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Archiv "Meßwertinterpretation in der Osteodensitometrie: Klinische Definitionen notwendig" (16.04.1999)

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Auf Seite A-2549 weisen die Au- toren darauf hin, daß man mit dem Verfahren der Quantitativen Knochen- ultrasonometrie (QUS) eine geringe- re Erfahrung im Vergleich zu den radiologischen Verfahren hat, insbe- sondere hinsichtlich Therapie-Mo- nitoring, daß eine Standardisierung schwierig ist und daß die Ultraschall- parameter mehr vom Knochenstruk- turdefekt (was immer das sein mag) als rein vom Mineralsalzgehalt beein- flußt werden. Auf Seite A-2559 be- tonen sie die Hauptindikation der Osteodensitometrie in der Therapie- überwachung, kommen aber zu dem Schluß: Zusammenfassend läßt sich sagen, daß die drei Verfahren zur Kno- chendichtemessung wie DXA, QCT und QUS gleichwertig die Diagnose der Osteoporose mittels T-Werten stellen können.

Eine Angabe der Knochendichte in T- oder Z-Werten, die sich auf ein altersgleiches Referenzkollektiv be- ziehen, ist unsinnig. Ein gesunder 30jähriger Bürokaufmann ohne sport- liche Betätigung weist eine wesent- lich niedrigere Knochendichte auf als

ein schwer körperlich arbeitender 60- jähriger Installateur. Beide lägen mit ihren altersbezogenen T- und Z-Wer- ten außerhalb der „Norm“. Die Beur- teilung, ob eine gemessene Knochen- dichte pathologisch ist, erfordert so- mit Angaben über die Muskelmasse der betreffenden Person. Radiologi- sche Knochendichtemessungen und

quantitative Knochenultrasonographie messen unterschiedliche Parameter.

Die Knochenultrasonographie ist noch in der Evaluierung, die Ergebnisse soll- ten nicht mit Knochendichtemessun- gen durch radiologische Methoden gleichgesetzt werden.

Dr. med. Harald Etzrodt Internist, Endokrinologe Bahnhofplatz 7 · 89073 Ulm

Knochenultrasonographie noch in Evaluierung

Zu dem Beitrag von

Priv.-Doz. Dr. med. Christian Wüster, Dr. med. Klaus Engels,

Dr. med. Eberhard Renner, Prof. Dr. med. Dr. h. c. biol.

Rolf Dieter Hesch,

Dr. med. Peymann Hadji und Dr. med. Jasmin Yazdan Pourfard in Heft 41/1998

Es ist sicher verdienstvoll, wenn die Kollegen Wüster et al. in ihrem Beitrag darauf hinweisen, daß es nicht selten an einer adäquaten Interpreta- tion der Meßwerte der Osteodensito- metrie mangelt und daß statt Prozent- angaben T- und Z-Werte verwendet werden sollten. Allerdings bietet der Artikel eine Reihe von Ungereimt- heiten und Aussagen, die zur Fortbil- dung auf diesem Gebiet nicht geeig- net sind.

Im Untertitel steht „Von Fraktur- schwelle und Prozenten hin zu T- und Z-Werten“, im Abschnitt Meßwert- interpretation heißt es jedoch, „[. . .]

stellt der T-Wert die gleiche Interpreta- tion wie die alte Frakturschwelle dar.“

Bedenklich sind die weiteren Aus- führungen zur Meßwertinterpretation, die im Gegensatz zum Inhalt der Tabel- le 1 stehen. Lediglich der Z-Wert soll zur Entscheidung einer Prophylaxe- und Therapiemaßnahme herangezo- gen werden. Vom Z-Wert soll zum Bei- spiel abhängig gemacht werden, ob ein älterer Mensch Kalzium und Vita- min D benötigt. Eine derartige Indika- tion ist ausschließlich davon abhängig, ob eine diesbezügliche Minderversor- gung beziehungsweise ein Mangel vor- liegt. Im Gegensatz zu den Ausführun- gen steht die Tabelle 1, nach der der T- Wert beziehungsweise die Stadienein- teilung der Osteoporose für den Ein-

satz einer medikamentösen Behand- lung maßgeblich ist.

Warum der T-Wert bei über 70jährigen seine Limitation haben soll, ist nicht logisch. Gerade die Tatsache, daß der Mittelwert eines weiblichen Referenzkollektivs in diesem Alter die Frakturrisikoschwelle beziehungswei- se den T-Wert von -2,5 unterschreitet, demonstriert die Notwendigkeit einer Osteoporoseprävention. Ob diese Si- tuation nun als „krank“, „altersphysio- logisch“ oder als „Osteoporose“ be- zeichnet wird, ist doch letztlich uner- heblich und nur eine Frage der Nomen- klatur.

Zu den Ausführungen über die Meßmethoden sei angemerkt, daß die Aussage „Verlaufsmessungen zur Überprüfung der Effektivität thera- peutischer Maßnahmen sind mit allen Verfahren möglich“ doch nur mit großer Einschränkung für die QUS- Verfahren gilt. Es sollte nicht ver- schwiegen werden, daß bislang nur un- zureichend bekannt ist, welche Kno- chenparameter die Meßwerte bestim- men. Darüber sollten Aussagen, daß

„die Ultraschallparameter mehr vom Knochenstrukturdefekt als rein vom Mineralsalzgehalt beeinflußt werden“

nicht hinwegtäuschen, zumal die medi- kamentöse Osteoporosetherapie gera- de den Strukturdefekt wenig beein- flußt.

Prof. Dr. med. Hans-Peter Kruse Universitätskrankenhaus Eppendorf Medizinische Klinik und Poliklinik Abteilung für Nephrologie und Osteologie

Martinistraße 52 20246 Hamburg

Die Autoren des Beitrages

„Meßwertinterpretation in der Osteo- densitometrie“ nehmen sich eines heißen Eisens an (21), da die Me- thode der Knochendichtemessung in

Meßwertinterpretation in der Osteodensitometrie

Viele Ungereimtheiten

Klinische Definitionen

notwendig

(2)

Deutschland unter anderem durch feh- lende Richtlinien und mißbräuchliche Anwendung in Verruf geraten ist (1, 9, 14, 16, 18). Klinische Definitionen in der Osteodensitometrie sind notwen- dig, und eine Klärung muß im Interesse der Patienten und der behandelnden Ärzte herbeigeführt werden. Die von der WHO vorgegebene pragmatische Definition der Osteoporose wurde da- her begrüßt. Die Definition der Osteo- porose als Erniedrigung der Knochen- dichte um 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert junger Erwach- sener ist an die klassische Definition ei- ner Frakturschwelle angelehnt (15). Im Gegensatz zu älteren klinischen Defini- tionen der Osteoporose, die die Anwe- senheit osteoporotischer Frakturen er- forderten, orientiert sich die jüngste Definition an der Osteodensitometrie.

Die Autoren bezeichnen bereits eine Knochendichte bei einem T-Score kleiner als 0 Standardabweichungen als erhöhtes Osteoporoserisiko (Tabel- le 1). Dies ist allein unter rein statisti- schen Gesichtspunkten fragwürdig.

Ein ausführlicher Kommentar zur De- finition der WHO findet sich bei Kanis und Mitarbeitern (11, 12, 20). Dabei wird eine Knochendichte als normal angesehen, die einen T-Score von -1 Standardabweichung und größer ent- spricht. Die so erfolgte diagnostische Kategorisierung erleichtert die klini- sche Interpretation der Knochendich- temessung. Unglücklicherweise bein- haltet ein solcher Ansatz zahlreiche Schwächen. Die Festsetzung des von der WHO vorgeschlagenen Schwellen- wertes beruht auf Erkenntnissen aus der Knochendichtemessung der Wir- belsäule. Die Übertragung dieses Schwellenwertes auf andere Metho- den und Meßorte beinhaltet zwangs- läufig Fehler, da diese Definition vom Mittelwert und der Standardabwei- chung des Referenzkollektives abhän- gig ist und zudem die unterschiedliche biologische Dynamik des Knochenmi- neralverlustes nicht berücksichtigt wird (4).

Nach Angabe der Autoren orien- tiert sich die Abschätzung des Frak- turrisikos am Z-Score. Das Kollektiv, mit dessen Hilfe der Z-Score errech- net wird, so die Autoren, sei gesund.

Diese Behauptung ist korrekt, wenn damit gemeint ist, daß Personen eines solchen Normalkollektives frei von

osteoporotischen Frakturen sind. Die Definition der Osteoporose orientiert sich jedoch nicht mehr an dem Vor- handensein von Frakturen, sondern vielmehr an der Erniedrigung der Knochendichte. Wer ist damit also als gesund zu bezeichnen, und welche Er- niedrigung der Knochendichte führt zu einer Fraktur? Knochendichte, un- abhängig vom Alter, stellt einen Risi- kofaktor für osteoporotische Fraktu- ren dar. Folgt man der Argumentation der Autoren, so ergibt sich folgendes Bild; da die Knochendichte mit dem Alter abnimmt, ist auch der Knochen- mineralgehalt bei Personen, bei denen die Autoren eine Therapie oder Pro- phylaxe empfehlen, mit zunehmen- dem Alter niedriger. Unglücklicher- weise steigt jedoch auch mit zuneh- mendem Alter das Frakturrisiko un- abhängig von der Knochendichte an, das heißt Alter (als Ausdruck zahlrei- cher anderer Risikofaktoren) und Knochendichte sind als Risikofakto- ren für osteoporotische Frakturen in gewissem Maße voneinander unab- hängig (6). So beträgt das Risiko, in- nerhalb eines Jahres eine Hüftfraktur zu erleiden, bei einer 57jährigen Frau mit einer Knochendichte von 0,7g/cm2 etwa 0,1 Prozent, bei einer 80jährigen Patientin mit gleicher Knochendichte ist dieses Risiko um den Faktor 10 höher. Die Empfehlungen der Auto- ren erscheinen damit hinsichtlich des ansteigenden Frakturrisikos mit zu- nehmendem Alter bei konstanter Knochendichte problematisch. Die Vorhersage des Frakturrisikos auf- grund des Z-Score basiert auf Annah- men über Veränderungen des Kno- chenmineralgehaltes über einen län- geren Zeitraum. Die von den Autoren in der Tabelle 2 gestellte Frage „Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, daß ich mir in den nächsten zehn Jahren ei- nen Knochen breche?“ ist damit je- denfalls nicht sicher zu beantworten.

Auch die Frage „Wie fest sind meine Knochen heute?“ ist allein mit dem T- Score ebenfalls nicht zu beantworten.

Auch hier spielt das Alter eine ent- scheidende Rolle. Möglicherweise liegt bei den Autoren eine Verwechs- lung der Begriffe vor, und die beab- sichtigte Botschaft bezieht sich auf das sogenannte Lebenszeitrisiko eines Pa- tienten. In diesem Fall mag es sinnvoll sein, den Z-Score im Rahmen thera-

peutischer Entscheidungen zu be- trachten. Eine solche Interpretation ist dem vorliegenden Text jedoch schwer abzugewinnen. Die Autoren bleiben hinsichtlich des Gebrauchs des Z-Scores recht vage und sprechen von einem „möglichen“ Grenzwert von -1 Standardabweichung als Z-Score, unter dem eine Prophylaxeempfeh- lung herausgegeben wird. In der Ta- belle 1 des Artikels befinden sich je- doch ebenfalls Therapieempfehlun- gen, nur auf dem T-Score basierend.

Im Text sprechen die Autoren dann davon, daß aus dem T-Wert keine Schlußfolgerung für die zukünftige Therapie gezogen werden kann. Eine einheitliche Sprachregelung täte hier not, denn in dieser Form trägt der Text allenfalls zur weiteren Verunsicherung des Diagnostikers bei.

Die Autoren bezeichnen das Vor- liegen einer erniedrigten Knochen- dichte an einem Meßort als einen Risi- kofaktor, das Vorliegen erniedrigter Knochendichte an einem weiteren Meßort als zusätzlichen Risikofaktor.

Es ist wahrscheinlich, daß Patienten mit einer generalisierten Minderung des Knochenmineralgehaltes (das heißt die Knochendichte ist an mehre- ren Meßorten erniedrigt) ein höheres Frakturrisiko haben als Patienten mit nur einem erniedrigten Meßwert. Was ist die Folgerung? Sollen mehrere Meßorte gemessen werden, und resul- tiert aus der Kombination verschiede- ner Meßorte eine bessere Frakturprä- diktion? Die Autoren bemerken, daß die niedrigen Werte aus beispielsweise drei Meßwerten sich gegenseitig po- tenzieren und zu einem ungleich höhe- ren Frakturrisiko führen. Wie kann das Ergebnis aus mehreren Untersuchun- gen gewertet werden, so daß aus mehr- fachen Untersuchungen ein prakti- scher Nutzen hinsichtlich der Kenntnis des Frakturrisikos gezogen werden kann? Versuche der Kombination mehrerer Methoden zur Verbesserung einer Prädiktion osteoporotischer Frakturen werden in der Literatur kontrovers beurteilt, zur Zeit gibt es für eine routinemäßige Untersuchung mehrerer Meßorte keine Indikation (3, 7, 10, 13, 17, 19). Dennoch müssen eventuelle Artefakte, zum Beispiel de- generative Veränderungen, berück- sichtigt werden, die die Auswertung ei- nes Meßortes unzuverlässig erscheinen

(3)

lassen, und in einem solchen Fall mag in der klinischen Praxis die Messung ei- nes weiteren Meßortes sinnvoll sein.

Es ist ein Irrtum anzunehmen, die Osteodensitometrie könne die Diagnose einer Osteoporose stellen.

Vielmehr muß die Aussage lauten, daß die verfügbaren Methoden eine Verringerung des Knochenmineralge- haltes verläßlich feststellen können.

Die Minderung des Knochenmineral- gehaltes kann Ausdruck einer Reihe von Erkrankungen sein, die ausge- schlossen werden müssen, bevor die Diagnose einer Osteoporose gestellt werden kann. Die Osteodensitome- trie hat sich als Methode zur Messung des Knochenmineralgehaltes eta- bliert. Zukünftig werden wahrschein- lich quantitative Ultraschallverfahren als Erweiterung des methodischen Spektrums hinzukommen. Dies wird von den Autoren korrekt und mit Ver- weis auf entsprechende Limitationen der Methoden gut wiedergegeben.

Hinsichtlich der Indikationsstellung sei auch auf den Indikationskatalog der Deutschen Gesellschaft für Osteologie verwiesen, der in einer früheren Ausgabe des Ärzteblattes erschienen ist (2). Die Osteodensito- metrie spielt in der Beratung von Pati- enten eine große Rolle ebenso wie für die Verlaufsbeobachtung einer thera- peutischen oder prophylaktischen In- tervention. Der Umgang mit den Meßwerten und die Schlußfolgerun- gen für therapeutische Maßnahmen erfordern Sachverstand. Eine wichti- ge Erkenntnis bleibt dabei, daß sich der Arzt in der Diagnose der Osteo- porose nicht auf einen Meßwert zurückziehen kann. Eine Vielzahl von Risikofaktoren bedingen osteoporoti- sche Frakturen (5). Dieser Frakturen muß sich der behandelnde Arzt be- wußt sein, wenn er einen osteoporoti- schen Patienten behandeln und zukünftige Frakturen vermeiden will.

In der gegenwärtigen Diskussion um die Kostenreduktion im Gesundheits- wesen wird sich die Effizienz einer therapeutischen Intervention auf- grund von Knochendichtewerten auch an den entstehenden und den eingesparten Kosten durch die Ver- hinderung von Frakturen (unter Ein- beziehung des Gewinns an Lebens- qualität) orientieren müssen. Die der- zeitig zur Verfügung stehenden Daten

erscheinen bei der Komplexität der Fragestellung für eine detaillierte Ko- sten-Nutzen-Analyse noch unzurei- chend (8).

Literatur bei dem Verfasser

Priv.-Doz. Dr. med. Michael Jeras Radiologische Klinik der

Ruhr-Universität Bochum St. Josef-Hospital

Gudrunstraße 56 · 44791 Bochum

Mit großem Interesse habe ich den Beitrag „Meßwertinterpretation in der Osteodensitometrie“ gelesen. Erlau- ben Sie mir im folgenden ein paar kur- ze Anmerkungen zu den Ausführun- gen von Herrn Wüster. Bei aller Begei- sterung für die Meßmethode sollte nicht vergessen werden, daß es nicht al- lein auf die Masse ankommt. Die Qua- lität des trabekulären Knochens wird durch die Methode nicht erfaßt. So ha- ben eigene Untersuchungen und Studi- en zahlreicher Kollegen bei Leistungs- sportlern häufig gezeigt, daß Proban- den mit extrem hohem load auf den passiven Bewegungsapparat eine er- staunlich geringe Knochenmasse in der von Herrn Wüster zu Studienzwecken präferierten DXA-Methode aufwie- sen, wenngleich für diese Populationen kaum ein erhöhtes Frakturrisiko ange- nommen werden kann. Soviel zur Ein- schätzung des Frakturrisikos anhand von Knochendichtemessungen.

Herr Wüster weist darauf hin, daß sich die Meßmethoden in ihrer Wertig- keit potenzieren. Führt dies aber nicht gleichzeitig zu der Frage, wie verläßlich die Methoden sind? Entweder, eine Knochendichteminderung kann durch ein Gerät „hochpräzise“ erfaßt werden, was gleichbedeutend mit einer hohen Trefferquote ist, oder es liefert eines von vielen diagnostischen Kriterien und ist in seiner Wertigkeit dann eben entsprechend niedriger einzustufen.

Kritisch ist jedoch, daß Methoden, die alle einen identischen Parameter erfas- sen, sich in ihrer Gesamtheit verstärken sollen. Klinische Ableitung aus dieser Äußerung wäre, das man jeden Risiko- patienten mit möglichst vielen Kno- chendichtemeßmethoden untersucht,

um dann ein poten(zier)tes Profil zu besitzen. Ein unter Kostenaspekten kaum praktikables Vorgehen.

Wenn klinische Untersuchungen zur Therapiebewertung gezeigt haben, daß die individuelle Schwankungsbrei- te der Meßwerte groß ist, stellt sich dann nicht gleichzeitig die Frage nach der Verläßlichkeit der Methode in der Praxis? Wenn eine einheitliche Daten- basis zur Erstellung von Normalwerten nicht existiert, welchen Stellenwert be- sitzt dann die Diskussion von Standard- abweichungen? Herr Wüster weist dar- auf hin, daß die Diagnose „osteoporoti- sche Fraktur“ nach Heranziehung des T-Wertes gestellt werden kann. An die- ser Stelle sei darauf hingewiesen, daß die Methode am frakturierten Kno- chen nicht eingesetzt werden darf, da durch eine Fraktur das durch die mei- sten Geräte berechnete Flächen-Dich- te-Produkt zu falsch hohen Werten führt.

Herr Wüster bemerkt zu Recht, daß die Bewertung des T-Wertes beim älteren Menschen zu falsch negativen Ergebnissen führt und darum klinisch bei dieser Population nicht geeignet ist.

Er sieht darin kein Problem, da dieser Sachverhalt zu einer restriktiven Emp- fehlung bezüglich des Belastungsprofi- les älterer Menschen führt. Aus sport- medizinischer Sicht finde ich seine Schlußfolgerung, eine restriktive Bera- tung bezüglich sportlicher Belastung beim älteren Menschen sei empfeh- lenswert, ausgesprochen kritisch. Er steht hier im Widerspruch zu zahlrei- chen Untersuchungen, die den Stellen- wert des lebenslangen Sports auf das kardiovaskuläre System, aber auch auf die Bewegungssicherheit (und damit das Frakturrisiko!) deutlich hervorhe- ben und mit verläßlicheren diagnosti- schen Methoden als der Osteodensito- metrie belegen konnten. Schließlich hebt er hervor, daß Empfehlungen nicht aus dem Meßwert alleine gezogen werden können, sondern von der An- zahl und Ausprägung weiterer Risi- kofaktoren abhängig sind. Damit wird die Aussage hinsichtlich der durch Knochendichtemessungen ermittelten Frakturschwelle erneut ad absurdum geführt und die Risikobewertung wei- ter auf klinische Parameter gestützt.

Erfreulich ist, daß die leidigen

„Prozente“, mit denen Ärzte und Pati- enten gleichermaßen jonglierten und

Kein klares Konzept

(4)

für gegenseitige Verwirrung sorgten, offenbar aus den aktuellen osteologi- schen Empfehlungen verbannt wur- den. Bedauerlicherweise hat der Arti- kel jedoch mehr Fragen zum Nutzen und Zweck der Osteodensitometrie aufgeworfen, als ein klares Konzept vorgelegt.

Dr. med. Olaf Randerath Arzt, Sportmedizin Stüttekofener Straße 53 51375 Leverkusen

Zunächst ist das Bemühen der Autoren zur Vereinheitlichung der Interpretation von Meßwerten bei Knochendichtemessungen uneinge- schränkt zu begrüßen. Allerdings wird die vorgelegte Arbeit diesem Ziel nicht gerecht, weil sie neue Fragen aufwirft, die insbesondere für den praktisch tätigen Orthopäden, Gynä- kologen, Internisten oder Allgemein- mediziner, an die sich die Arbeit ei- gentlich wenden wollte, Anlaß zu Ver- wirrung und Verunsicherung sein dürfte.

Die Definition der Osteoporose stützt sich auf eine bereits 1994 veröf- fentlichte und von der Weltgesund- heitsorganisation autorisierten Arbeit (1, 2). Sie orientiert sich an der soge- nannten peak bone mass, also der maximal während des Lebens etwa bis zum 30. Lebensjahr erreichten Kno- chenmasse. Der sogenannte T-Wert drückt das Meßergebnis in Standardab- weichungen (SD) von der peak bone mass eines Referenzkollektivs aus.

Demnach gelten Meßwerte, die inner- halb einer Standardabweichung um den Mittelwert streuen als normal; von Osteoporose spricht man bei einer Ab- weichung um mehr als -2,5 SD vom Mittelwert. Meßergebnisse, die zwi- schen -1 und -2,5 SD liegen, bezeichnet man als Osteopenie (3, 4). Wie die Au- toren richtig feststellen, gibt es keine absolute Frakturschwelle und entspre- chend gibt es weder einen T-Wert noch einen Z-Wert, ab dem absolute Thera- piebedürftigkeit besteht. Die Frage der Therapie einer Osteoporose muß somit immer das klinische Bild mit einbezie- hen. Wir empfehlen hier folgende klini-

sche Graduierung der Krankheit, die den T-Wert berücksichtigt (5).

1 Schweregrad 0: Knochenmine- ralgehalt niedrig (T-Wert zwischen -1 und -2,5), keine Frakturen. In der Re- gel liegen zwischen Risikoerkennung und dem Eintritt erster Frakturen Jah- re. 1 Schweregrad 1: Knochemine- ralgehalt erniedrigt (T-Wert < -2,5), keine Frakturen. Der Eintritt erster Frakturen kann praktisch jederzeit im Zusammenhang mit inadäquater Bela- stung erfolgen. Eine Therapie ist vorzu- sehen.

1 Schweregrad 2: Knochenmine- ralgehalt niedrig beziehungsweise er- niedrigt, erste Wirbelkörperfrakturen.

Das Risiko weiterer Frakturen hat sich vervielfacht. Eine Risikoabsenkung durch Pharmakotherapie wird frühe- stens im zweiten Jahr nach Therapiebe- ginn erkennbar (6, 7). Schmerztherapie und Rehabilitationsbemühungen ge- winnen an Bedeutung.

1 Schweregrad 3: Knochenmine- ralgehalt niedrig beziehungsweise er- niedrigt, multiple Frakturen (mehr als vier Wirbelkörper sind betroffen, ex- travertebrale Frakturen sind aufgetre- ten). Die Möglichkeiten der Pharma- kotherapie zur Senkung des Risikos weiterer Frakturen sind nun begrenzt.

Trotzdem müssen alle Möglichkeiten ausgenutzt werden, da auch bei diesen Patienten die Krankheitsprogression eine Beschwerdeprogression zur Folge hat. Schmerztherapie und Rehabilitati- onsbemühungen sind bei einem Teil der Patienten zur Vermeidung der Pfle- gebedürftigkeit absolut indiziert.

Dem Argument der Autoren, der T-Wert habe „klinische Limitationen, da damit bei den über 70jährigen mehr als 50 Prozent osteoporotisch wären“, kann nicht zugestimmt werden. Dies wird deutlich bei der Betrachtung epi- demiologischer Daten: Entsprechend einer bereits von Melton und Mitarbei- tern 1992 publizierten Untersuchung aus den USA beträgt das Risiko einer 70jährigen Frau im Verlaufe der ihr noch verbleibenden Lebensjahre eine Oberschenkelhalsfraktur zu erleiden 14 Prozent, das Risiko einer Wirbelkör- perfraktur 13 Prozent, das Risiko einer distalen Radiusfraktur 8 Prozent und das Risiko anderer Frakturen (zum Beispiel Rippe, Humerus, Femur) 22 Prozent (8). Vergleichbare Berechnun-

gen aus Deutschland stehen leider nicht zur Verfügung. Ergebnisse der

„EVOS“-Studie, nach denen 1,8 Mil- lionen Frauen und 0,8 Millionen Män- ner in unserem Land an Wirbelkörper- frakturen leiden und nach eigenen Hochrechnungen zusammen mit dem Verband der Betriebskrankenkassen die Zahl der Schenkelhalsfrakturen auf 100 000 bis 150 000 pro Jahr zu schät- zen ist, machen sehr wahrscheinlich, daß die Daten aus den USA auf Deutschland übertragbar sind. Diese Datenlage macht deutlich, daß die An- wendung des T-Wertes durchaus ihre Berechtigung hat, weil bei den über 70jährigen wahrscheinlich tatsächlich annähernd 50 Prozent der Frauen ge- fährdet sind, einen durch Osteoporose mitverursachten Knochenbruch zu er- leiden. Der Z-Wert hingegen ist weder hilfreich in der Diagnostik noch bei der Therapieentscheidung und sollte des- halb genau wie die Prozentwerte ver- lassen werden. Entsprechend ist er auch bereits im internationalen Schrift- tum weitgehend verlassen worden.

Aufgrund eigener Untersuchun- gen können wir bestätigen, daß die Ul- traschallmessung am Fersenbein geeig- net sein kann, Osteoporoserisiken zu erkennen (9). In einer Stellungnahme der „National Osteoporosis Founda- tion“ der USA wird die Ultraschall- meßtechnologie auch als eine „vielver- sprechende Methode“ bezeichnet, vor deren breiterer Anwendung allerdings noch weitere Studienergebnisse abge- wartet werden müssen (10). Im Bereich der Ultraschalltechnologie befinden sich derzeit mehr als zehn verschieden konstruierte Geräte in Erprobung, die – wie von den Autoren auch genannt – im Bereich unterschiedlichster Skelett- regionen (zum Beispiel Calcaneus, Ti- bia, Patella, Phalangen) zum Einsatz kommen. Für die meisten dieser Ge- räte liegen derzeit noch keine gesicher- ten Referenzkollektive vor, ganz zu schweigen von Studien zum Therapie- verlauf. Wir halten es deshalb zum jet- zigen Zeitpunkt keinesfalls bereits für gerechtfertigt, die Ultraschallmetho- den gleichwertig in der Diagnose der Osteoporose mit seit mehr als zehn Jahren etablierten DXA- oder QCT- Verfahren, zu nennen. Dies gilt erst recht für Therapieverlaufskontrollen, denn was nützt ein diagnostisches Ver- fahren, wenn nach eingeleiteter Thera-

T-Wert entscheidend

(5)

pie eine Erfolgskontrolle nicht möglich ist.

Zusammenfassend ist zum jetzi- gen Zeitpunkt für die Diagnose einer Osteoporose der T-Wert entscheidend, die Therapie richtet sich nach dem kli- nischen Gesamtbild und Therapieer- folgskontrollen sind mittels etablierten DXA- oder QCT-Verfahren möglichst am gleichen Meßgerät durchzuführen.

Z-Werte sollten ähnlich wie Prozent- werte verlassen werden. Die Anwen- dung der Ultraschalltechnologie kann derzeit für die klinische Routine in der Osteologie noch nicht empfohlen wer- den.

Literatur bei den Verfassern Dr. med. Michael Pfeifer Dr. med. Wolfgang Pollähne Prof. Dr. med. Helmut W. Minne Klinik „Der Fürstenhof“ und Institut für klinische Osteologie Am Hylligen Born 7

31812 Bad Pyrmont

Die als „Fortbildung“ deklarierten Empfehlungen von Wüster et al. stehen nicht in Übereinstimmung mit dem derzeitigen Stand der Wissenschaft und den Empfehlungen, die unter anderem auch für die KBV erarbeitet wurden.

Eine Publikation dieser Art sollte sich außer durch valide Daten durch eine exakte Diktion auszeichnen. In dem Artikel werden aber durch eine mißverständliche Ausdrucksweise Un- klarheiten aufgebaut. Die Bedeutung von T- und Z-Scores wurde in der Lite- ratur für die radiologischen Verfahren in einem epidemiologischen Zusam- menhang genau festgelegt (1). Sie kann nicht auf die Ultraschallverfahren übertragen werden. Insbesondere ist die in dem Artikel dargelegte Interpre- tation anhand von Einzelmeßwerten wegen der individuellen therapeuti- schen Konsequenz nicht zulässig.

Der Artikel enthält sachlich kor- rekte Informationen über die ungelö- sten Probleme der Ultraschalldiagno- stik. Diese umfassen im wesentlichen die fehlende Standardisierbarkeit. Die- ser Mangel liegt daran, daß mehrere

Ultraschallverfahren mit – in physikali- scher Hinsicht – höchst unterschiedli- cher Meßwerterzeugung zur Anwen- dung kommen. Dazu kommen viele unterschiedliche Meßorte, für die keine den radiologischen Densitometriever- fahren vergleichbare Standardisierung besteht. Wegen der fehlenden Standar- disierung kann die Verbreitung der nicht bildgebenden Ultraschallmetho- den in der ärztlichen Praxis zu unkon- trollierbar unzuverlässigen Messungen führen. Dies kann nicht im Sinne einer Qualitätssicherung und eines Qua- litätsmanagements der Osteoporose- diagnostik sein. Es besteht ein eklatan- ter Widerspruch zwischen den von den Autoren im Text ihrer Publikation selbst einschränkend bewerteten Ei- genschaften der QUS und der ab- schließenden Schlußfolgerung: „daß die drei Verfahren zur Knochendichte- messung wie DXA, QCT und QUS gleichwertig die Diagnose [. . .] voraus- sagen können“. Welches Ziel die Auto- ren mit dem Artikel verfolgen, wird aus der Zusammenfassung deutlich: Durch die Formulierung, daß die radiologi- schen Verfahren der QUS ebenbürtig seien (allenfalls der Umkehrschluß wä- re zulässig), soll offensichtlich der Ein- druck erweckt werden, daß die QUS für die Routineanwendung geeignet sei. Hierfür fehlen jedoch wesentliche Voraussetzungen. Wüster et al. geben vor, Interpretationshilfen zu Meßwer- ten in der Osteodensitometrie zu ver- mitteln. Tatsächlich werben sie aber für den Einsatz der Ultraschallmethoden außerhalb der klinischen Forschung.

Die aktuelle Stellungnahme der Sekti- on „Calcium Regulierende Hormone und Knochenstoffwechsel“ im Rah- men des Qualitätsmanagements der Osteoporose dazu lautet: „Die quanti- tative Ultraschalldensitometrie ist ein alternatives und ergänzendes Verfah- ren zu den röntgenologischen Kno- chendichtemeßverfahren, bisher je- doch zur Abschätzung des Frakturrisi- kos und im Hinblick auf Verlaufsbeob- achtung noch nicht ausreichend vali- diert“ (5).

Die Definition der Osteoporose wurde auf der Konsensuskonferenz 1993 in Hongkong neu gefaßt: „eine Skeletterkrankung, die durch niedrige Knochenmasse und durch eine Ver- schlechterung der Mikroarchitektur von Knochengewebe charakterisiert

ist, einhergehend mit einem Anstieg der Fragilität und Anfälligkeit für Frak- turen“ (1). Die Autoren Wüster et al.

sprechen dagegen von einem Knochen- masseverlust und von einem Knochen- strukturdefekt, als ihrer eigenen, wohl nur unpräzise übersetzten Definition.

Die Erfassung der Knochenmasse (BMC) und -dichte (BMD) wird von der WHO-Arbeitsgruppe bezogen auf die radiologischen Meßverfahren SPA und SXA, DPA und DXA sowie QCT.

Eine Definition „nach Wüster 1995“ ist in der anerkannten Fachliteratur unbe- kannt.

Die im Schaukasten „Indikationen zur quantitativen Osteodensitometrie“

aufgeführte Liste beinhaltet Punkte, die im Detail weder den Empfehlungen der Sektion „Calcium Regulierende Hormone“ der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie entsprechen, noch mit den für die KBV erarbeiteten Emp- fehlungen identisch sind. Jede Rauche- rin im Klimakterium wäre nach der Li- ste beispielsweise Kandidatin für eine Osteodensitometrie. Diese hätte quan- tativ zu erfolgen, obgleich die Osteo- densitometrie per se quantitativ ist.

Die periphere QCT wird in Deutschland von weit über 400 Ärzten angewandt, DXA und QCT von etwa 800. Die pQCT hat die Stadien einer Evaluierung in einer multizentrischen europäischen Studie durchlaufen (4), um als eine Variante zur Messung an der Peripherie des Skeletts in die Pati- entenversorgung aufgenommen wer- den zu können. Unter den radiologi- schen Verfahren zur Osteodensitome- trie hat sie die bei weitem niedrigste Strahlenexposition. Die umfangreich- sten prospektiven Frakturrisikodaten liegen für Messungen am Radius vor, wenngleich nicht für die Methode pQCT. Im Rahmen einer Doppelblind- Studie zu einem Bisphosphonat wurde mittels pQCT die gleiche prozentuale Zunahme der Knochenmineraldichte am Radius nachgewiesen, wie sie an der Wirbelsäule gefunden wurde (3).

In der Stellungnahme der Interna- tionalen Konsensusgruppe für quanti- tativen Ultraschall (2) heißt es unter anderem einschränkend:

! Es gibt wenig Information über die Langzeitstabilität der Methoden in vivo.

! QUS-Ergebnisse können nicht benützt werden, um die Knochenmine-

Interpretation von Einzel-

meßwerten unzulässig

(6)

raldichte an den Frakturorten vorher- zusagen.

! Eine Verbesserung der Vor- hersage des Frakturrisikos kann durch Kombination von QUS- und BMD- Meßergebnissen zunächst nicht er- reicht werden.

An der Erstellung des Diskussi- onsbeitrags waren beteiligt: em. Prof.

Dr. med. Wilhelm Börner, Prof. Dr.

med. Christoph Reiners, Universität Würzburg; Prof. Dr. med. Manfred Fi- scher, Städtische Kliniken Kassel; Prof.

Dr. med. Helmut Minne, Klink „Der Fürstenhof“, Bad Pyrmont; Priv.-Doz.

Dr. med. Dieter Felsenberg, Freie Uni- versität Berlin; Dr. med. Harald Etz- rodt, Ulm.

Literatur

1. Anonymus: Consensus development confer- ence: prophylaxis and treatment of osteo- porosis. Am J Med 1993; 94: 646.

2. Glüer CC: For the International Quantitative Ultrasound Consensus Group. Quantitative ultrasound techniques for the assess- ment of osteoporosis – expert agreement on current status. JBMR 1997; 12: 1280.

3. Schneider P, Fischer M, Allolio B, Felsenberg D, Semler J, Ittner J: Effects of oral alendro- nate on bone density and strength of the fore- arm. The FOSIT pQCT multicenter sub- study. Bone 1998; 23: 594–595.

4. Schneider P, Reiners Chr: Peripheral quanti- tative computed tomography. Eds: Genant HK, Guglielmi G, Jergas M in: Bone densito- metry and osteoporosis. Berlin, Heidelberg:

Springer, 1998; 349–363.

5. Qualitätsmanagement Osteoporose. Stel- lungnahme der Sektion Calcium Regulieren- de Hormone und Knochenstoffwechsel. En- dokrinologie Informationen 1998; 22: 141.

Federführender Autor

Priv.-Doz. Dr. med. Dipl.-Min.

Peter Schneider

Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin

Josef-Schneider-Straße 2 97080 Würzburg

Erfreulich ist, daß es die alten Mit- streiter aus 15 Jahren Osteodensitome- trie-Forschung offensichtlich geschafft haben, sich an einen Tisch zu setzen, um „Gemeinsames“ zu Papier zu brin- gen, bemerkenswert, daß zwei von ih- nen gleich zweimal geschrieben haben und dann noch Widersprüchliches.

Dies und die Fülle von positiven An- schreiben an uns aus den verschiede- nen Kreisen von Osteodensitometrie-

Anwendern zeigt, wie notwendig eine vereinheitlichende Diskussion zu die- sem Thema war. Anders als die Disku- tanten es jedoch darzustellen versu- chen, hatten die Autoren allerdings nie im Sinne, eine Methode der Osteoden- sitometrie den anderen vorzuziehen.

Die Interpretation der Diskutanten, der vorliegende Artikel sei eine „Pro- QUS“-Arbeit, spiegelt ihre historische Perzeption als Röntgenlobby wider, nicht aber den Stand der klinischen Wissenschaft 1998. Wir haben lediglich zu 30 Prozent der Textlänge über den Quantitativen Ultraschall und zu 60 Prozent über die radiologischen Ver- fahren berichtet. Beachtenswert finden wir, daß in den USA die Knochendich- temessung mittels QUS, DXQ oder QCT in Abhängigkeit des Meßortes und der Qualifikation des Diagnosti- kers seit diesem Jahr mit bis zu 200 Dollar pro Messung vergütet wird.

Ziel unserer Arbeit war es, einen fachübergreifenden Konsens zur Dis- kussion zu stellen, der 1998 praktikabel durchgeführt werden kann. Völlig fern lag den Autoren, die eine oder andere Methode in Mißkredit zu bringen, wie dies die Diskussionsteilnehmer in be- zug auf die Ultraschalldensitometrie versuchen. Wir hoffen, daß die oben publizierten Diskussionsbemerkungen von den Anwendern als Einzelmei- nungen verstanden werden und nicht zu einer erneuten Verunsicherung führen. Es sollte auf keinen Fall der un- eingeschränkten klinischen Anwen- dung der Osteodensitometrie-Verfah- ren Tür und Tor geöffnet werden. Der Besuch von Trainingskursen und der Nachweis der eingeworbenen Kennt- nisse, ist unbedingte Voraussetzung vor der klinischen Anwendung aller Osteo- densitometrie-Verfahren. Weiter müs- sen für die klinische Anwendung eini- ger QUS- beziehungsweise QCT-Gerä- te noch Originaldaten publiziert wer- den, die zur Zeit nur in Abstractform für drei QUS-Geräte erhältlich sind.

Für den Achilles liegt dieser WHO-cut- off-Wert bei -2,5 SD, für den Sahara bei -1 SD und für das DBM Sonic an den Phalangen bei -3,2 SD. WHO-cut-off- Werte für die peripheren und zentralen QCT-Methoden sind dringend erfor- derlich. Zwischenzeitlich ist eine weite- re prospektive Arbeit erschienen, die auch bei jüngeren postmenopausalen Frauen gezeigt hat, daß die Ultraschall-

densitometrie am Calcaneus in der La- ge ist, prospektiv radius- und osteo- poroseassoziierte Frakturen vorherzu- sagen (5). Auf einer Fülle von interna- tionalen und nationalen Symposien be- steht Konsens zur klinischen Anwen- dung der Ultraschalldensitometrie im Vergleich zu den radiologischen Ver- fahren (1, 4). Inzwischen wurde die prospektive Arbeit von Bauer et al.

1997 im Journal of Evidence-Based Medicine kommentiert (1). Die FDA hat drei Ultraschallgeräte zur Diagno- stik bei Osteoporose zugelassen.

Die Problematik der alleinigen Diagnosestellung von Osteoporose mittels Osteodensitometrie wird von den Kollegen sehr richtig kritisiert.

Deshalb haben wir Autoren versucht, eine „osteodensitometrische“ Diagno- se zur Befundung von Osteodensito- metriebefunden anhand der WHO- Definition darzustellen und davon un- abhängig eine klinische Stadieneintei- lung vorzuschlagen, wie dies ja auch von den Kollegen Pfeiffer et al. in ihren Bemerkungen versucht wurde. Die WHO-Arbeitsgruppe hat allerdings den vorgeschlagenen Schwellenwert nicht nur auf Erkenntnisse aus der Knochendichtemessung der Wirbel- säule, sondern Wirbelsäule, Radius und Schenkelhals gezogen. In der Tat schreiben die WHO-Autoren wort- wörtlich: „Alle ,cut-off‘-Werte sind et- was arbiträr, aber ein Meßwert des Knochenminerals von mehr als 2,5 SD unterhalb des Mittelswerts von jungen gesunden Erwachsenen an jedem Meßort (Wirbelsäule, Schenkelhals oder Mid-Radius) identifiziert 30 Pro- zent aller postmenopausalen Frauen als Osteoporosepatientinnen.“ Die vier Kategorien, die zu der sogenannten WHO-Definition der Osteoporose ge- führt haben, werden dann am Radius- Knochenmineralsalzgehalt graphisch dargestellt. In der weiteren Diskussion des WHO-Reports werden viele der von uns aufgegriffenen Thesen eben- falls identisch diskutiert (6).

Die im Schaukasten dargestellten Indikationen zur quantitativen Osteo- densitometrie versuchen eine Synopsis aus den unterschiedlichen Indikatio- nen verschiedener Gesellschaften für alle Verfahren darzustellen. Dabei sind die Indikationen der Internationalen Gesellschaft für klinische Densitome- trie denen ähnlich, die wir im Schauka-

Schlußwort

(7)

sten zusammengefaßt hatten (4). Die von den Diskutanten genannten Listen beziehen sich nur auf die radiologi- schen Verfahren.

Als weiteres wurden von uns die knochendichtebeeinflussenden Fakto- ren häufig diskutiert, hierzu gehört selbstverständlich auch erniedrigte Muskelmasse. Zur Diskussion der Lei- tungssportler muß gesagt werden, daß es sich hierbei um eine besondere Gruppe meist junger Menschen han- delt, und nicht um postmenopausale Frauen beziehungsweise Männer über 50 Jahre, für die die Empfehlungen der Osteodensitometrie gelten. In diesem Zusammenhang ist es uns wichtig dar- zustellen, daß wir selbstverständlich der Meinung sind, daß Sport im Alter eine wichtige Maßnahme ist, häufig Pa- tienten aber aufgrund von niedriger Knochendichte verunsichert werden.

Die Stärke der Gewichtsbelastung von an Osteoporose erkrankten Kno- chen bei verschiedenen Sportarten kann nur in Abhängigkeit der aktuellen Knochendichte empfohlen werden, das heißt im Klartext „nichts Schweres he- ben, nicht springen, wenn die Knochen- dichte erniedrigt ist“. Andererseits sind Muskelkraft und Schwerkraft der phy- siologische Stimulus für Knochenum- bau – ohne Knochenumbau kein Kno- chenanbau.

Die schwierigste Diskussion ist si- cherlich die des Alters. Der Z-Wert wurde von uns mit aufgenommen im Einvernehmen mit internationalen Pu- blikationen, da er nichts anderes dar- stellt als der T-Wert ohne Alter. Wenn aber aus einem klinischen Meßwert Therapiekonsequenzen gezogen wer- den sollen, so sollte das Alter unseres Erachtens per se nicht einfließen, da erstens das Alter nicht pathologisch ist und zweitens nicht therapierbar ist.

Unsere Argumentationen zur Wertig- keit der Osteodensitometrie beim 70jährigen basiert, wie von Jergas rich- tig diskutiert, auf dem sogenannten Lebenszeitrisiko eines Patienten. Die- ses ist nämlich bei der 70jährigen gerin- ger als bei der 50jährigen. Mit Kno- chendichte-beeinflussenden Medika- menten ist das Frakturrisiko bei der 70jährigen weniger stark zu beeinflus- sen wie bei der 50jährigen. Der Grenz- wert von -1 SD ist in der Tat arbiträr und gerade bei Therapieentscheidun- gen stark abhängig vom Vorhanden-

sein zusätzlicher Risikofaktoren, von Frakturen und klinischen Untersu- chungsmerkmalen hinsichtlich sekun- därer Osteopathien. Dies bezieht sich also auch auf die Diskussionsbemer- kung von Prof. Kruse. Hier sei ver- merkt, daß wir insbesondere vermei- den wollen, daß mit Osteodensitome- trie, wie in der Vergangenheit häufig geschehen, unter älteren Menschen Angst und Schrecken verbreitet wird, wenn sie mit der Diagnose Osteoporo- se versehen werden. Dies vor allem in Anbetracht der Tatsache, daß mehr als 50 Prozent der über 70jährigen unter- halb von einem T-Wert von -2,5 fallen und es nicht sinnvolll sein kann, die Hälfte der Bevölkerung mit einer Krankheitsdiagnose zu belegen. Dies ist unabhängig von der Richtigkeit, daß im hohen Alter häufiger Fraktu- ren auftreten, somit die Bedeutung der Schenkelhalsfraktur insbesondere bei den 70jährigen klinisch relevanter wird. Therapeutisch macht es aber da- her auch Sinn, daß bei der 70jährigen zusätzlich Maßnahmen zum Schutz vor Stürzen so effektiv wie medikamentö- se Therapieformen (Kalzium, Vitamin D) sind, andererseits mit Aminobis- phosphonaten sehr wohl der Struktur- defekt bei postmenopausaler Osteo- porose komplett gehemmt werden kann. Zum dritten diskutierten Risiko- faktor, dem Rauchen, kann gesagt wer- den, daß postmenopausale Raucherin- nen entweder mit einer Hormonsubsti- tutionstherapie prophylaktisch behan- delt oder diese osteodensitometrisch kontrolliert werden sollten.

Zu den Korrelationen zwischen Meßmethoden diskutieren Schneider et al. die Konsensusarbeit von Glüer et al. 1997, die korrekt übersetzt hätte werden müssen. Und zwar heißt es richtig: „QUS kann nicht benutzt wer- den, um die BMD an den Hauptfrak- turstellen vorherzusagen.“ Dies gilt aber für die anderen Verfahren in iden- tischer Weise und hat nichts mit der Ri- sikobeurteilung von Frakturen zu tun.

Die Korrelation zwischen zwei Meß- methoden ist für den einzelnen Patien- ten unerheblich, wichtig ist nur der Nachweis der statisch signifikanten Vorhersage in prospektiven Studien, wie sie im Gegensatz zur pQCT inzwi- schen von drei Arbeitsgruppen publi- ziert worden sind (5). Bleibt die Frage der Interpretation von diskonkordan-

ten Ergebnissen mit zwei verschiede- nen Meßmethoden und die Frage der additiven oder parallelen Wertigkeit.

Hier zeigt die Arbeit von Bauer et al.

1997 keine additive Wertigkeit von QUS und DXA und die Arbeit von Hans et al., 1996 eine Steigerung der Frakturvorhersage. Bei Hans et al.

zeigt sich dieses erhöhte Frakturrisiko aus der Kombination von QUS und DXA bei niedriger Sensitivität durch das Vorhandensein anderer Faktoren (besonders Gebrechlichkeit, Stürze), die das Schenkelhalsfrakturrisiko in diesem Alter beeinflussen. Die Lang- zeitpräzision, wie von Schneider et al.

diskutiert, findet sich in der Arbeit von Glüer et al. nicht, die inzwischen zehn- jährigen Erfahrungen mit den Was- serbad verwendeten Ultraschallgerä- ten zeigen andererseits eine höchst sta- bile Präzision der Verfahren. Korrekt ist die Anmerkung, daß weniger Daten für die Wertigkeit der QCT und QUS zum Monitoring einer medikamentö- sen Therapie publiziert wurden, als über die DXA-Methode.

Wir möchten enden mit einem Zi- tat aus (3), „Offensichtlich ist hier noch viel zu lernen. Dennoch [. . .] Ultra- schallmessungen sollten uns nicht von ihrer Anwendung abhalten, da sie nun als solide etablierte Verfahren gelten können.“

Literatur

1. Cumming RG: Commentary to Bauer DC et al. Evidence-Based Medicine Sept./Oct.

1997: 154.

2. Gambacciani M, Benussi C, Cappagli B et al.:

Quantitative bone ultrasonometry in climac- teric women. J Clin Densitometry 1998; 1:

303–308.

3. Heaney RR, Kanis JA: The interpretation and utility of ultrasound measurements of bone. Bone 1996; 18: 491–492.

4. Miller PD, Bonnick SL, Johnston CC et al.:

The challanges of peripheral bone density testing – Which patients need additional cen- tral density skeletal measurements? J Clin Densitometry 1998; 1: 211–218.

5. Thompson PW, Taylor S, Oliver R et al.:

Quantitative Ultrasound (QUS) of the heel predicts wrist and osteoporosis-related frac- tures in women aged 45–75 years. J Clin Den- sitometry 1998; 1: 219–225.

6. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Geneva:

WHO; 1994.

Priv.-Doz. Dr. med. Christian Wüster Abteilung Innere Medizin I

Medizinische Universitätsklinik Internistische Ambulanz Kopfklinik Im Neuenheimer Feld 400

69120 Heidelberg

Referenzen

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