Beim Migräneanfall besteht auf zellulärer Ebene ein Serotoninmangel, weshalb die Behandlung mit Sero - toninagonisten ein rationales Konzept darstellt. Das auch in der Schweiz erhältliche Eletriptan wurde syn- thetisiert, um den Behandlungserfolg zu optimieren.
Die klinische Wirksamkeit wurde in mehreren plazebo- kontrollierten Studien belegt. Im Folgenden werden die Eigenschaften von Eletriptan vorgestellt und die Substanz in die zur Verfügung stehenden Triptane eingeordnet.
R E TO A G O S T I , J U L I A E . V L A C H O JA N N I S
Einleitung
In der Schweiz leiden etwa 18 Prozent der Frauen und etwa 6 Prozent der Männer an Migräne (www.headache.ch/migrae - ne). Obwohl die Pathogenese des Migräneanfalls im Detail noch immer nicht geklärt ist, besteht kein Zweifel daran, dass Sero- tonin dabei eine wichtige Rolle spielt. Denn unmittelbar vor einem Migräneanfall sinkt die Serotoninkonzentration im Blut, und während des Anfalls fluktuiert die Serotoninkonzentration erheblich, was zur Vasodilatation und Freisetzung proinflam- matorischer Mediatoren führt und damit zu einer neurogenen Entzündung (11). Sumatriptan war der erste Serotoninagonist, der beim Migräneanfall zur Anwendung kam. Seither wurden sechs weitere Triptane eingeführt, um die Triptantherapie zu optimieren. Seit 2003 ist die Weiterentwicklung Eletriptan (Relpax®) auch in der Schweiz erhältlich. Im Vergleich zu Sumatriptan besitzt Eletriptan eine 4- bis 6-fach höhere Affi nität zu den Serotoninrezeptoren Typ 1B (vasokonstriktorische Wir- kung) und Typ 1D (entzündungshemmende Wirkung) (26).
Eletriptan ist lipophiler als andere Triptane, charakteristisch sindder schnelle Wirkungseintritt und die lange Wirkdauer (Tabelle 1).
Messparameter der klinischen Wirksamkeit einer Akut-Migränemedikation
Die Wirksamkeit der Akutmedikation bei Migräne wird meist anhand der «Response» eine oder zwei Stunden nach der Ein- nahme gemessen (Besserung der Kopfschmerzintensität von stark oder mässig auf gering oder schmerzfrei – Besserung um 2 Punkte). Andere Endpunkte sind die Kopfschmerzintensität, die völlige Schmerzfreiheit, die funktionelle Response im Ta- gesablauf, das Wiederauftreten von Kopfschmerzen, die Ein- nahme von Rescuemedikation, die Linderung von Migräne- symptomen und das Auftreten unerwünschter Ereignisse.
Mehrdimensionale Skalen, die verschiedene kognitive Funk- tionen, Funktionen im Tagesablauf und die Arbeitsproduktivi- tät mitberücksichtigen, sind empfindlichere Instrumente als eine eindimensionale Skala zur Bewertung der Beeinträchti- gung durch die Migräne (31).
Wirksamkeit von Eletriptan
Die Wirksamkeit von Eletriptan zur Behandlung des akuten Migräneanfalls wurde in vielen Studien im Vergleich zu Plazebo und zu anderen Triptanen demonstriert. Die beim Migräne - anfall zugelassenen Dosen betragen 40 und 80 mg.
Merksätze
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Eletriptan zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt und eine lange Wirkdauer aus.
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Die Substanz hat ein günstiges Kosten-Nutzen-Profil.
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Die Fachgesellschaften favorisieren nicht grundsätzlich eines der Triptane. Manche Autoren sprechen sich beim Migräneanfall tags - über im Regelfall für Almotriptan 12,5 mg, Eletriptan 80 mg oder Rizatriptan 10 mg aus.
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Dosisabhängig und selten ist das Auftreten schwerwiegender Ne- benwirkungen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Präparaten, die wie Eletriptan über Zytochrom P 4503A4 metabolisiert werden, sollte vorsichtshalber auf die Einnahme von Eletriptan verzichtet werden.
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Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, Senioren und Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten vorsichtshalber keine Triptane erhalten.
Behandlungsoption Eletriptan bei Migräne
Eine Übersicht zu Wirksamkeit, Verträglichkeit und Stellenwert
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Plazebokontrollierte Studien
Beim Vergleich von Eletriptan gegen Plazebo stieg die Migrä- neresponse nach 2 Stunden in Abhängigkeit zur Dosis an und betrug bei Einnahme von 5 mg 41 Prozent, von 20 mg 47 Pro- zent und von 30 mg 49 Prozent (Plazeboresponse: 35%).
Nach 2 Stunden schmerzfrei waren 12 Prozent (5 mg), 19 Pro- zent (20 mg) und 21 Prozent (30 mg) der Patienten (Plazebo 9%) (9). Alle Eletriptandosen (20, 40 und 80 mg) waren 2 Stun den nach der Einnahme einem Plazebo überlegen. Blei- bende Response, das heisst «keine mässigen oder starken Kopf- schmerzen ohne Einnahme von Rescuemedikation innerhalb von 24 Stunden», wurde bei 29 Prozent (20 mg), 39 Prozent (40 mg) und 42 Prozent (80 mg) der Patienten beobachtet (Pla- zebo 10%) (29). Zu einem ähnlichen Ergebnis kam auch eine Studie in Japan (8). Darüber hinaus war unter der Einnahme von 80 mg Eletriptan ein Wiederauftreten der Migräne signifi- kant geringer (32). Beide Eletriptandosen (40 und 80 mg) re- duzierten die Dauer der migränebedingten Funktionsein- schränkungen von 9 auf 4 Stunden (35). Sprechen Patienten auf Sumatriptan nicht an, lohnt sich ein Versuch mit Eletriptan.
Die Konsistenz der Response betrug 38 Prozent für die 40-mg- Dosis und 41 Prozent für die 80-mg-Dosis (Plazebo 6%) (11).
Plazebokontrollierte Vergleichsstudien gegen andere Migränemittel
In drei Studien wurde die Wirksamkeit oral verabreichter Ele- triptandosen mit der oralen Einnahme von Sumatriptan vergli- chen. Dabei war die Wirksamkeit von Eletriptan 20 mg der von 100 mg Sumatriptan vergleichbar (16). Die Wirksamkeit von Eletriptan 40 mg war hinsichtlich Migräneresponse nach 1 und 2 Stunden beziehungsweise Schmerzfreiheit nach 2 Stunden, bleibender Response für 24 Stunden, der Besserung migräne-
bedingter Funktionseinschränkungen, migräneassoziierter Be- schwerden und zusätzlicher Einnahme von Rescuemedikation der Einnahme von 100 mg Sumatriptan überlegen (22, 28). Die 80-mg-Dosis Eletriptan besserte die Migräneresponse respek- tive die Schmerzfreiheit nach 2 Stunden um weitere bis zu 12 Prozent.
Unterschiede zugunsten von Eletriptan fanden sich auch beim Vergleich peroraler Gaben von 40 oder 80 mg Eletriptan, 2,5 mg Zolmitriptan (33), 2,5 mg Naratriptan (14) oder Rizatriptan (Dosis nicht angegeben, vermutlich entsprechend des Bei- packzettels) (18). Klinisch bedeutsam ist der Unterschied zwi- schen 40 mg (bzw. 80 mg) Eletriptan und 2 mg Ergotamintar- trat mit Koffein zugunsten von Eletriptan (5).
Ergebnisse aus gepoolten Daten
Aus einem systematischen Review, basierend auf 54 Studien und 21 022 Patienten, geht hervor, dass mit 80 mg Eletriptan 2 Stunden nach der Einnahme eine bessere Migräneresponse erzielt werden kann als mit 5 mg Rizatriptan oder 50 mg Suma- triptan, und dass 40 mg respektive 80 mg Eletriptan einer Dosis von 2,5 mg Naratriptan, 10 mg Rizatriptan, 100 mg Suma triptan oder 5 mg Zolmitriptan äquivalent sind (27). 1 Stunde nach der Einnahme unterschied sich die Wirkung zwischen den verschie - denen Triptanen nicht. Aber hinsichtlich bleibender Response nach 24 Stunden war die 80-mg-Eletriptandosis deutlich über- legen.
Eine Metaanalyse (12), in die 55 Studien und 24 089 Patienten einbezogen wurden, kam ebenfalls zu dem Ergebnis, dass die Wirksamkeit von 80 mg Eletriptan der von 100 mg Sumatrip- tan überlegen war. Als Äquivalenzdosis zu 80 mg Eletriptan wurde 10 mg Rizatriptan respektive 12,5 mg Almotriptan er- mittelt, während 40 mg Eletriptan in seiner Wirksamkeit der F O R T B I L D U N G
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ARS MEDICI 25/26 ■2008Almotriptan Eletriptan Frovatriptan Sumatriptan Zolmitriptan Rizatriptan Naratriptan
Tabletten(mg) 12,5; 25 20; 40 2,5 25, 50 2,5; 5 5; 10 1; 2; 5
5-HT-Rezeptor-
Affinität 1B, 1D, 1F 1B, 1D, 1F 1B, 1D 1B, 1D 1B, 1D, 1A 1B, 1D 1B, 1D
Tmax(h) 1–3 1–1,5 3 1,5–2,5 2 1–1,5 2–3
Halbzeit (h) 3–4 4–6 25 2,0–2,5 2,5–3,5 2–3 6
% Proteinbindung 35 85 15 14–21 25 14 28–31
% Bioverfügbarkeit 70 50 20–30 15 40 45 70
Eliminierung 75% 90% 90% 60% 65% 82% 50%
renal hepatisch hepatisch renal renal renal renal
40% GI 35% GI 18% GI 50% hepatisch
Metabolismus MAO-A MAO-A MAO-A
CYP2D6 CYP1A2 CYP 450
CYP3A4 CYP3A4 multiple
Lipophilität ++ +++ keine Daten +/- ++ ++ ++
Metabolit – aktiv – – aktiv – –
5-HT Serotonin; Tmax= Zeit bis zur maximalen Konzentration; GI = gastrointestinal; MAO = Monoaminoxidase; CYP = Zytochrom P 450 (modifiziert nach 34) Tabelle 1:
Pharmakokinetischer Vergleich von Serotoninagonisten nach oraler Gabe
von 100 mg Sumatriptan, 2,5 bis 5 mg Zolmitriptan oder 5 mg Rizatriptan entsprach (siehe Tabelle 2).
Durch Poolen von Patientendaten (n = 4964) wurde ersicht- lich, dass die Nebenwirkungen Somnolenz oder Asthenie nicht medikamentenspezifische unerwünschte Ereignisse sind, son- dern eher als natürliche Reaktion auf den schwindenden Mi - gräneanfall zu bewerten sind – sozusagen als Demaskierung (17). Aus gepoolten Daten von zehn Studien konnten Prädik- toren für das Wiederauftreten von Kopfschmerzen nach einem mit Eletriptan behandelten Migräneanfall identifiziert werden.
Hierzu gehören weibliches Geschlecht, Alter > 35 Jahre und starke Kopfschmerzen vor Beginn der Therapie (7). Aus dem- selben Datenpool konnten auch folgende Prädiktoren für die Erfolglosigkeit einer Behandlung gemessen an der Migräne - response nach 2 Stunden ermittelt werden: starke Kopf- schmerzen zu Beginn der Behandlung, das Vorhandensein einer Foto- oder Phonophobie und Übelkeit. Der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns nach Auftreten des Migräneanfalls hatte keinen Einfluss auf die Beschwerdefreiheit in den folgenden 2 Stunden. Eletriptan war bei Patienten mit den drei Prädikto- ren wirksamer als ein Plazebo, was die Wirksamkeit von Ele- triptan bei schwer zu behandelnder Migräne untermauert (6).
Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen
Eine Metaaanalyse, in die 5964 Patienten aus plazebokontrol- lierten Studien einbezogen wurden, ermittelte einen Antwil für das Auftreten von Nebenwirkungen von 32 Prozent für die 20-mg-, 42 Prozent für die 40-mg-, 50 Prozent für die 80-mg- und 49 Prozent für die 160-mg-Dosis (20). Eine Beobachtungs- studie über ein Jahr mit 1915 Teilnehmern aus Europa, Israel,Australien, den USA und Kanada zeigte sogar einen Trend der Gewöhnung an die Nebenwirkungen (23).
Am häufigsten wurde über Asthenie (Schwäche, Kraftlosig- keit) berichtet, vor Übelkeit, Benommenheit und Schwindel (siehe Tabelle 3). Unter 80 mg Eletriptan traten nicht wesent- lich mehr Nebenwirkungen auf als nach Gabe von 100 mg Sumatriptan. Dosisabhängig (sehr selten) ist das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen. Deshalb sollten Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, Senioren und Patien- ten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtshalber keine Triptane erhalten.
Im Vergleich zu Sumatriptan besitzt Eletriptan eine höhere Selektivität zu den Arterien der Hirnhaut und der A. carotis sowie eine geringere Selektivität zu den peripheren Arterien.
Dies erklärt, warum Eletriptan den koronaren Blutfluss weni- ger beeinflusst als Sumatriptan (19). So wurde nach intra - venöser Gabe von 30 bis 120 mg Eletriptan nur ein leichter An- stieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks um 5 bis 13 mmHg beobachtet. Andere hämodynamische Parameter (peripherer und pulmonaler Gefässwiderstand, pulmonaler kapillärer Wedgedruck) stiegen unter Eletriptaneinnahme nur minimal an (25).
Eletriptan wird hauptsächlich zu einem aktiven Metaboliten abgebaut (4). Die Halbwertszeit nach oraler oder intravenöser Gabe beträgt unabhängig von der Dosis etwa 4 Stunden (24).
Aufgrund möglicher Interaktionen mit Zytochrom-P-4503A4- Hemmern sollte Eletriptan bei Einnahme von Erythromycin, Ketoconazol, Lovastatin, Clarithromycin, Ritonavir und so weiter frühestens 72 Stunden nach der letzten Einnahme verabreicht werden, da bei gleichzeitiger Einnahme die B E H A N D L U N G S O P T I O N E L E T R I P T A N B E I M I G R Ä N E
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% Patienten (95%-Konfidenzintervall)
Triptan KS-Response nach 2 h Schmerzfrei nach 2 h Wiederauftreten der KS Kosten/Wirksamkeit Sumatriptan
25 mg 56 (53–59) 23 (21–26) 27 (23–31) NE
50 mg 63 (60–65) 29 (27–31) 28 (25–31) 87 (63–139)
100 mg 59 (57–61) 29 (27–31) 30 (27–33) 68 (63–139)
Zolmitriptan
2,5 mg 64 (61–66) 29 (27–32) 30 (26–34) 79 (58–125)
5 mg 63 (60–66) 32 (30–35) 34 (26–43) 77 (50–170)
Naratriptan2,5 mg 49 (46–51) 22 (20–25) 21 (13–29) 140 (87–367)
Rizatriptan
5 mg 62 (60–65) 31 (28–33) 39 (37–42) 82 (61–126)
10 mg 69 (67–70) 40 (38–42) 37 (35–39) 47 (43–53)
Eletriptan
20 mg 49 (45–53) 16 (13–20) 28 (18–39) 122 (90–188)
40 mg 60 (58–62) 27 (25–29) 21 (19–24) 53 (45–64)
80 mg 66 (63–68) 33 (31–35) 20 (17–23) NE
Almotriptan12,5 mg 61 (58–65) 61 26 (22–30) 73 (54–117)
Frovatriptan2,5 mg 42 (39–44) 9–14 10–25 154 (127–194)
Tabelle 2:
Vergleich der klinischen Wirksamkeit der oralen Serotoninagonisten und ihr Kosten-
Tabelle 2:Wirksamkeits-Verhältnis in den USA (modifiziert nach 34). NE = nicht evaluiert
Eletriptankonzentrationen im Serum bis um das Dreifache ansteigen können. Deshalb sollte auf eine Komedikation mit Eletriptan besser verzichtet werden (15). Auch sollte zwischen der Einnahme von Eletriptan und einem Ergotaminpräparat ein Mindest abstand von 24 Stunden liegen, da Ergotamin ebenfalls die Serotoninrezeptoren stimuliert. Präparate, die die für die Elimination wichtige P-Glykoproteinpumpe hemmen (z.B. Erythromycin, Verapramil, Ketoconazol), können die Ele- triptankonzentrationen im Serum ebenfalls erhöhen und damit das Risiko für potenzielle Nebenwirkungen. Propranolol 80 mg hingegen beeinflusst die Eletriptanausscheidung nur so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erfolgen muss (34).
Therapieempfehlungen
In den Leitlinien der Fachgesellschaften wird keines der Trip- tane bevorzugt empfohlen. Eine subkutane Verabreichung von Sumatriptan ist hinsichtlich Wirkungseintritt und erzielter Kopfschmerzresponse nach 2 Stunden den oralen Triptangaben überlegen. Sumatriptanzäpfchen oder -nasenspray ha ben ihren Einsatz bei Migräne mit Nausea und Erbrechen während des Anfalls. Die oralen Gaben von Naratriptan und Frovatriptan sind durch einen verzögerten Wirkungseintritt charakterisiert, Zolmitriptan und Almotriptan liegen im mittleren Wirkbereich.
Die Wirksamkeit von Rizatriptan ist den anderen Triptanen überlegen, nicht aber der von Eletriptan 80 mg (www.dgn.org/
97.0.html?&no_cache=1&sword_list[]=Triptane).
Almotriptan, Eletriptan und Rizatriptan gehören zu den von Migränepatienten, Hausärzten und Neurologen bevorzugten Triptanen (13). Wie Lipton und Mitarbeiter (21) ermittelten, war das Attribut Wirksamkeit bei der Selektion des Triptans
entscheidender als die Verträglichkeit. Das Nichtauftreten kar- diovaskulärer Nebenwirkungen wurde von Ärzten und Patien- ten als wichtigstes Verträglichkeitsattribut gewertet. Mindest- forderung der Migränepatienten war die Schmerzfreiheit nach 1 Stunde, während Ärzte eine anhaltende Schmerzlinderung forderten. Gladstone und Dodick (15) haben ein Stufenschema nach der Migränecharakteristik erstellt. Sie empfehlen:
■bei Migräne mit Anfällen tagsüber ein Triptan 1. Wahl: Almo - triptan 12,5 mg, Eletriptan 80 mg oder Rizatriptan 10 mg
■bei gastrointestinalen Begleitsymptomen: die subkutane oder intranasale Verabreichung von Triptanen oder Trip- tane mit schnell einsetzender Wirkung
■bei schlechter Verträglichkeit von Triptanen in der Vergan- genheit: Almotriptan 12,5 mg oder Naratriptan 2,5 mg
■bei lang anhaltenden Migräneattacken oder häufigem Wie- derauftreten der Kopfschmerzen nach anfänglicher Besse- rung: ein Triptan der 1. Wahl, ein Triptan mit langer Halb- wertszeit (z.B. Frovatriptan 2,5 mg, Naratriptan 2,5 mg)
■bei Migräne in Zusammenhang mit der Menstruation:
ein kurz wirksames Triptan (wenn es häufig zum Wieder - auftreten der Kopfschmerzen kommt und NSAR oder Östrogene nicht ausreichen): Frovatriptan 2 × 2,5 mg, Naratriptan 2 ×1 bis 2,5 mg, Zolmitriptan 2 ×2,5 mg oder Sumatriptan 3 ×25 mg.
Zum Einsatz von Eletriptan
Wie alle Triptane sollte Eletriptan nur bei Patienten eingesetzt werden, die mit der üblichen Schmerzbehandlung nicht suffi- zient therapiert werden können (30). Die höheren Kosten der Behandlung mit Eletriptan im Vergleich zu einer Behandlung mit herkömmlichen antientzündlichen Medikamenten recht- fertigen sich durch die Senkung der indirekten Kosten. Denn Arbeitszeitausfall oder eine eingeschränkte Arbeitsfähigkeit waren unter der Behandlung mit Eletriptan signifikant geringer (35). Hinsichtlich der Kosten-Wirksamkeits-Berechnung ist die Behandlung mit Eletriptan attraktiv (siehe Tabelle 2). Eine Non-Response auf Sumatriptan oder ein anderes Triptan ist nicht gleichbedeutend mit Non-Response auf Eletriptan, wes- halb ein Wechsel auf Eletriptan bei Nichtansprechen auf ein anderes Triptan angezeigt ist (3). Je früher die Behandlung begonnen wird, umso grösser ist vermutlich der Behandlungs- erfolg (2). Bei unzureichendem Therapieerfolg mit 40 mg Ele- triptan kann durch Einnahme der 80-mg-Dosis in einem hohen Prozentsatz suffizient therapiert werden, ohne dass sehr viel mehr Nebenwirkungen toleriert werden müssen (23). ■
Korrespondenzadresse:
Dr. med. Reto Agosti Kopfweh-Zentrum Hirslanden Münchhaldenstrasse 33, 8008 Zürich E-Mail: info@kopfwww.ch Interessenlage: Die Autoren erhielten ein Honorar von der Firma Pfizer für das Anfertigen des Reviews.
Das Literaturverzeichnis ist unter www.kopfwww.ch/services/services.html einsehbar.
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ARS MEDICI 25/26 ■2008Eletriptan Andere
40 mg 80 mg Therapie
Behandelte Migräne-
anfälle (n =) 21 674 28 428 10 331
Nebenwirkungen (%) (%) (%)
Asthenie 3,9 3,1 2,4
Thoraxsymptome 0,8 0,8 1,4
Kopfschmerzen 0,7 0,9 1
Schwindel 1,6 1,8 1,5
Benommenheit 3,1 2,4 1,8
Bluthochdruck 0,7 1,2 0,9
Hyperästhesie 0,6 0,3 1,4
Parästhesie 0,5 0,5 1,5
Übelkeit 2 2,1 2,1
Dysphagie 1,3 1,4 2
Trockener Mund 0,4 1,2 0,4
Pharyngitis 1,1 0,9 1,3
Tabelle 3:
