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ufgrund der Häufung von Berich- ten über Herzklappenfibrosen bei Parkinson-Patienten unter einer Therapie mit Ergot-Dopamin-Agoni- sten empfehlen wir in dieser Übersicht eine Vorgehensweise zum Einsatz von Ergot-Dopamin-Agonisten. Pleuropul- monale und retroperitoneale Fibrosen sind bekannte, wenn auch seltene Kom- plikationen einer Langzeittherapie mit Ergot-Derivaten einschließlich Ergot- Dopamin-Agonisten (1–4). Insbeson- dere das Auftreten von Herzklappenfi- brosen bei Parkinson-Patienten unter Pergolid-Therapie löste eine intensive Diskussion über die Sicherheit mit Dopamin-Agonisten aus (5–8). Einzel- fallberichte über ähnliche Herzklap- penveränderungen unter der Therapie mit Bromocriptin (9) und Cabergolin (8) lassen an einen Effekt der Substanz- klasse der Ergot-Dopamin-Agonisten denken.Gleichzeitig ist nicht zu vernachlässi- gen, dass die geführten Diskussionen be- deutende therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen könnten. Dies betrifft zum Beispiel den verminderten Einsatz oder vollständigen Rückzug von Ergot- Dopamin-Agonisten auch bei Patienten, die von einer Therapie mit diesen Medi- kamenten ohne Nebenwirkungen profi- tieren. Eine analoge Situation über Be- richte von „Schlaf-Attacken“ in Zusam- menhang mit der Einnahme von den Non-Ergot-Dopamin-Agonisten Ropi- nirol und Pramipexol führte vor wenigen Jahren in einigen Ländern zum Fahrver- bot bei Einnahme dieser beiden Medika- mente (10). Kontrollierte Studien konn- ten jedoch zeigen, dass Somnolenz ein Charakteristikum der Erkrankung selbst ist und von allen Dopamin-Agonisten
und sogar von Levodopa induziert wer- den kann (11).
Der Pathomechanismus der fibroti- schen Reaktionen ist unklar, wobei ein Serotonin-vermittelter toxischer Effekt über 5-HT2B-Rezeptoren vermutet wird (12–14). Auch immunologische Mecha- nismen, Effekte der tetrazyklischen chemischen Struktur der Ergot-Dop-
amin-Agonisten oder prädispositionie- rende exogene oder genetische Fakto- ren werden diskutiert.
Datenlage: Die Evidenz für einen Zu- sammenhang zwischen Ergot-Dopamin- Agonisten und fibrotischen Reaktionen ist anhand der vorliegenden Daten be- grenzt (15). Die Qualität der entspre- chenden Studien ist in der Mehrzahl un- genügend; eine Differenzierung zwi- schen pleuraler Fibrose (ein häufig kli- nisch nicht relevantes Problem, welches nach Absetzen des Medikamentes rever-
sibel ist) und pulmonaler Fibrose (eine ernste, sogar möglicherweise letale Komplikation) sowie Herzklappen- und perikardialer Erkrankung fehlt meist.
Weiterhin werden die Reversibilität die- ser Veränderungen und die Rolle der Komorbidität wie auch bereits vorbeste- hender Herzerkrankungen häufig ver- nachlässigt. Aussagen zur Inzidenz und Prävalenz dieser Komplikationen für einzelne Dopamin-Agonisten können bislang nicht getroffen werden.
Obwohl Bromocriptin seit 1970 auf dem Markt ist, wurde erst in 2002 ein einziger Fall mit Herzklappenfibrose beschrieben (9). Im selben Jahr er- schienen erste Berichte über sechs Fälle von echokardiographisch nachgewiese- nen Pergolid-induzierten Herzklappenlä- sionen (5, 6). Zwei von diesen Patienten hatten entsprechende klinische Sym- ptome, alle erhielten eine Hochdosis (5 bis 9 mg) Pergolid-Therapie, sodass eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ver- mutet wurde. Eine weitere Querschnittsstudie der glei- chen Forschungsgruppe mit 76 Patienten unter Pergolid-The- rapie zeigte bei 33 Prozent der Patienten Herzklappenverän- derungen. Im Rahmen dieser Studie wurde allerdings ein bislang nicht validiertes Sco- ringsystem für Herzklappen- veränderungen verwendet, so- dass die klinische Relevanz der gefundenen Veränderun- gen bisher unklar bleibt. Sechs von diesen 26 Patienten haben die Pergolid-Therapie been- det, bei zwei waren die Herz- klappenveränderungen rück- läufig (7).
Horvath et al. berichteten über einen Fall von Herzklap- penveränderungen unter dem Ergot-Dop- amin-Agonisten Cabergolin (8). Eine englische Multicenterstudie mit 332 Par- kinson-Patienten unter Cabergolin-The- rape (1 bis 6 mg/Tag) über vier Jahre er- gab keinen Anhalt für eine kardiale oder pulmonale Fibrose (16). In einer weite- ren Untersuchung mit 227 Parkinson- Patienten unter Cabergolin-Therapie wurden 17 Fälle mit Kurzatmigkeit be- schrieben (17). Bei diesen 17 Patienten war die Echokardiographie bis auf ei- nen Patienten, der an einer chronischen M E D I Z I N R E P O R T
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Morbus Parkinson
Fachgerechter Einsatz von Dopamin-Agonisten
Wie Parkinson-Patienten betreut werden sollten, um Herz- klappenerkrankungen und andere fibrotische Reaktionen als Nebenwirkungen der Arzneimittelgruppe zu vermeiden
Parkinson-Patienten, die schon längere Zeit erkrankt sind, leiden an typischen Fluktuationen.
Foto:Deutsche Parkinson Vereinigung e.V.
Herzerkrankung litt, unauffällig. In ei- ner abgeschlossenen Studie zur Caber- golin-Hochdosistherapie (12,7 mg/Tag) über 26 Wochen bei 34 Patienten fand sich kein Anhalt für eine Herz- klappenfibrose oder sonstige fibroti- sche Reaktionen (Thoraxröntgen wur- de bei allen Patienten am Ende der Stu- die durchgeführt) (Odin et al., mündli- che Information). Schlussfolgerungen bezüglich fibrotischer Nebenwirkungen von Cabergolin sind daher zurzeit nicht möglich.
Unklar bleibt weiterhin, ob fibroti- sche Reaktionen bei Non-Ergot-Dop- amin-Agonisten auftreten können. In der WHO-Daten-Bank über weltweit berichtete Nebenwirkungen von Arz- neimitteln sind zehn Verdachtsfälle mit Ropinirol und drei mit Pramipexol ge- nannt (Tabelle), wobei keine Differen- zierung zwischen den unterschiedlichen Fibrosetypen vorgenommen wurde.
Nach unserer Kenntnis wurden diese Fälle bislang nicht separat publiziert.
Zusammenfassend stellt sich die Fra- ge, ob das Auftreten fibrotischer Reak- tionen, insbesondere der Herzklappenfi- brosen, eine Pergolid-spezifische Kom- plikation, einen Ergot-Agonisten-Effekt oder eine für alle Dopamin-Agonisten gemeinsame Komplikation darstellt. So- wohl Inzidenz, Prävalenz, Pathogenese als auch Dosis- oder Einnahmedauerab- hängigkeit und Reversibilität dieser Ver- änderungen sind bislang nicht geklärt.
Mehrere Studien – zum Teil in Koopera- tion von Neurologen und Kardiologen – wurden derzeit initiiert, um diese Fra- gestellungen zu klären.
Empfehlung: Die bisher vorliegenden Daten zum Auftreten von Fibrosen in Form einer Herzklappenfibrose, pleu- ropulmonalen oder retroperitonealen Fi- brose bei Parkinson-Patienten unter Er- got-Dopamin-Agonisten-Therapie sind ungenügend. Wissenschaftliche Empfeh- lungen sind daher nicht möglich. Aus kli- nischer Erfahrung und Sicherheitsüber- legungen schlagen wir folgende Vorge- hensweise vor (Diese Empfehlungen gel- ten maximal zwei Jahre. Bei neuer Da- tenlage werden wir informieren):
1.Alle Patienten, die eine Therapie mit einem Ergot-Dopamin-Agonisten erhal- ten, müssen hinsichtlich der Möglichkeit der seltenen Nebenwirkung einer Fibrose in Form einer Herzklappenfibrose, einer
pleuropulmonalen und retroperitonealen Fibrose aufgeklärt werden.
2. Patienten, die an einer Herzklap- penerkrankung beliebiger Ätiologie leiden, sollten keine Ergot-Dopamin- Agonisten erhalten.
3. Patienten, die in der Vorgeschichte unter einer Therapie mit Ergotamin- Präparaten eine Fibrose in Form einer Herzklappenfibrose, einer pleuropul- monalen und retroperitonealen Fibrose erlitten haben, sollten keine Ergot- Dopamin-Agonisten erhalten.
4. Bei Patienten, die neu auf eine The- rapie mit einem Ergot-Dopamin-Ago- nisten eingestellt werden, sollte eine kardiovaskuläre Untersuchung durch einen Kardiologen, einschließlich trans- thorakaler Echokardiographie, durch- geführt werden. Hierdurch soll eine bereits vorbestehende Herzklappener- krankung ausgeschlossen werden. Per- golid sollte nur dann noch verwendet werden, wenn eine Behandlung mit ei- nem Non-Ergot-Dopamin-Agonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam war oder nicht vertragen wurde.
5. Patienten unter einer Therapie mit Ergot-Dopamin-Agonisten sollten halb- jährlich einer körperlichen Untersu- chung mit Auskultation des Herzens und der Lunge, jährlich einer transthoraka- len Echokardiographie unterzogen wer- den. Bei der körperlichen Untersuchung sollte speziell auf folgende Symptome geachtet werden:
> Herzgeräusche oder Zeichen ei- ner Herzinsuffizienz
> Symptome wie Dyspnoe, Kurzat- migkeit, persistierender Husten, Brust- schmerz
> Schmerzen in der Lendengegend, abdominale Gewebeverhärtungen, Fie-
ber oder BSG-Erhöhung ungeklärter Ätiologie, Ödeme der unteren Extre- mitäten.
6. Tritt bei Patienten unter Ergot- Dopamin-Agonisten-Therapie eines der oben genannten Symptome auf, muss unverzüglich eine weiterführende Dia- gnostik (zum Beispiel Laboruntersu- chung inklusive Blutsenkung, Röntgen- aufnahmen, Echokardiogramm oder Computertomographie) durchgeführt werden. Bestätigt sich der Verdacht auf eine Fibrose, müssen Dopamin-Agoni- sten sofort abgesetzt werden.
7. Es ist bisher unklar, ob die fibroti- sche Herzklappenveränderung einen Ergot-Agonisten-Effekt oder eine für alle Dopamin-Agonisten gemeinsame Komplikation darstellt. Bei unauffälli- gem kardialem Befund sehen wir kei- nen Grund, die Therapie mit einem Er- got-Dopamin-Agonisten auf eine Be- handlung mit einem Non-Ergot-Dop- amin-Agonisten umzustellen. Umstel- lungen lange eingefahrener Therapien können langwierig und unangenehm für Parkinson-Patienten sein.
8. Aufgrund der vermuteten Dosis- Wirkungs-Beziehung des Auftretens fibrotischer Veränderungen sollte jede Dosiserhöhung (auch innerhalb des empfohlenen Dosisrahmens) einer Nut- zen-Risiko-Bewertung unterliegen.
9. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollten nach Absetzen der Ergot-Dop- amin-Agonisten weitere Kontrollen in zweijährlichen Abständen erfolgen.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Günther Deuschl Department of Neurology Christian-Albrechts-Universität Kiel Schittenhelmstraße 10, 24105 Kiel
Telefon: 04 31/5 97-85 00, Fax: 04 31/5 97-85 02 E-Mail: g.deuschl@neurologie.uni-kiel.de Autoren:
Dr. Karla Eggert1, Prof. Dr. Per Odin1, Prof. Dr. Tho- mas Gasser1, Prof. Dr. Thomas Meinertz2, Prof. Dr.
Ruth Strasser2, Priv.-Doz. Dr. Ady Osterspey2, Prof.
Dr. Günther Deuschl1, Prof. Dr. Wolfgang H. Oertel1
1Kompetenznetz Parkinson e.V. für die Deutsche Gesell- schaft für Neurologie
2Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreis- laufforschung e.V.
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´ TabelleCC´
Pleurale, perikardiale und retroperi- toneale Fibrosen unter Dopamin- Agonisten-Therapie
Dopamin-Agonist Zahl der Berichte
Bromocriptin 272
Cabergolin 39
Dihydroergocriptin 2
Lisurid 10
Pergolid 191
Pramipexol 3
Ropinirol 10
Quelle: WHO-ADR Databas, Vigibase, Uppsala, 2004
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0105 abrufbar ist.
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