebo- arm, in dem etwa die Hälfte der Pati- enten zur Aufrechterhaltung passabler Hämoglobinwerte Transfusionen be- nötigte. Wenn man das Integral der Abweichungen vom Hämoglobinaus- gangswert über die gesamte Behand-

lungsdauer im Erythropoetin- und Placeboarm bildet, ergibt sich sogar eine circa siebenfache Überlegenheit von Erythropoetin gegenüber dem Placebo. Also entschließen sich Cre- mieux et al. (2), die Kosten für die Erythropoetintherapie durch sieben zu teilen, was dazu führt, dass Erythro- poetin nun billiger ist als Transfu- sionen.

Außer acht gelassen haben die Au- toren bei all ihren mathematisch korrekten Berechnungen, dass der Place- boarm – im Gegensatz zum Erythro- poetinarm – nie das Ziel hatte, die Hä- moglobinkonzentration zu steigern!

Nur weil – zufällig! – auch im Placebo- arm dieser Studie ein minimaler Hä- moglobinanstieg zu verzeichnen war, war es überhaupt möglich, einen Quo- tienten aus Erythropoetin- und Place- bowirkung zu bilden. Es steht zu hoffen, dass die Fehlverwendung der Da- ten ein Versehen der Autoren dar- stellt. Eine weitergehende Kritik der Arbeit von Cremieux et al. (2) wurde von Neymark vorgelegt (4).

Herr Kollege Paepke wünscht sich klare Anweisungen, in welcher Situati- on welches der verschiedenen auf dem Markt befindlichen Erythropoetine zu geben ist. Diesen Wunsch kann ich nicht erfüllen. Vergleichende Studien, die die Überlegenheit des einen oder anderen Präparates belegen würden, gibt es nicht. Ein konsequenter Ein- satz von Erythropoetin entsprechend den in der „Roten Liste“ nachzulesen- den Anwendungsgebieten dürfte un- bezahlbar sein. So bleibt das von Herrn Kollegen Paepke genannte Fra- gezeichen in der Tat groß: Welcher der vielen anämischen Krebspatienten sollte denn nun Erythropoetin erhalten, wenn das Geld in der Kasse knapp wird?

Solange sich die durch Studien be- legte Wirkung auf eine Verbesserung der Lebensqualität beschränkt, dürf- ten in die Entscheidungsfindung vor allem Aspekte der Ansprechwahr- scheinlichkeit, der Toleranz gegenüber Transfusionen, der voraussichtlichen Dauer der Transfusionsbedürftigkeit und der Gesamtprognose eingehen.

Sollte sich in zukünftigen Studien zeigen, dass die Anhebung des Hämo- globinwertes zu einer besseren Tumor-

kontrolle oder gar zu einem längeren Überleben führt, was die Ausfüh- rungen von Herrn Kollegen Paepke hoffen lassen, so ergäben sich wichtige neue Argumente für die Behand- lung der Tumoranämie. Die Diskus- sion, ob hierbei Transfusionen oder Erythropoetin zum Einsatz kommen sollten, dürfte damit nicht abgeschlos- sen sein.

Literatur

1. Abels R: Erythropoietin for anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl. 2): S2–S8.

2. Cremieux PY, Finkelstein SN, Berndt ER, Crawford J, Slavin MB: Cost effectiveness, quality-adjusted life- years and supportive care. Recombinant human erythropoietin as a treatment of cancer-associated anaemia. Pharmacoeconomics 1999; 16: 459–472.

3. Hellström-Lindberg E, Negrin R, Stein R, Krantz S, Lindberg G, Vardiman J et al.: Erythroid response to treatment with G-CSF plus erythropoietin for the anaemia of patients with myelodysplastic syn- dromes: proposal for a predictive model. Br J Haema- tol 1997; 99: 344–351.

4. Neymark N: Pharmaco-economic analyses of the use of EPO in chemotherapy-induced anemia in cancer patients. In: Aapro M, Beguin Y, Beris P et al.: Anemia and cancer therapy. European School of Oncology, Mailand 10. bis 11. November 2000, kursbegleiten- des Kompendium. Mailand: ESO 2000; 1–19.

5. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, Seidenfeld J, Bennett CL, Cella D et al.: Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. Blood 2002; 100:

2303–2320.

Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45147 Essen

Berichtigung

Zu dem Beitrag „Diagnostik der Suizidalität“ in Heft 15/2003 wurden zwei Internetadressen fehler- haft abgedruckt. Die korrekten Adressen lauten:

www.uke.uni-hamburg.de/tzs und

www.neuhland.de. MWR