Krause & Pachernegg GmbH · VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT · A-3003 Gablitz
JOURNAL FÜR HYPERTONIE
ZEITSCHRIF T FÜR HOCHDRUCKERKRANK UNGEN
Indexed in EMBASE/
Excerpta Medica
Homepage:
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AUER J Vom Hockdruck zur Herzinsuffizienz - Die Rolle der AT1-Rezeptorblocker Journal für Hypertonie - Austrian Journal of Hypertension 2007;
11 (Sonderheft 1), 9-12
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9 VOM HOCHDRUCK ZUR HERZ-
INSUFFIZIENZ – DIE ROLLE DER AT
1-REZEPTOR- BLOCKER
J. HYPERTON. Sonderheft 1/2007
J. Auer
V OM H OCHDRUCK ZUR
H ERZINSUFFIZIENZ – D IE R OLLE
DER AT 1 -R EZEPTORBLOCKER
Die Entwicklung und Progression der kardiovaskulären Erkrankungen beginnt mit Risikofaktoren wie Hypertonie, Hyperlipidämie und Typ-2-Diabetes.
Diese tragen zu einer Entstehung der endothelialen Dysfunktion und Athero- sklerose bei, welche eine Unterversor- gung und Schädigung von Zielorganen verursachen (z. B. Herzinfarkt und Schlaganfall). Aufgrund von Remodelling- Prozessen kommt es bei den betroffenen Patienten zusätzlich zu einem Funk- tionsverlust der Zielorgane bis hin zu einem Organversagen. Es ist daher das Ziel, mit einer Therapie verschiedene Punkte im kardiovaskulären Krankheits- verlauf positiv zu beeinflussen, um die Morbidität und Mortalität zu reduzie- ren. Der Inhibierung des RAA-Systems kommt in diesem Zusammenhang eine besondere Bedeutung zu, da Angioten- sin II in vielen Punkten ein pathogener Faktor ist [1].
H
YPERTONIE– R
ISIKO UNDB
EDEUTUNGDER LINKSVENTRIKULÄREN
H
YPERTROPHIE Die linksventrikuläre Hypertrophie bzw.die Zunahme des linksventrikulären Massenindex stellt einen bedeutsamen
„Endorganschaden“ der arteriellen Hy- pertonie dar. Ein Anstieg des systolischen Blutdrucks um 20 mmHg führt bei Män- nern zu einem 2,3fach und bei Frauen zu einem 1,9fach erhöhten Risiko für das Auftreten einer Linksventrikelhyper- trophie [2]. Neben myozytären Verände- rungen kommt es zu einer Zunahme des myokardialen Bindegewebes. Einherge- hend mit den Veränderungen in der Myokardstruktur und Myokardarchitektur sind Störungen der diastolischen Funkti- on und in weiterer Folge auch Störungen der systolischen Pumpfunktion zu erwar- ten. Darüber hinaus kommt es in der koronaren Zirkulation zunächst zu funk- tionellen Veränderungen mit einge- schränkter Koronarreserve und in weite- rer Folge zu strukturellen makro-angio- pathischen Läsionen.
Aus zahlreichen Studien geht hervor, daß sich mit zunehmender linksventrikulärer Hypertrophie und steigender linksventriku- lärer Masse das Risiko für kardiovasku- läre Ereignisse erhöht. Bei der Zunahme des linksventrikulären Massenindex um 41 g/m2 steigt das Risiko für zukünftige
kardiovaskuläre Ereignisse um das Drei- fache an. Bemerkenswert ist, daß mit zunehmender linksventrikulärer Hyper- trophie auch das Risiko für den plötzli- chen Herztod, insbesondere bei Män- nern, signifikant ansteigt [3].
Ü
BERGANG VONLVH
ZURH
ERZINSUFFIZIENZ– A
POPTOSE UNDF
IBROSEDie konzentrische Herzmuskelhyper- trophie kann ein Vorstadium im klinischen Verlauf einer sich entwickelnden Herzin- suffizienz sein. Zahlreiche experimentel- le Daten weisen darauf hin, daß es in diesem Kontext zu einem Anstieg der Apoptoserate im Myokard kommt [4].
Darüber hinaus kann eine Überexpression bestimmter Subtypen von Beta-Adreno- rezeptoren (Beta-2-Rezeptoren) in der Herzmuskelzelle nachgewiesen werden [5]. Die zunehmende Einlagerung von Bindegewebe spielt für den Übergang von der Hypertrophie zur Herzinsuffizienz ebenfalls eine wesentliche Rolle. Der Grad der Fibrose korreliert gut mit dem Apoptose-bedingten Myozytenverlust.
Auf zellulärer Ebene ist eine progressive Veränderung der Architektur und Struk- tur der Myozyten zu beobachten, wobei es über leichte degenerative Veränderun- gen schließlich zum Sarkomerverlust und zur Myozytenatrophie kommt [6].
In Summe führen diese Umbauprozesse über eine diastolische Funktionsstörung zur klassischen systolischen Herzinsuffi- zienz (Abb. 1, [7]).
H
YPERTONIE ALSR
ISIKOFAKTOR FÜRKHK
UND SYSTOLISCHE
H
ERZINSUFFIZIENZ Die arterielle Hypertonie stellt aber auch einen Risikofaktor für die Entstehung der Atherosklerose im allgemeinen und für koronare Herzkrankheit im speziellen dar. Durch Umbauprozesse im links- ventrikulären Myokard nach Myokard- nekrose im Rahmen der koronaren Atherosklerose (zum Beispiel nach Myo- kardinfarkt) kommt es zu einer progredi- enten Störung der linksventrikulären Pumpfunktion und schließlich zum Auf- treten einer systolischen Herzinsuffizienz.H
ERZINSUFFIZIENZ– E
PIDEMIOLOGIE UNDK
RANKHEITSVERLAUFZu den wesentlichen Risikofaktoren der Herzinsuffizienz zählen arterielle Hyper- tonie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Diabetes mellitus, Linksventrikel- hypertrophie und Erkrankungen der Herzklappen. Einem großen Anteil der Patienten mit Herzinsuffizienz ist das Vorliegen der Krankheit nicht bekannt, oder es liegt eine noch asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion vor. 50 % aller Patienten mit einer Dysfunktion des linken Ventrikels sind hinsichtlich ihrer Herzinsuffizienz oligosymptomatisch oder asymptomatisch, 25 % leiden unter Symptomen einer Herzinsuffizienz, wer- den jedoch nicht adäquat behandelt, und lediglich ein Viertel der Patienten
Abbildung 1: Ventrikuläres Remodelling beim Hochdruckherzen – Übergang zur systolischen Herz- insuffizienz (Nachdruck aus [7]), Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. All Rights reserved.
Reproduction by permission of the Massachusetts Medical Society).
Normales Herz
LV-Hypertrophie (diastolische Herzinsuffizienz)
LV-Dilatation (systolische Herzinsuffizienz)
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
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J. HYPERTON. Sonderheft 1/2007VOM HOCHDRUCK ZUR HERZ- INSUFFIZIENZ – DIE ROLLE DER AT
1-REZEPTOR- BLOCKER
mit linksventrikulärer Dysfunktion erhält eine adäquate Therapie. Im Altersinter- vall zwischen dem 20. und 64. Lebens- jahr findet sich eine 2%ige Prävalenz an symptomatischer Herzinsuffizienz, wo- bei für Männer eine Prävalenz von 1,6 bis 3,9 % und für Frauen eine Prävalenz von 1,4 bis 4,3 % in der Literatur ange- geben wird. Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz an symptomatischer Herzinsuffizienz, wobei über dem 65.
Lebensjahr 6,3 % erreicht werden. Das Vorliegen einer asymptomatischen Herz- insuffizienz kann bei etwa 4–5,5 % der Männer und 2–2,2 % der Frauen erwar- tet werden.
Nach der rezenten Klassifikation der internationalen Fachgesellschaften (ESC, AHA) ist von einem stadienhaften Ver- lauf der Herzinsuffizienz auszugehen (Abb. 2, [8]). Das Stadium A umfaßt Pati- enten, die asymptomatisch sind, aber Risikofaktoren für das Auftreten einer Herzinsuffizienz zu einem späteren Zeit- punkt aufweisen. Zu diesen Risikofakto- ren zählt neben Diabetes mellitus, einer positiven Familienanamnese und einer Dyslipidämie vor allem die arterielle Hypertonie. Das Stadium B umfaßt asymptomatische Patienten mit bereits aufgetretener struktureller Herzerkran- kung im Sinne einer asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion. Über das Stadium der kompensierten Herzinsuffi- zienz mit nur geringer Symptomatik (Sta- dium C) und abnormaler Linksventrikel- funktion folgen die Stadien der dekom- pensierten Herzinsuffizienz und der therapierefraktären Herzinsuffizienz (Stadium D).
T
HERAPEUTISCHEA
SPEKTE IM KARDIO-
VASKULÄREN
K
RANKHEITSVERLAUF Der Erfolg einer adäquaten antihyperten- siven Therapie ist durch eine Reduktion harter kardiovaskulärer Endpunkte cha- rakterisiert. Es ist ein Rückgang des Insultrisikos um 42 %, des Risikos für das Auftreten einer koronaren Herz- krankheit um 14 % und ein Rückgang aller vaskulären Todesfälle um 20 % unter einer adäquaten antihypertensiven Therapie zu erwarten [9].Zur Behandlung der unkomplizierten Hypertonie stehen als „Firstline“-Thera-
pie ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor- blocker sowie Betablocker, Kalzium- kanalblocker und Diuretika zur Verfü- gung. Alphablocker, zentral wirksame Substanzen sowie direkte Vasodilata- toren sollten überwiegend als Kombi- nationspartner zur Anwendung kommen.
In den Therapieempfehlungen der inter- nationalen Fachgesellschaften kommt dem frühen Einsatz einer antihyper- tensiven Kombinationstherapie große Bedeutung zu. So wurde in der rezenten Empfehlung des Joint National Comittee (JNC VII-Guidelines) vorgeschlagen, daß bei Überschreitung des Zielblutdrucks von mehr als 20 mmHg systolisch und 10 mmHg diastolisch die Einstiegs- therapie aus einer Kombination von zwei Substanzen unter Einschluß eines Diuretikums bestehen sollte [10].
Zahlreiche klinische Studien konnten belegen, daß durch eine adäquate antihypertensive Therapie eine Regressi- on der Linksventrikelhypertrophie zu erreichen ist. Es kann aber nicht nur eine Regression der Hypertrophie, sondern auch eine Rückbildung der myokardia- len Fibrose beobachtet werden. In der HOPE-Studie konnte unter der Therapie mit Ramipril eine signifikante Risiko- reduktion für das Auftreten einer Herzin- suffizienz im Studienverlauf nachgewie- sen werden [11]. Der Rückgang des Risi- kos für das Auftreten einer Herzinsuffizi- enz war von wesentlicher prognostischer Bedeutung und führte zu einer signifi- kanten Reduktion des Sterblichkeits-
risikos bei jenen Patienten, wo es im Studienverlauf zu keiner Herzinsuffi- zienz gekommen ist.
Klinische Studien an Patienten mit chro- nischer Herzinsuffizienz haben gezeigt, daß ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorblocker, Betablocker und Spironolacton lebens- verlängernd und symptomverbessernd wirken. Entsprechend den zuvor be- schriebenen Stadien der Herzinsuffizienz ergeben sich die Therapieempfehlungen mit Therapieeskalation in fortgeschritte- nen Stadien der Herzinsuffizienz.
AT
1-R
EZEPTORBLOCKER UNDR
ISIKOFAK-
TOREN IM KARDIOVASKULÄREN
K
RANK-
HEITSVERLAUF
Ein überaktiviertes RAA-System spielt im kardiovaskulären Krankheitsverlauf eine zentrale pathophysiologische Rolle, da sein Effektor Angiotensin II über den AT1-Rezeptor nicht nur den Blutdruck steigert, sondern auch direkt schädigend auf Gefäße (endotheliale Dysfunktion) und Herz (Fibrose) wirkt. Eine Inhibie- rung des RAAS durch einen AT1-Rezeptor- blocker ist daher ein kausales Therapie- konzept, welches in mehrere Patho- mechanismen eingreift (Abb. 3, [12]).
Die Substanzklasse der AT1-Rezeptor- blocker wurde in den neuesten Empfeh-
Keine Symptome Normale Belastung Normal LV fxn
Keine Symptome Normale Belastung Abnormale LV fxn
?Keine Symptome Belastung Abnormale LV fxn
Symptome Belastung Abnormale LV fxn
Symptome nicht kontrolliert unter max. Therapie
Abbildung 2: Krankheitsverlauf der Herzinsuffizienz mit stufenweiser Progression (mod. nach [8]).
11 VOM HOCHDRUCK ZUR HERZ-
INSUFFIZIENZ – DIE ROLLE DER AT
1-REZEPTOR- BLOCKER
J. HYPERTON. Sonderheft 1/2007 lungen der internationalen und nationa-
len Fachgesellschaften zur Behandlung der arteriellen Hypertonie in die Gruppe der „Firstline“-Therapeutika eingestuft.
Neben einer guten antihypertensiven Wirksamkeit, die für langwirksame Sub- stanzen wie Candesartan über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden klar belegt ist, zeichnet sich diese Substanz- klasse durch ihre Verträglichkeit auf Placeboniveau aus.
Für AT1-Rezeptorblocker konnte eine exzellente Regression einer bestehenden linksventrikulären Hypertrophie doku- mentiert werden. Sie werden daher in den aktuellen Leitlinien der ESH/ESC bei Patienten mit einer LV-Hypertrophie be- vorzugt empfohlen. Bestätigt wird diese Empfehlung durch eine aktuelle Studie, in der Candesartan 8–16 mg im Ver- gleich zu Atenolol 50–100 mg innerhalb eines Jahres zu einer signifikant stärke- ren Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie führte [13].
In den letzten Jahren wurden für AT1- Rezeptorblocker durch klinische Studien auch günstige Effekte auf weitere Surrogat- marker des kardiovaskulären Risikos belegt. Dazu zählen Einflüsse auf den Kohlenhydratstoffwechsel im Sinne einer Prävention des Neuauftretens eines Dia- betes mellitus. Hier handelt es sich ver- mutlich um einen Klasseneffekt, der mit mehreren Vertretern aus der Gruppe der AT1-Rezeptorblocker (Candesartan, Losar- tan und Valsartan) gut dokumentiert ist [14]. Nicht zuletzt finden sich unter ei- ner Therapie mit AT1-Rezeptorblockern nephroprotektive Effekte, die bei Patien- ten mit diabetischer Nephropathie mit erhöhter Eiweißausscheidung im Urin besonders deutlich ausgeprägt sind.
C
ANDESARTAN– R
EDUKTION VONM
ORBIDITÄT UNDM
ORTALITÄT BEIH
ERZINSUFFIZIENZFür die Behandlung von Patienten mit bereits manifester Herzinsuffizienz ste- hen heute sehr effektive Therapie- konzepte („neurohumorale Blockade“) zur Verfügung, die sowohl die Morbidität als auch Mortalität positiv beeinflussen.
Dazu gehören die Antagonisierung des RAA-Systems mit ACE-Hemmern, Aldo-
steronantagonisten und AT1-Rezeptor- blockern sowie die Inhibierung des ebenfalls aktivierten noradrenergen Systems durch Betablocker.
Das CHARM-Studienprogramm hat ge- zeigt, daß Candesartan eine effektive Therapie für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist. Die 23 %ige Risiko- reduktion für den kombinierten End- punkt Mortalität und Spitalseinweisung wegen Herzinsuffizienz in CHARM- Alternative ist ähnlich der Risikoreduk- tion [15], die mit dem ACE-Hemmer
Enalapril in der SOLVD-Studie erreicht werden konnte (Abb. 4). Bemerkenswert ist, daß Candesartan bei Patienten, die unter einer Standardtherapie mit ACE- Hemmern,β-Blocker und Diuretikum weiter deutlich symptomatisch bleiben, signifikant zu einer Reduktion der Morta- lität um 17 % führt [16].
Die ESC-Guidelines zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz empfehlen heute die Verwendung von AT1- Rezeptorblockern bei Patienten mit ACE- Hemmer-Unverträglichkeit, zusätzlich Abbildung 3: Ansatzpunkte der AT1-Rezeptorblockade im kardiovaskulären Krankheitsverlauf (mod.
nach [12]).
Abbildung 4: Bei Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit konnte in der Candesartan-Grup- pe nach 3,5 Jahren die Mortalität um 23 % gesenkt werden (mod. nach [15]).
23 %
12
J. HYPERTON. Sonderheft 1/2007VOM HOCHDRUCK ZUR HERZ- INSUFFIZIENZ – DIE ROLLE DER AT
1-REZEPTOR- BLOCKER
Univ.-Doz. Dr. Johann Auer
Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie. Oberarzt und interventionell tätiger Kardiologe am Klinikum Kreuz- schwestern Wels.
Wissenschaftliche Arbeitsschwerpunkte: Atherogenese, Vorhofflimmern. Autor von mehr als 250 in internationalen und nationalen Fachjournalen publizierten Manuskripten.
Verfasser zahlreicher Buchbeiträge. Reviewer für mehr als 20 internationale Fachjournale einschließlich Circulation, Lancet, Journal of the American College of Cardiology, Heart, Critical Care Medicine, American Journal of Cardiology, International Journal of Cardiology, Atherosclerosis.
Mitglied des Editorial Boards mehrerer Fachjournale. Mitglied zahlreicher nationaler und internationaler Fachgesellschaften; Fellow der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (FESC).
Korrespondenzadresse:
Univ.-Doz. Dr. Johann Auer
II. Interne Abteilung mit Kardiologie und Internistische Intensivmedizin Krankenhaus der Kreuzschwestern Wels
A-4600 Wels, Grieskirchner Straße 42 E-Mail: johann.auer@klinikum-wels.at zu ACE-Hemmern bei Patienten mit
persistierender Symptomatik und bei Herzinsuffizienz nach einem Myokard- infarkt.
S
CHLUSSFOLGERUNGENO Das Vorhandensein von arterieller Hypertonie, linksventrikulärer Hyper- trophie und anderer vaskulärer Risi- kofaktoren wird heute bereits als er- stes Stadium der Herzinsuffizienz be- zeichnet. Der Behandlung dieser Risi- kofaktoren, insbesondere der arteriel- len Hypertonie, kommt eine beson- dere Bedeutung für die Prävention der Progression in eine manifeste Herzinsuffizienz zu.
O Apoptose und Fibrose sind bedeutsa- me, Angiotensin-II-getriggerte Mecha- nismen, die eine wesentliche Rolle beim Übergang von der Linksventri- kelhypertrophie zur Herzinsuffizienz spielen. Die Myokardnekrose mit nachfolgendem Remodelling stellt ei- nen weiteren zentralen Faktor in der Entstehung der Herzinsuffizienz dar.
O Durch eine effektive Behandlung der arteriellen Hypertonie kann einerseits über eine Reduktion der Atheroskle- rose und andererseits über eine Re- gression der Linksventrikelhypertro- phie eine Risikoverminderung für das Auftreten beziehungsweise die Pro- gression der Herzinsuffizienz erreicht werden. AT1-Rezeptorblocker, wie z. B.
Candesartan, haben sich sowohl in der Therapie der arteriellen Hyperto- nie als auch der linksventrikulären Hypertrophie als besonders effektiv erwiesen.
O Bei Patienten mit manifester Herzin- suffizienz stellt die AT1-Rezeptorblok- kade anstelle eines ACE-Hemmers (bei Unverträglichkeit) oder in Kom- bination mit einem ACE-Hemmer ein Therapiekonzept dar, welches die Mortalität und Morbidität signifikant reduziert (CHARM-Studienpro- gramm).
Literatur:
1. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355:
637–45.
2. Mosterd A, D’Agostino RB, Silbershatz H et al. Trends in the prevalence of hyper- tension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N Engl J Med 1999; 340: 1221–7.
3. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ et al. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1454–9.
4. Ding B, Price RL, Goldsmith EC et al. Left ventricular hypertrophy in ascending aortic stenosis mice: anoikis and the progression to early failure. Circulation 2000; 101:
2854–62.
5. Du XJ, Autelitano DJ, Dilley RJ et al.
Beta(2)-adrenergic receptor overexpression exacerbates development of heart failure after aortic stenosis. Circulation 2000;
101: 71–7.
6. Hein S, Arnon E, Kostin S et al. Progressi- on from compensated hypertrophy to failure in the pressure-overloaded human heart: structural deterioration and compensatory mechanisms. Circulation 2003; 107: 984–91.
7. Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med 2003; 348: 2007–18.
8. Hunt SA, Baker DW, Chin MH et al. ACC/
AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. Circulation 2001; 104: 2996–3007.
9. MacMahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational
studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765–74.
10. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al.
The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Eva- luation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;
289: 2560–72.
11. Arnold JM, Yusuf S, Young J et al.
Prevention of Heart Failure in Patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation 2003; 107:
1284–90.
12. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991; 121: 1244–63.
13. Ariff B, Zambanini A, Vamadeva S et al.
Candesartan- and Atenolol-based treat- ments induce different patterns of carotid artery and left ventricular remodeling in hypertension. Stroke 2006; 37: 2381–4.
14. Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus.
Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes Metab 2004; 30:
487–96.
15. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al.
Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left- ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors:
the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772–6.
16. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K et al.
Effects of candesartan in patients with chro- nic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-conver- ting-enzyme inhibitors: the CHARM- Added trial. Lancet 2003; 362: 767–71.
