Überlebensrate nach operativer Behandlung von Chondrosarkomen des Stammes und der Extremitäten: Vergleich der Ergebnisse der Medizinischen Hochschule Hannover mit der Literatur

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Aus der Unfallchirurgischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover

(Direktor: Prof. Dr. C. Krettek, FRACS)

ÜBERLEBENSRATENACHOPERATIVER BEHANDLUNGVON

CHONDROSARKOMENDES STAMMESUNDDER EXTREMITÄTEN - VERGLEICHDER ERGEBNISSEDER MEDIZINISCHEN HOCHSCHULE HANNOVER

MITDER LITERATUR

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin

in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von Hanna Langhorst aus Berlin

Hannover 2010

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Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 22. November 2010

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Prof. Dr. med. D. Bitter-Suermann

Betreuer der Arbeit: PD Dr. Thomas Gösling

Referent: Prof. Dr. med. Oliver Bock

Koreferent : PD. Dr. med. Christoph Reuter

Tag der mündlichen Prüfung: 22. November 2010

Prüfungsausschussmitglieder:

Herr Prof. Dr. med. Alexander Kapp Herr Prof. Dr. med. Stefan Kubicka Herr PD Dr. med. Lorenz Grigull

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Inhaltsverzeichnis

1 EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG...1

1.1 Das Chondrosarkom... 1

1.1.1 Einteilung knorpelbildender Tumoren... 1

1.1.2 Pathogenese und Epidemiologie... 2

1.1.3 Definition und Morphologie... 4

1.1.4 Lokalisation...7

1.1.5 Klinik und Diagnostik... 7

1.1.6 Therapie und Prognose... 9

1.2 Abhängigkeit der Operationsergebnisse vom prozeduralen Volumen der Klinik...11

1.3 Fragestellung dieser Arbeit...15

2 MATERIAL UND METHODEN... 17

2.1 Studiendesign ...17

2.2 Zusammensetzung des Patientenkollektivs... 17

2.3 Erhebung der klinischen Daten... 18

2.3.1 Aktenrecherche ...18

2.3.2 Telefonfragebogen... 19

2.3.3 Diagnostisch relevante Angaben der jetzigen Auswertung... 19

2.4 Betrachtete Parameter zur Beurteilung des Behandlungserfolges ... 21

2.5 Dokumentation und Statistik...21

3 ERGEBNISSE...23

3.1 Zusammensetzung des Patientenkollektivs... 23

3.1.1 Tumorkategorien... 23

3.1.2 Geschlechtsverteilung... 24

3.1.3 Altersverteilung... 25

3.1.4 Lokalisation des Tumors... 26

3.1.5 Grading... 28

3.1.6 Präoperative Diagnostik...30

3.1.7 Therapie des Primärtumors... 31

3.1.8 Lokoregionäre Rezidive... 34

3.1.9 Metastasen... 34

3.1.10 Nachbeobachtung und klinischer Verlauf...35

3.2 Verläufe der Erkrankung...37

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3.2.1 Überleben, Rezidive und Metastasen... 37

3.2.2 Einflüsse auf Überleben, Rezidive und Metastasen...41

3.2.2.1 Überleben... 41

3.2.2.2 Rezidive...44

3.2.2.3 Metastasen... 44

4 DISKUSSION... 47

5 ZUSAMMENFASSUNG... 56

6 LITERATURVERZEICHNIS... 58

7 ANHANG...67

7.1 Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen... 67

7.2 Fragebogen... 70

... 71

8 DANKSAGUNG... 73

9 LEBENSLAUF... 74

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Einleitung und Problemstellung - 1 -

1 Einleitung und Problemstellung

1.1 Das Chondrosarkom

1.1.1 Einteilung knorpelbildender Tumoren

Das Chondrosarkom wird zu den knorpelbildenden Tumoren des Skeletts gezählt. Die meist verwendete Klassifikation von Knochengeschwülsten ist die revidierte WHO- Klassifikation nach SCHAJOWICZ (1994), der vor allem die vom Tumor gebildete Matrix bzw. Interzellularsubstanz als Bezug für die Einordnung zugrunde liegt.

Demnach werden knorpelbildende Tumoren wie folgt gegliedert:

A Benigne

1. Chondrom: Benigner Tumor, der reifen Knochen bildet. Charakteristika des Chondrosarkoms (Zellreichtum, pleomorphe Zellen und Vorhandensein von Doppelkernen und Mitosen) fehlen, Verwechslungen sind jedoch möglich. a) Enchondrom; Wachstum überwiegend im Inneren des Knochens. b) Periostales (juxtakortikales) Chondrom; Wachstum ausgehend vom Periost.

2. Osteochondrom (kartilaginäre Exostose): Kappenartig mit Knorpelgewebe über- zogener Vorsprung an der Außenseite des Knochens. In seltenen Fällen wurden sarkomatöse Transformationen beobachtet.

3. Chondroblastom: Gutartiger Tumor, der durch ein sehr zellreiches und verhält- nismäßig undifferenziertes Gewebe charakterisiert ist. Er setzt sich zusammen aus chondroblastenähnlichen Zellen mit scharfer Begrenzung und multinukle- ären Riesenzellen vom osteoklastischen Typ. Das spärliche Stroma ist von knor- peliger interzellulärer Matrix mit fokalen Kalzifikationen durchzogen.

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4. Chondromyxoidfibrom: Benigner Tumor, der durch läppchenartige Strukturen mit spindelförmigen Zellen und reichlich myxoide bzw. chondroide Interzellu- larsubstanz gekennzeichnet ist. Dazwischen findet sich zellreiches Gewebe mit einer variierenden Anzahl mehrkerniger Riesenzellen. Verwechslungen mit dem Chondrosarkom durch das Vorkommen großer pleomorpher Zellen sind mög- lich.

B Maligne

1. Chondrosarkom (konventionelles; primär, sekundär) 2. Dedifferenziertes Chondrosarkom

3. Periostales (juxtakortikales) Chondrosarkom 4. Mesenchymales Chondrosarkom

5. Klarzellchondrosarkom

Zur Definition der malignen Tumoren s. Kapitel 1.1.2 und 1.1.3.

Der Übergang zwischen den benignen Formen chondrogener Tumoren, insbesondere des Chondroms und des Chondroblastoms, und dem klassischen Chondrosarkom wird als histologisch fließend betrachtet (WELKERLING et al. 1996).

1.1.2 Pathogenese und Epidemiologie

Pathogenese

Obwohl das Chondrosarkom bereits 1939 durch EWING und kurz darauf von LICHTENSTEIN

und JAFFÉ (1943) beschrieben wurde, ist seine Pathogenese bis heute weitgehend unklar geblieben.

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Man unterscheidet primäre Chondrosarkome, die in einem Knochen ohne präexistente Läsion entstehen, von sekundären Chondrosarkomen, welche von einer gutartigen knorpeligen Vorschädigung erwachsen.

Der genaue Pathomechanismus, durch den die Transformation benigner Zellen zur malignen Tumormasse erfolgt, ist bislang nicht vollständig geklärt. Einzelne Erklärungsmo- delle liegen zwar vor, geben aber keinen Aufschluss über den Ursprungszelltyp und die Bedingungen zur Entstehung der invasiven Zellklone. Durch jüngere immunhistochemi- sche Untersuchungen konnten jedoch gemeinsame Faktoren gefunden werden, die sich bei nahezu allen Chondrosarkomen finden lassen. Durch die Überregulation verschiede- ner Metalloproteinasen, Kathepsine und Plasminogenaktivatoren sowie deren Inhibito- ren kann der genaue Entstehungsmechanismus der Chondrosarkome zwar nicht mit letzter Sicherheit erklärt werden, jedoch geben sie wichtige Anhaltspunkte für Differen- tialdiagnostik und Prognose (BRIEN et al. 1997, LEE et al. 1999, HÄCKEL et al. 2000).

Häufigkeit

Die knorpelbildenden Skeletttumoren insgesamt machen ca. 43 % aller Knochenge- schwülste aus, wobei 33 % auf die benignen und ca. 10 % auf die malignen Formen ent- fallen.

Das Chondrosarkom nimmt damit nach dem Osteosarkom den Platz des zweithäufigsten malignen Knochentumors beim Menschen ein (DAHLIN 1981, SCHAJOWICZ 1994, DORFMAN

und CZERNIAK 1995, BRIEN et al. 1997). Von den insgesamt im Jahr 2007 verzeichneten Todesfällen durch Neubildungen (217289 bzw. 26,3 % der Todesfälle) entfielen allerdings nur 395 (1,8 %) auf Tumoren des Knochens und des Gelenkknorpels (STATISTISCHES BUNDESAMT 2009), so dass das Chondrosarkom insgesamt eher selten ist.

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Geschlechtsverteilung

Verschiedene größere Studien zeigten eine leichte Prädominanz des männlichen Ge- schlechts beim Chondrosarkom von 1,5-2:1 (EVANS et al. 1977, DAHLIN 1981), allerdings spielt bei differentialdiagnostischen Überlegungen das Geschlecht des Knochentumor- trägers keine Rolle (FREYSCHMIDT et al. 1998).

Altersverteilung

Das Alter der Patienten ist in der klinisch-praktischen Differentialdiagnostik von Kno- chentumoren ein richtungweisendes Merkmal. Chondrosarkome gelten im Allgemeinen als Tumoren des mittleren und höheren Lebensalters, mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen der 4. und 6. Dekade. Das durchschnittliche Erkrankungsalter wird von unterschiedlichen Autoren zwischen dem 51. und dem 56. Lebensjahr angegeben (DAHLIN

1981, DELLING 1986, FREYSCHMIDT et al. 1998, WELKERLING et al. 2003).

1.1.3 Definition und Morphologie

Die WHO–Definition beschreibt das Chondrosarkom als einen „malignen Tumor, dessen Zellen Knorpel, aber keinen Knochen bilden. Der Tumor unterscheidet sich vom Chondrom durch stärkeren Zellreichtum und Pleormorphie sowie durch das Vorkom- men von plumpen Zellen mit großen Kernen und/oder deutlicher Doppelkernzahl, Mito- sen sind selten“ (SCHAJOWICZ 1994).

Makroskopisch weisen Chondrosarkome einen knorpeligen Aufbau mit lobulärer Struk- tur auf, welche besonders deutlich in den Randbezirken zu erkennen ist. Kennzeichnend sind zudem Verknöcherungen und Verkalkungen in den Tumoren. Der betroffene Kno- chen wirkt meist aufgetrieben. Der Tumorausbruch aus dem Knochen führt häufig zur

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Mitbeteiligung benachbarter Strukturen, eventuell mit Einbruch in angrenzende Gelen- ke.

Histologische Kriterien dienen beim Chondrosarkom zur Abgrenzung des Tumors vom Chondrom (LICHTENSTEIN und JAFFÉ 1943) und zur Graduierung innerhalb der malignen Formen aufgrund der Zytologie, der proliferierenden Grundsubstanz und der Invasivität des Tumors (EVANS et al. 1977).

Als Malignitätskriterien bei der schwierigen histologischen Beurteilung chondromatöser Geschwulste gelten laut LICHTENSTEIN und JAFFÉ (1943):

 vergrößerte, plumpe Zellkerne

 Vorliegen von zwei oder mehr Nucleoli

 Riesenzellen mit bizarren Kernen.

Aufgrund ihres Differenzierungsgrades werden die klassischen Chondrosarkome aus therapeutischen und prognostischen Gründen nach einer WHO-Klassifizierung in 3 Gra- de eingeteilt.

Gut differenzierte Grad I-Tumoren (50 % der Fälle) sind histologisch besonders schwer von Chondromen zu unterscheiden. Sie zeigen vergrößerte, weniger dicht strukturierte Kerne mit teilweise erkennbarer Chromatinstruktur. Mitosen sind nicht erkennbar. Häu- fig bei Chondrosarkomen des Grades I sind Verknöcherungen und Kalzifizierung. Zur differentialdiagnostischen Abgrenzung sind zusätzlich die Klinik und die radiologischen Befunde zu berücksichtigen.

Tumoren mittleren Differenzierungsgrades (Grad II; 42 % d. F.) zeigen eine deutliche Pleomorphie, ein größeres Zellreichtum, häufiger Doppel- bzw. Mehrkernigkeit und eine Verschiebung der Kern-Plasma-Relation (Abbildung 1).

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Abbildung 1: Schnittpräparat eines Chondrosarkoms Grad II¹

Geringdifferenzierte Chondrosarkome (Grad III; 8 % d. F.) kommen seltener vor. Bei ihnen bestehen ein hoher Zellreichtum, mäßige Anaplasie und Polymorphie sowie nahezu aufgehobene chondroblastische Differenzierung. Zudem sind gehäuft Mitosen sichtbar (WELKERLING et al. 1996, FREYSCHMIDT et al. 1998, WELKERLING et al. 2003).

Neben den oben beschriebenen konventionellen Chondrosarkomen werden folgende weitere Formen klassifiziert:

 Dedifferenzierte Chondrosarkome weisen häufig verschiedene Anteile niedrig- maligner, fibromatöser und spindelzelliger Gewebe auf, zwischen denen abrupte Übergangszonen bestehen.

1 Das Bild wurde mir freundlicherweise von Herrn PD Dr. Gösling überlassen.

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 Das mesenchymale Chondrosarkom besteht aus undifferenzierten, spindelzellar- tigen Zellen mit Inseln chondroiden Gewebes.

 Klarzellchondrosarkome setzen sich aus Anteilen eines klassischen Chondrosar- koms und Bereichen mit schwach anfärbbaren, klaren Zellen zusammen. Zusätz- lich kommen Kernatypien, osteoklastische Riesenzellen, chondroblastomartige Zellen und chondroosteoide Grundsubstanz vor (FREYSCHMIDT et al. 1998).

1.1.4 Lokalisation

Im Gegensatz zu Chondromen, die eher in den peripheren Skelettanteilen, insbesondere in den Phalangen und den Ossa metacarpales auftreten, findet man Chondrosarkome bevorzugt an den zentralen und großen Knochen. Im Skelett sind vor allem Femur (23 % d. F.) und Os ilium (19 % d. F.) betroffen. Rippen und Humerus stellen je ca.

10 % der Fälle dar. Tibia und Schambein folgen mit je 5-6 % der Tumorlokalisationen (DAHLIN 1978, MARCOVE 1984, SCHAJOWICZ 1994, BRIEN et al. 1997).

Nicht außer Acht zu lassen ist jedoch, dass Chondrosarkome generell in jedem Skelett- abschnitt sowie seltener auch in knorpelig vorgebildeten nichtskelettären Körperteilen, wie etwa den Bronchien, dem Cricoid oder anderen Weichteilstrukturen, vorkommen (FREYSCHMIDT et al. 1998).

1.1.5 Klinik und Diagnostik

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Die klinische Symptomatik von Chondrosarkomen ist vor allem durch Schmerzen und Schwellung des betroffenen Körperteils gekennzeichnet. Wenn bei vorbestehender Exo- stose von einem neuartig aufgetretenen Schmerz berichtet wird, muss immer ein maligner Tumor ausgeschlossen werden (GARRISON et al. 1982). Vor allem beim klassischen, zentralen Chondrosarkom steht der Schmerz im Vordergrund der Symptomatik und weist auf ein aggressives Tumorwachstum hin (CAMPANACCI et al. 1975, DAHLIN 1981, DOMINOK und KNOCH 1982). Chondrosarkome entwickeln sich jedoch nicht selten relativ langsam und symptomarm, wodurch die Anamnesezeit bis zur endgültigen Diagnose insbesondere bei nicht sichtbaren Tumoren des Beckens bis zu mehreren Jahren dauern kann (CAMPANACCI et al. 1975, DAHLIN 1981).

Lokalrezidive treten vor allem bei wenig differenzierten Chondrosarkomen oder bei Chondrosarkomem der Grade I und II mit inadäquater Behandlung auf. Spätrezidive nach über 5 Jahren werden relativ häufig beobachtet (EVANS et al. 1977, DAHLIN 1981, GITELIS et al. 1981, WELKERLING et al. 2003).

Metastasen sind bei hoch differenzierten Chondrosarkomen selten und erst bei weit fort- geschrittenem Krankheitsverlauf zu finden (DAHLIN 1956, EVANS et al. 1977, BJÖRNSSON et al. 1998). Bei wenig differenzierten Tumoren hingegen findet häufig eine frühe hämato- gene Metastasierung in die Lunge statt. Seltener sind Metastasen in Leber, Nieren und Lymphknoten zu beobachten (SPJUT et al. 1971, FREYSCHMIDT et al. 1998).

Für die Diagnostik eines Knochentumors stehen primär bildgebende Verfahren zur Ver- fügung. Ein konventionelles Röntgenbild des entsprechenden Skelettabschnitts (in zwei Ebenen mit angrenzenden Gelenken) zeigt bei einem zentralen Chondrosarkom einen osteolytischen Prozess mit begleitender Matrixossifikation. Meist ist die Kortikalis be- teiligt, wobei sie sowohl verdickt, verdünnt, als auch teilweise ganz aufgehoben sein kann. Häufig verleihen unregelmäßig versprengte Kalzifikationen dem Tumorgebiet ein fleckförmiges Erscheinungsbild. Das Muster der Knochendestruktion kann nach der LODWICK-Klassifikation (1980) beschrieben werden (DAHLIN 1981, ROSENTHAL et al. 1984, BRIEN et al. 1997, FREYSCHMIDT et al. 1998, BRIEN et al. 1999).

Die Computertomographie nimmt präoperativ eine wichtige Rolle zur genauen Lokali- sierung des Tumors ein. Zudem können Matrixkalzifikationen und Kortikalisverände- rungen besser dargestellt werden (ROTTE et al. 1986, BRIEN et al. 1997).

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MRT–Aufnahmen zeigen gut Weichteilausbreitung sowie kortikale Beteiligung auf. Vor allem in komplexen anatomischen Regionen wie der Beckenregion ist dies von Vorteil (VARMA et al. 1992, BAUR et al. 2004).

Die Skelettszintigraphie kann zusätzliche differentialdiagnostische Hinweise geben und Skip-Läsionen sichtbar machen.

Bei Verdacht auf einen malignen Prozess empfiehlt es sich, die Ausbreitungsdiagnostik (d. h. CT-Staging und/oder MRT und Skelettszintigraphie) vor der Biopsie bzw. Opera- tion vorzunehmen, damit es nicht zu Fehlinterpretationen durch biopsiebedingte Verän- derungen kommt. Die endgültige Diagnosesicherung per Biopsie erfolgt offen oder durch perkutane Stanzbiopsie. Das kontaminierte Biopsiegewebe wird bei der Operati- on mit entsprechendem Sicherheitsabstand am Präparat verbleibend reseziert. Idealer- weise wird die Biopsie durch den späteren Operateur vorgenommen oder aber in einem Zentrum durchgeführt, welches sich schwerpunktmäßig mit der Behandlung von Kno- chentumoren beschäftigt. Der Biopsiezugang orientiert sich an der späteren Resektion.

Ein falscher Biopsiezugang kann die Resektion deutlich erschweren oder sogar unmög- lich machen (MANKING et al. 1982, BAUR et al. 2004, RECHL und ISSELS 2004, BRUNS et al.

2006).

1.1.6 Therapie und Prognose

Da es bislang kein adäquates Chemotherapieschema für die Behandlung von Chondro- sarkomen gibt und nur begrenzt positive Erfahrungen mit hochenergetischer Radiatio existieren (NGUYEN und CHANG 2008), gilt die Chirurgie – ggf. in Kombination mit adju- vanter Strahlen- und/oder Chemotherapie – als Therapie der Wahl (RIEDEL et al. 2009).

Bei niedrigmalignen Tumoren (G 1-G 2) wird im Allgemeinen Extremitäten erhaltend, bei G 1-Tumoren eventuell auch intraläsional (z. B. LEERAPUN et al. 2007), operiert; dieses Vorgehen ist allerdings nicht unumstritten (ETCHEBEHERE et al. 2005). Ab einem Gra- ding G 2 darf weder der Tumor selbst noch dessen charakteristische kalzifizierte Pseu- dokapsel eröffnet werden, und die Resektion sollte ausreichend weit im Gesunden erfol-

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gen. Bei wenig differenzierten Tumoren (G III) oder bei einer Kompaktabeteiligung besser differenzierter Chondrosarkome wird die Amputation bzw. Exartikulation mit an- schließendem Prothesenersatz, eventuell auch die neoadjuvante Chemotherapie, empfohlen (MARCOVE 1977, DAHLIN 1981, SCHAJOWICZ 1994, SAUER und ISSELS 2004, RIEDEL et al. 2009).

Einzig die Sonderform des mesenchymalen Chondrosarkoms ist chemo- und strahlen- sensibel, so dass die exakte histologische Diagnose hier aufgrund des unterschiedlichen Therapiekonzeptes besonders wichtig ist (HUVOS et al. 1983, SAUER und ISSELS 2004).

Bei klassischen Chondrosarkomen spielen (neo-)adjuvante Therapiemaßnahmen nur in Einzelfällen eine Rolle. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren oder hochmalignen, metastasierten Chondrosarkomen kommen chemotherapeutische Ansätze in Frage. Die Strahlentherapie wird in der Regel nur als Palliativbehandlung eingesetzt (FREYSCHMIDT

et al. 1998, SAUER und ISSLES 2004).

Die Tumornachsorge ist besonders wichtig zur Früherkennung von Lokalrezidiven und Fernmetastasen (s. Kapitel 1.1.5). Sie sollte interdisziplinär nach einem schematisch gestaffelten Programm verlaufen. Es wird empfohlen, den Patienten zur Nachkontrolle des Lokalbefundes in den ersten zwei Jahren alle drei bis sechs Monate dem Chirurgen bzw. Orthopäden vorzustellen und eine Kontrolle der Bildgebung durch den Radiologen während der ersten beiden Jahre alle sechs Monate sowie mindestens drei und fünf Jah- re nach der Operation durchführen zu lassen. Je nach Malignitätsgrad des Tumors sollte ein engmaschigeres und längerfristigeres Follow-up durchgeführt werden (ABENHARDT

und ZELLMANN 2004).

Als prognostische Faktoren für den Krankheitsverlauf bei Chondrosarkomen gelten (EVANS et al. 1977, SCHAJOWICZ 1994, FREYSCHMIDT et al.1998, CHOW 2007):

 histologische Differenzierung (Grading),

 Tumorausdehnung und –lokalisation,

 Radikalität der Operationstechnik (Weite der Resektionsränder).

Es ist zu erwarten, dass durch die wachsenden Möglichkeiten der histochemischen Dia- gnostik zukünftig prognostische Biomarker hinzukommen, die auch eine Voraussage

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über das Therapieansprechen zulassen. Solche Stratifizierungsmöglichkeiten haben aber derzeit noch eher experimentellen Charakter und sind noch kein Leitlinienbestandteil.

Zur 5-Jahres-Überlebensrate bei Chondrosarkomen insgesamt schwanken die Literatur- angaben erheblich mit 48 % bis 72,7 % (EVANS et al. 1977, SANERKIN und GALLAGHER

1979, MCKENNA et al. 1966, DORFMAN und CZERNIAK 1995). Die 10-Jahres-Überlebensra- te wurde früher mit etwa 40 % angegeben (HENDERSON und DAHLIN 1963, EVANS et al.

1977, FREYSCHMIDT et al. 1998), liegt aber in neueren Untersuchungen meist deutlich hö- her. In den Untersuchungen von EVANS et al. (1977) betrug die 5-Jahres-Überlebensrate bei gut differenzierte Tumoren (G 1) 90 %, bei mäßig Differenzierten (G 2) 81 %, wäh- rend von den Patienten mit gering differenzierten Tumoren (G 3) nach 5 Jahren nur 29 % überlebt hatten.

Eine schlechtere Prognose besteht ebenso für Chondrosarkome mit kompliziertem operativen Zugang (z. B. Becken, Rippen und Wirbelsäule) [SANERKIN und GALLAGHER 1979]

und Sonderformen wie dedifferenzierte oder mesenchymale Tumoren (DAHLIN 1978, SAUER und ISSELS 2004).

1.2 Abhängigkeit der Operationsergebnisse vom prozeduralen Volumen der Klinik

In der Chirurgie² spielt anerkanntermaßen das manuelle Geschick des Operateurs bei der Durchführung eine mindestens ebenso große Rolle wie die richtige Indikationsstel- lung für eine Maßnahme; allen chirurgischen Eingriffen ist daher per definitionem eine sogenannte „Lernkurve“ zu eigen, d. h. die Ergebnisse verbessern sich mit zunehmender Erfahrung (CHEADLE et al. 2004).

2 Abgeleitet von griech. χεiρ (Hand) und ε ρ γ ω (arbeiten), wörtlich also die „Handar- beit“

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Neben den o. g. „klassischen“ Prognoseparametern ist in der Chirurgie allgemein und damit auch in der operativen Behandlung des Chondrosarkoms die persönliche und in- stitutionelle Erfahrung mit der Operation von Bedeutung; diese wird tendenziell, aber nicht vollständig, durch das Operationsaufkommen einer Klinik abgebildet. Zweifellos steht das Operationsaufkommen in der Chirurgie generell in einem positiven Zusam- menhang mit der Ergebnisqualität (SHAHIAN und NORMAND 2003), und bei relativ seltenen Erkrankungen wie dem Chondrosarkom stellt sich daher die Frage, ob das prozedurale Volumen einer regionalen Klinik ausreichend ist, um einen hohen Qualitätsstandard zu erreichen bzw. zu halten. Vor diesem Hintergrund wurden in Deutschland mit der No- velle des Sozialgesetzbuches V (SGB V, §§ 135a, 137) zum 1.1.2004 unter anderem für einige chirurgische Eingriffe (z. B. Lebertransplantation, Nierentransplantation, Stamm- zelltransplantation, Komplexe Eingriffe am Organsystem Pankreas oder Ösophagus) Mindestmengen eingeführt, bei deren Unterschreiten das Krankenhaus die Leistung grundsätzlich nicht mehr erbringen darf: § 137 (3) führt dazu aus „Der Gemeinsame Bundesausschuss fasst für zugelassene Krankenhäuser auch Beschlüsse über […] einen Katalog planbarer Leistungen nach den §§ 17 und 17b des Krankenhausfinanzierungs- gesetzes, bei denen die Qualität des Behandlungsergebnisses in besonderem Maße von der Menge der erbrachten Leistungen abhängig ist sowie Mindestmengen für die jewei- ligen Leistungen je Arzt oder Krankenhaus und Ausnahmetatbestände“ (siehe http://bundesrecht.juris.de/sgb_5/BJNR024820988.html, letzter Zugriff am 6.11.2009).

Zu diesen Eingriffen zählt die operative Behandlung des Chondrosarkoms allerdings nicht.

Die den in der Literatur publizierten Überlebenszeitanalysen zugrunde liegenden Zahlen stammen in der Hauptsache aus großen, häufig tertiären Zentren mit entsprechend ho- hem Operationsaufkommen und wurden unter Studienbedingungen erzielt; sie sind daher nicht ohne Weiteres auf Alltagsbedingungen und Kliniken mit einem geringeren Operationsaufkommen übertragbar.

Eine vergleichende Betrachtung der Operationsergebnisse des Chondrosarkoms in Ab- hängigkeit vom Operationsaufkommen ist allerdings auf der Basis der vorliegenden Li- teratur nicht immer möglich, da in einigen Studien zwar die Gesamtfallzahl genannt wird, nicht aber der Zeitraum, in dem diese Patienten behandelt wurden (z. B. AHMED et al. 2003, ETCHEBEHERE et al. 2005).

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Studien, bei denen diese Berechnung möglich ist, kommen zu sehr unterschiedlichen Operationsfrequenzen, und ein unmittelbarer Zusammenhang der Prognose mit dem Operationsaufkommen ist aus der Übersicht in Tabelle 1 nicht zu erkennen. Nach dieser Übersicht ist von einem relativ hohen Operationsaufkommen bereits ab etwa 4 Fällen/Jahr auszugehen, und es ist eine 10-Jahres-Überlebensrate in der groben Größen- ordnung von 70-90 % zu erwarten, wobei diese natürlich maßgeblich von der Zusam- mensetzung der Stichprobe – und dabei besonders dem Anteil von G 3-Tumoren – ab- hängt.

Tabelle 1: Übersicht über Operationsaufkommen und –ergebnisse in der Literatur (Auswahl)

Autor(en), Jahr Land Zeitraum Fallzahl/Fre- quenz pro Jahr

Ergebnis

SANERKIN und GALLAGHER (1979)

UK 1946-1973 62/2,2 58 %^¥

SHETH et al. (1996) USA 1970-1992 67/2,9 nur Becken

65 %^¥

BJÖRNSSON et al.

(1998)

USA 1912-1992 344/4,3 77 %^$

JÖNSSON et al.

(1998)

Schweden 1983-1996 22/1,6

nur Brustwand

77 % überle- bend nach Ø 36 Monaten LEE et al. (1999) USA 1972-1994 227/9,9 80 %^¥ andere

45 %^¥ Becken WIRBEL et al. (2000) Deutsch-

land

1978-1998 51/2,4 nur Becken

61 % überle- bend nach Ø 73 Monaten BERGH et al. (2001) Schweden 1967-1999 69/2,2 67 %^¥

BRUNS et al. (2001) Deutsch- land

1970-1995 42/1,7 64 %^¥

BRUNS et al. (2001) Deutsch- 1990-2003 13/1,0 mediane Über-

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Ergebnis

land nur dedifferenziert lebenszeit 9,7 Monate

PRING et al. (2001) USA 1975-1996 64/2,9 nur Becken

80 %^¥

BRICCOLI et al.

(2002)

Italien 1981-2000 16/0,8 86 % nach Ø

54 Monaten FONG et al. (2004) Taiwan 1986-2000 24/1,6

nur Brustwand

92 %^$

BUCHNER et al.

(2005)

Deutsch- land

1985-2002 6/0,4 84 %*

DONATI et al. (2005) Italien 1971-1999 124/6,5 92 %^$ 88 %^¥ LEE et al. (2005) Südkorea 1990-2002 8/0,6

nur Kopf und Hals

87,5 % wäh- rend Beob.

PANT et al. (2005) USA 1954-1994 29/0,7 nur Scapula

86 %^‡

PAPAGELOPOULOS et al. (2006)

USA 1912-1992 24/0,3

nur periostale C.

83 %^§

STAALS et al. (2006) Italien 1969-2003 123/2,7

nur dedifferenziert

24 %^§

TZORTZIDIS et al.

(2006)

USA 1986-2005 47/2,4

nur Schädelbasis

32 %^¥

CESARI et al. (2007) Italien 1959-2003 26/0,6 27 %^¥ LEERAPUN et al.

(2007)

USA 1980-2001 70/3,2

nur Grad 1, intra- läsionale OP

89 %^§

MOURIKIS et al.

(2007)

USA 1972-1996 31/1,3

nur proximaler Hu- merus

96 % nach Ø

>15 Jahren

CHO et al. (2008) Südkorea 1991-2005 11/0,7 80 %^§ DRILON et al. (2008) USA/UK 1975-2008 87/2,6 82 %^$

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Ergebnis

nur extraskelettale myxoide C.

65 %^¥

PRADO et al. (2009) Brasilien 1953-2002 19/0,4

nur Kopf und Hals

56,4 %^$

PURI et al. (2009) Indien 2000-2004 45/9,0 40 %^§ STREITBÜRGER et al.

(2009)

Deutsch- land

1972-2004 80/2,4 nur Grad 1

3 Todesfälle, 2 Rezidive, 4 Me- tastasen

$ Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate, ¥ Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate, ‡ rezidivfreie 10- Jahres-Überlebensrate, *Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate, alle Knochenmalignome, § rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate

1.3 Fragestellung dieser Arbeit

Das Chondrosarkom ist eine seltene Erkrankung, die zumeist in spezialisierten Zentren behandelt wird. Während in Deutschland jedoch prinzipiell in jeder Klinik eine Behand- lung möglich ist, findet diese in einigen Ländern, z. B. in Großbritannien oder in den Niederlanden, durch die Zentralisierung der Versorgung ausschließlich in hoch spezialisierten Zentren statt.

Die Unfallchirurgische Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover versteht sich als ein überregionales Zentrum für Niedersachsen und angrenzende Regionen in der Versorgung von Patienten mit Knochentumoren. Ein bundesweites Einzugsgebiet ist nicht gegeben. Angesichts der Seltenheit des Auftretens dieser Erkrankung bleibt die Gesamtfallzahl jedoch limitiert. Die vorliegende Arbeit soll zur eigenen Qualitätssiche- rung beitragen, indem sie folgende Fragestellung beleuchtet:

(21)

⇒ Unterscheidet sich die Überlebensrate der an der MHH behandelten Patienten von der anderer Zentren?

Der Schwerpunkt soll dabei auf einem Vergleich der eigenen Ergebnisse mit den Anga- ben aus der Literatur liegen. Des Weiteren sollen prognostische Faktoren im eigenen Krankengut untersucht werden.

(22)

Material und Methoden - 17 -

2 Material und Methoden

2.1 Studiendesign

Im ersten Teil dieser retrospektiven Studie wurden die Krankenakten von Patienten aus- gewertet, die im Zeitraum von September 1989 bis Juli 2006 aufgrund eines histologisch gesicherten Chondrosarkoms in der Unfallchirurgischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover bzw. in der Orthopädischen Klinik II des Annastifts in Hannover behandelt wurden. Dabei wurden neben den in den oben genannten Kliniken erhobenen Daten auch Arztbriefe und Befunde aus anderen Kliniken und von niedergelassenen Ärzten berücksichtigt, da nicht alle Patienten ihre Erstdiagnose und Therapie in Hanno- ver erhalten hatten, sondern sich teilweise für eine spätere Behandlung in die Betreuung der genannten Zentren begeben haben. Der Krankheitsverlauf von Patienten, die sich im Juli 2006 hier nicht mehr in Behandlung befanden, wurde durch direkte telefonische Kontaktaufnahme zu deren Familien und/oder Hausärzten nachverfolgt.

Der zweite Teil dieser Studie beschäftigt sich mit der Analyse der aktuellen Literatur und den Ergebnissen größerer Zentren in der Behandlung von Chondrosarkomen (ge- mäß der in Kapitel 1.2 (Seite 11ff) ausgeführten Unterteilung.

2.2 Zusammensetzung des Patientenkollektivs

Die vorliegenden Untersuchungen basieren auf dem Patientengut der Unfallchirurgi- schen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und dem der Privat- sprechstunde von Prof. Wirth des Annastifts Hannover.

(23)

Voraussetzung für eine Aufnahme in die Studie war ein histologisch gesichertes Chon- drosarkom, dessen Erstbehandlung bis Juni 2005 erfolgt sein sollte, um einen Zeitraum der Nachbeobachtung von mindestens einem Jahr zu gewährleisten. Patienten, die ab 1989 wegen eines Rezidivs in den genannten Kliniken betreut wurden, sind bis zur Pri- märtherapie zurückverfolgt worden.

Chondrosarkome der Hand und des Schädels sowie primär extraskelettale Tumoren wurden aufgrund ihres besonderen biologischen Verhaltens von den Erhebungen ausgeschlossen.

2.3 Erhebung der klinischen Daten

2.3.1 Aktenrecherche

Bei der Krankenblattanalyse wurden der Aufnahme- und der Entlassungsbefund, der Operationsbericht, die Ambulanzbriefe und die Dokumentationen der interdisziplinären Knochen- und Weichteiltumorkonferenz gesichtet.

Die Abklärung unklar gebliebener histologischer Diagnosen erfolgte mittels Durchsicht der Befunde des Pathologischen Institutes der Medizinischen Hochschule Hannover (Leiter: Prof. Dr. H.-H. Kreipe).

(24)

2.3.2 Telefonfragebogen

Nach dem Erstellen eines Erhebungsbogens (s. Anhang, Seite 70f) wurden zwischen Juli 2006 und August 2006 alle Patienten (bzw. deren Angehörige bei Versterben) tele- fonisch zu ihrem aktuellen Befinden, dem Befund des letzten ambulanten Untersu- chungstermins, nachträglich stattgefundenen Behandlungsmaßnahmen, Tumorrezidiven und -progression sowie Metastasen und eventuellem Versterben mit dessen Ursache be- fragt. Bei allen 53 Patienten konnte die Befragung der Betroffenen selbst bzw. dem/der Lebenspartner(in) oder eines Angehörigen 1. Grades stattfinden.

In Fällen, in denen die Patientenanamnesen lückenhaft waren, wurden noch fehlende Daten über die weiterbehandelnden Ärzte erfragt.

2.3.3 Diagnostisch relevante Angaben der jetzigen Auswertung

Die für die Studie relevanten Angaben wurden in einem Stammbogen (s. Anhang) für jeden Patienten festgehalten. Im Folgenden soll die Aufbereitung der so erhaltenen An- gaben beschrieben werden.

Anamnestische Angaben und klinische Untersuchungsbefunde

Das Alter der Patienten wurde zum Zeitpunkt der endgültigen Diagnosestellung ermit- telt. Hierzu wurde das Datum der Erstbiopsie mit Schnellschnittuntersuchung bzw. das Datum der endgültigen pathologischen Diagnose zugrunde gelegt.

(25)

Präoperative Diagnostik

Die vorliegenden Daten der präoperativen Diagnostik wurden den entsprechenden Be- funden der Krankenakten entnommen. Bei Unklarheiten wurde eine Überprüfung vorgenommen. Sofern die entsprechenden Daten nicht verfügbar waren (etwa bei auswärts durchgeführten Untersuchungen), wurden sie als „fehlende Angaben“ bezeichnet. Eine Gesamtbetrachtung des präoperativen Stagings, der Tumorgröße und des Weichteilan- teils war aufgrund der uneinheitlichen Orte der Erstdiagnostik nur für einen Teil des Ge- samtkollektivs durchführbar.

Therapeutisches Vorgehen und pathologische Diagnosesicherung

Der chirurgische Therapieansatz wurde vor allem bei der Primäroperation näher betrachtet.

Dabei wurden Gruppen der gängigen operativen Verfahren der Extremitäten erhaltenden Chirurgie (Kürettage, Resektion mit/ohne Rekonstruktion), der ablativen Chirurgie (Amputation) und spezieller Verfahren (Hemipelvektomie) gebildet. Die Beschreibung der Radikalität erfolgte hierbei aus Gründen möglichst hoher Objektivität und Genauig- keit nicht anhand der Operationsprotokolle, sondern basierend auf den pathologischen Befunden (mit den gängigen Bezeichnungen R0–R2). Unklare Resektionsränder wurden hierbei mit „Rx“ beschrieben.

Krankheitsverlauf und Outcome

Es wurden ausschließlich Patienten aufgenommen, deren Krankheitsverlauf über mindestens 12 Monate nach der Primärtherapie verfolgt werden konnte. Der Erfolg des therapeutischen Vorgehens wurde durch Evaluation der klinischen Nachuntersuchungen (Sichtung der Ambulanzakten) überprüft. Waren diese Informationen nicht zu erhalten, so wurden sie durch telefonische Nachfrage beim Hausarzt eruiert. Anfragen bei anderen Kliniken blieben leider in den meisten Fällen ergebnislos. Alle Patienten wurden zu- sätzlich selbst zum Verlauf ihrer Erkrankung und dem aktuellen Gesundheitszustand be- fragt. War dies nicht möglich (z. B. bei Versterben des Patienten), so wurden die engs-

(26)

ten auffindbaren Angehörigen kontaktiert. In einigen Fällen war es notwendig, den Auf- enthaltsort des Patienten durch das Einwohnermeldeamt herauszufinden. Trotz aller Be- mühungen konnten einige Verläufe nicht eruiert werden.

Die Überlebenszeit bezeichnet in den folgenden Kapiteln den Zeitraum in Monaten vom Datum der endgültigen Diagnosestellung bis zum Todesdatum bzw. dem Datum des letzten Kontakts. Da zu allen Patienten im Juli 2006 eine telefonische Kontaktaufnahme durchgeführt wurde, definiert sich der gemeinsame Endpunkt als der 15.07.2006.

2.4 Betrachtete Parameter zur Beurteilung des Behandlungserfolges

Die verwendeten Kriterien zur Erfolgsbeurteilung zeigt Tabelle 2:

Tabelle 2: Zielparameter und Einflussgrößen

Zielparameter (abhängig) Einflussgröße

(unabhängig) Überlebensstatus des Patienten bei der letzten Beob-

achtung, ggf. Zeitpunkt und Ursache des Todes

Geschlecht

Auftreten und ggf. Zeitpunkt von lokoregionären Rezi- diven bzw. Metastasen

Alter

Klinisches Outcome der überlebenden Patienten Grading

Gesamt-, rezidiv- und metastasenfreie Überlebenszeit Metastasierung (für Gesamt- Überlebenszeit)

2.5 Dokumentation und Statistik

(27)

Die Daten wurden retrospektiv mit Hilfe eines strukturierten Formbogens aus den Pati- entendaten erhoben und in eine EXCEL-Datei eingegeben. Die Auswertung erfolgte mit dem Statistikprogramm STATISTICA der Firma StatSoft.

Parameter auf Intervallskalenniveau (zum Beispiel Alter oder Abstand zwischen Erst- diagnose und Operation in Tagen) wurden durch die Angabe von Mittelwert und Stan- dardabweichung charakterisiert. Für nominalskalierte Daten (zum Beispiel Geschlecht, Tumorgrading, Vorliegen von Metastasen) wurden Häufigkeitsverteilungen berechnet.

Im Zentrum der statistischen Auswertung stand die Frage nach möglichen Einflüssen auf die Überlebenszeit der Patienten sowie auf die Zeit bis zum Auftreten von Rezidi- ven oder Metastasen. Zur generellen Darstellung dieses Zusammenhanges wurde das Verfahren nach Kaplan und Meier verwendet, bei dem der Anteil nicht verstorbener Pa- tienten in Abhängigkeit von der Zeit seit Erstdiagnose dargestellt wird. Unterschiedlich lange Beobachtungsdauern werden hier durch die „Zensierung“ nicht abgeschlossener Fälle (die also zum Ende der Beobachtungsdauer noch nicht verstorben waren) berück- sichtigt. Diese Fälle gehen also nur bis zum Ende ihrer jeweiligen Beobachtungszeit in die Auswertung ein und werden ab diesem Zeitpunkt als „fehlende Werte“ behandelt.

Die Untersuchung potenzieller Einflussfaktoren auf den Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten erfolgte mit dem Verfahren der Cox-Regression. Die Cox-Regressi- on erlaubt die gleichzeitige Berücksichtigung mehrerer Einflussgrößen bei der Überle- benszeitanalyse, wobei deren gegenseitige Abhängigkeiten in der Auswertung berück- sichtigt werden. Zudem kann aus den Ergebnissen direkt ein Schätzwert für das generel- le relative „Versterbensrisiko“ abgelesen werden. Dieser Wert gibt an, um das Wieviel- fache das Risiko zu versterben in einer von zwei Gruppen höher ist als in der anderen (bei zwei zu vergleichenden Gruppen) bzw. um das Wievielfache das Risiko bei Erhö- hung der Einflussgröße um eine Einheit steigt (bei mehr als 2 Gruppen bzw. bei inter- vallskalierten Werten) [RASCH et al. 1998].

:

(28)

Ergebnisse - 23 -

3 Ergebnisse

3.1 Zusammensetzung des Patientenkollektivs

3.1.1 Tumorkategorien

Insgesamt fanden sich 59 Patienten mit Chondrosarkomen, von denen in einem Fall die erste histologische Diagnose revidiert wurde (Enchondrom). Fünf Patienten waren un- bekannt verzogen und nicht mehr kontaktierbar, so dass die Nachbeobachtung nicht do- kumentierbar war. Diese Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen.

In die Auswertung konnten damit Daten von insgesamt 53 Patienten aufgenommen werden, bei denen zwischen 1969 und 2005 ein Chondrosarkom diagnostiziert worden war.

46 Patienten wurden in der Abteilung Unfallchirurgie der Medizinischen Hochschule betreut, 7 befanden sich in Behandlung im Annastift in Hannover. Die Tabelle 3 zeigt die dokumentierten Sarkomtypen. In 48 Fällen (90,6 %) handelte es sich um ein pri- märes Chondrosarkom, bei 3 weiteren Patienten (5,7 %) war ein sekundäres Chondro- sarkom dokumentiert. Für 36 Patienten (67,9 %) war der Grund der Aufnahme ins Krankenhaus eine Erstdiagnose und –behandlung (Tabelle 4). In den übrigen Fällen waren Erstdiagnose und/oder die Operation des Sarkoms an einem anderen Krankenhaus erfolgt, und die Patienten wurden zur Weiterbehandlung an die MHH bzw. das Annastift überwiesen. Davon betrafen 7 Fälle (13,2 %) die Rezidivbehandlung. In einem Fall waren Ort der Erstdiagnose und Umfang der Vorbehandlung nicht eindeutig zu klären.

(29)

Ergebnisse - 24 -

Tabelle 3: Chondrosarkomtypen der untersuchten Patienten

Histologische Einteilung der Chondrosarkome Anzahl der Fälle (n)

Primäres Chondrosarkom 48

Sekundäres Chondrosarkom (Sarkom, das nicht sofort als maligner Prozess diagnostiziert wird, sondern sekundär entsteht, nachdem zunächst ein benigner Tumor [meist Enchondrom]

diagnostiziert worden war)

3

Klarzellsarkom 1

Mesenchymales Chondrosarkom 1

Summe 53

Tabelle 4: Aufnahmegrund in den beteiligten Kliniken

Grund der Erstaufnahme in der MHH / Annastift Anzahl der Fälle (n)

Erstdiagnose und Behandlung 36

Erstdiagnose auswärts; Einweisung zur Therapieplanung und

Weiterbetreuung 6

Erstdiagnose und OP auswärts, Revision und Weiterbehand-

lung in MHH/Annastift 1

Erstdiagnose und neoadjuvante Therapie auswärts, OP in

MHH/Annastift 1

Erstdiagnose und OP auswärts, Rezidivbehandlung in

MHH/Annastift 7

Erstdiagnose und OP auswärts, Metastasenbehandlung in

MHH/Annastift 1

Unklar 1

Summe 53

3.1.2 Geschlechtsverteilung

Von den 53 untersuchten Patienten waren 25 weiblich (47,2 %) und 28 männlich (51,8 %). Das entspricht einem Verhältnis von 1:1,12 (Abbildung 2).

(30)

Ergebnisse - 25 -

Abbildung 2: Geschlechtsverhältnis der untersuchten Patienten

3.1.3 Altersverteilung

Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung der 53 untersuchten Patienten lag bei 51,2 ± 17,2 Jahren (Mittelwert ± Standardabweichung); der jüngste Patient war 15,1 Jahre, der älteste Patient 90,4 Jahre alt. Männer (51,8 ± 16,2 Jahre) und Frauen (50,7 ± 18,7 Jahre) waren zum Zeitpunkt der Diagnose im Mittel etwa gleich alt. Die Abbildung 3 zeigt, dass die meisten Diagnosen bei Patienten im Alter zwischen 50 und 59 Jahren (24,5 % aller Sarkome) sowie zwischen 60 und 69 Jahren (18,9 %) zu verzeichnen waren. Dabei überwogen die männlichen Patienten zwischen 50 und 59 Jahren

(31)

Ergebnisse - 26 -

(28,6 % männlich vs. 20,0 % weiblich) und die weiblichen in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen (24,0 % weiblich vs. 14,3 % männlich). Ein weiteres lokales Maximum zeigte sich in der Altersgruppe zwischen 30 und 39 Jahren (18,9 %). In diesem Altersin- tervall war das Chondrosarkom bei männlichen und weiblichen Patienten etwa gleich häufig.

Abbildung 3: Altersverteilung der untersuchten Chondrosarkompatienten

3.1.4 Lokalisation des Tumors

Die Tumoren wiesen die in Tabelle 5 und Abbildung 4 angegebenen Lokalisationen auf.

Danach war in 25 Fällen (47,2 %) ein zentraler Tumorsitz dokumentiert (davon 12 im

(32)

Ergebnisse - 27 -

Bereich des Beckens und 7 Fälle im Bereich der Thoraxwand). Bei 28 Tumoren (52,8 %) lag der Tumor peripher, wobei der Femur mit 18 Fällen in dieser Kategorie die häufigste Lokalisation darstellte.

Tabelle 5: Tumorlokalisationen

Anzahl der Fälle (n) Zentraler Tumorsitz (n=25)

Thoraxwand (Rippen/Sternum) 7

Scapula 4

Halswirbelsäule 1

Brustwirbelsäule 1

Os Sacrum 3

Os Pubis 2

Os Ilium 3

Acetabulum 4

Peripherer Tumorsitz (n=28)

Femur 18

davon proximal 12

davon distal 6

Tibia / Fibula 5

Humerus (proximal) 4

Ulna / Radius 1

Summe 53

(33)

Ergebnisse - 28 -

Tibia / Fibula (5) dist. Femur (6)

Os Pubis (2) Os Sacrum (3) BWS (1)

Sternum / Rippen (7) HWS (1)

Scapula (4)

Prox Humerus (4)

Ulna /Radius (1)

Os Ilium (3)

Acetabulum (4)

Prox. Femur (12)

Abbildung 4: Lokalisation der Ersttumoren bei 53 untersuchten Chondrosarkompatienten

3.1.5 Grading

Die histologische Untersuchung der Probeexzision ergab in

(34)

Ergebnisse - 29 -

• 21 Fällen (39,6 %) ein Chondrosarkom Grad 1,

• 19 Fällen (35,8 %) ein Chondrosarkom Grad 2,

• 8 Fällen (15,1 %) ein Chondrosarkom Grad 3 (davon 1 Mesenchymales Chondro- sarkom),

• 5 Fällen (9,4 %) die Bezeichnung Gx, davon

⇒1 Klarzellsarkom,

⇒1 Chondroblastom,

⇒1 Enchondrom.

Abbildung 5: Häufigkeitsverteilung des Grading der Probeexzision bei Erstdiagnose

(35)

Ergebnisse - 30 -

Im Verlauf mussten einige der Erstdiagnosen revidiert werden. Aus dem Chondroblas- tom ergab sich in der Histologie einer Rezidivbiopsie ein Chondrosarkom Grad III und bei dem Enchondrom entstand ein Chondrosarkom Grad I.

Gemeinsam mit einem G2-Tumor, der auf dem Boden einer langjährig bestehenden kar- tilaginären Exostose bioptisch gesichert werden konnte, wurden insgesamt drei Fälle se- kundärer Chondrosarkome beobachtet.

In zwei Fällen wurden Tumoren, die bei der Erstdiagnose mit Grad I klassifiziert worden waren, in Rezidivbiopsien zu Chondrosarkomen des Grades II-III bzw. Grad III hochgestuft.

3.1.6 Präoperative Diagnostik

In 50 von 53 Fällen (94,3 %) wurde der Tumorverdacht durch eine Nativröntgenaufnah- me erhärtet. Bei einem Patienten wurde der Tumor durch einen intraoperativen Zufalls- befund ausschließlich histologisch diagnostiziert, in zwei Fällen fehlten die zugehörigen Angaben.

Alle Diagnosen wurden endgültig durch eine Probeentnahme gesichert. In 35 Fällen (66,0 %) erfolgte eine Biopsie vor der Therapieeinleitung, in 17 Fällen (32,1 %) wurde das Untersuchungsmaterial durch eine intraoperative Exzisionsbiopsie gewonnen. In einem Fall (1,9 %) eines auswärts diagnostizierten Tumors blieb das Vorgehen unklar.

Ein präoperatives Staging wurde bei 32 der Patienten durchgeführt (60,4 %), welches mindestens aus einem Thorax-Röntgenbild, einer CT-Aufnahme und einer Skelettszinti- graphie bestand. Bei 3 Patienten (5,6 %) wurde darauf verzichtet. In 18 Fällen (34,0 %) waren keine Stagingbefunde dokumentiert, so dass hierüber keine Aussage gemacht werden kann.

(36)

Ergebnisse - 31 -

Primäre Metastasen wurden in zwei Fällen (3,8 %) nachgewiesen (1x lokoregionär in der Axilla, 1x in der Lunge), in einem weiteren Fall zeigten CT und MRT eine ausge- dehnte Blaseninfiltration.

3.1.7 Therapie des Primärtumors

Chirurgische Therapie

Bei 52 der untersuchten Patienten erfolgte eine operative Therapie. In einem Fall verstarb der Patient unabhängig von seinem Tumorleiden (Herzversagen) nach der Pro- beentnahme, ohne dass eine definitive chirurgische Therapie stattfinden konnte. Die mit Abstand häufigste Operation war eine Resektion des befallenen Gewebes mit (n=14;

26,9 %) bzw. ohne (n=28; 53,8 %) Prothese. Deutlich seltener fand eine Hemipelvekto- mie (n=6; 11,5 %) statt (Tabelle 6). Der mittlere Abstand zwischen der Erstdiagnose und der Operation des Tumors lag zwischen 1 und 305 Tagen und betrug im Mittel 39,3 ± 62,6 (Median 21) Tage. Bei dem Patienten mit 305 Tagen Latenz lag ein Tumor am proximalen Femur vor, der zunächst als Chondroblastom diagnostiziert worden war;

der Patient wies ein Rezidiv auf und lebte bei Ende der Bobachtung (ca. 3 Jahre nach dem Eingriff).

Das Resektat des Tumors wurde histologisch in 33 Fällen (62,2 %) als R0 eingestuft (Tabelle 7). In weiteren 6 Fällen (11,5 %) reichte das Tumorgewebe bis an den Rand des Resektats (R1) und in 3 Fällen (5,8 %) war bereits während der Operation zu erkennen, dass keine vollständige Entfernung des Tumors möglich war (R2). Bei insgesamt 10 Sarkomen (19,2 %) war der Grad der Tumorresektion entweder unklar (RX) oder es lagen keine Daten dazu vor.

(37)

Ergebnisse - 32 -

Tabelle 6: Chirurgische Therapiemaßnahmen

Operatives Vorgehen Anzahl der Fälle (n)

Resektion mit Prothesenersatz 14

Tumorresektion ohne Prothese 28

Amputation 1

Kürettage 3

Hemipelvektomie 6

Summe 52

Tabelle 7: Resektionsränder der OP-Präparate

Weite der Resektionsränder Anzahl der Fälle (n)

R0 33

R1 6

R2 3

Rx 5

Keine Angaben 5

Summe 52

Die folgenden Übersichten zeigen Einzelheiten zu den Fällen mit neoadjuvanter Che- motherapie (n=3), Strahlentherapie (n=7) und postoperativer Chemotherapie (n=2) des Primärtumors.

(38)

Ergebnisse - 33 -

Neoadjuvante Chemotherapie: Anzahl der Fälle (n = 3)

• 1x bei einem G1-Tumor des Beckens

• 1x bei einem G2-Tumor des Beckens; (jeweils ohne primäre Metastasen)

• 1x bei einem G3-Tumor des Beckens

Strahlentherapie: Anzahl der Fälle (n = 7)

• 1x bei einem G2 Rx-Tumor des Beckens

• 1x bei einem G2 R0-Tumor der Scapula

• 2x bei einem G3 R1-Tumor des Femurs

• 1x bei einem G2 R2-Tumor des Femurs

• 1x bei einem G2 R1-Tumor der Brustwirbelsäule

• 1x bei einem G1 R0-Tumor der Thoraxwand

Postoperative Chemotherapie: Anzahl der Fälle (n) = 2

• 1x bei einem G2 R0-Tumor des Unterschenkels

• 1x bei einem G3 R0-Tumor der Thoraxwand

(39)

Ergebnisse - 34 -

3.1.8 Lokoregionäre Rezidive

In insgesamt 17 (32,1%) von 53 Fällen traten lokoregionäre Rezidivtumoren auf. Die durchschnittliche Zeitspanne zwischen der Erstdiagnose und dem Feststellen eines Re- zidivs betrug 3,3 Jahre (39 Monate). Das früheste Rezidiv trat dabei nach 0,4 Jahren (5 Monate), das späteste nach 23,8 Jahren (285 Monate) auf.

Maßgebliche Hinweise in der Rezidivdiagnostik lieferten CT (8x), MRT (5x), Szintigra- phie (3x) und Sonographie (2x). Eine PE wurde in 11 Fällen entnommen, in 3 Fällen fehlten hierzu die Angaben.

Die Therapie der Rezidive sah in 12 Fällen (22,6 %) eine operative Resektion vor, in 2 Fällen (3,8 %) wurde bestrahlt und bei 3 weiteren Fällen (5,7 %) erfolgte eine aus- schließliche Beobachtung.

Zu Zweitrezidiven kam es in 8 der 12 Fälle (66,7 %). Durchschnittlich vergingen 7,2 Jahre (86 Monate) vom Datum der Erstdiagnose bis zum Feststellen des Zweitrezidivs.

Zwischen dem Auftreten des ersten und des zweiten Rezidivs vergingen durchschnittlich 2,8 Jahre (34 Monate).

Zu einem dritten Rezidiv kam es in 2 Fällen. Sie traten 3,6 Jahre (43 Monate) bzw. 24,9 Jahre (298 Monate) nach der Erstdiagnose und im Abstand von 2,3 Jahren (27 Monate) bzw. 0,7 Jahren (8 Monate) zum Zweitrezidiv auf.

3.1.9 Metastasen

Neben 2 Fällen von primären Metastasen (s. Kap. 3.1.6) kam es in 13 Fällen (24,5 %) zur Fernmetastasierung im Verlauf. Metastasen wurden erstmalig durchschnittlich 6,5 Jahre (78 Monate) nach der Tumordiagnose festgestellt. In 5 von 13 Fällen (38,5 %)

(40)

Ergebnisse - 35 -

folgte zu einem späteren Zeitpunkt eine zweite Metastasenbildung. Diese trat im Mittel 17,9 Jahre nach Erstdiagnose auf. Die Tabelle 8 zeigt die Lokalisation aller 18 Metasta- sen. Diese waren am häufigsten in der Lunge (7 Fälle, 41,2 %) sowie im Skelett- und Wirbelsäulenbereich (5 Fälle, 29,4 %).

Tabelle 8: Gesamtverteilung der Metastasen auf die verschiedenen Lokalisationen Lokalisation Lunge Knochen /

Wirbelsäule Leber Weichteile / Haut

unklar

Anzahl der Fälle (n) 7 5 3 2 1

3.1.10 Nachbeobachtung und klinischer Verlauf

Dokumentationen über interdisziplinäre Nachsorgeuntersuchungen bzw. regelmäßige Follow-up-Untersuchungen bei entsprechenden auswärtigen Fachärzten lagen vor für:

• 26 der Patienten für eine Dauer von mindestens 5 Jahren,

• 5 der Patienten für eine Dauer von mindestens 2 Jahren,

• 9 der Patienten für eine Dauer von mindestens 1 Jahr.

In 13 Fällen fehlte die lückenlose Dokumentation des Follow up bzw. die Patienten waren für einen Nachuntersuchungszeitraum von weniger als 12 Monaten erschienen.

Insgesamt verstarben 15 Patienten im Nachbeobachtungszeitraum. In 10 Fällen waren Rezidiv bzw. Filiarisierung der Chondrosarkomerkrankung als Ursache auszumachen, wobei in einem Fall der Tod durch eine OP-Komplikation in Form einer ausgedehnten Infektion verursacht wurde.

(41)

Ergebnisse - 36 -

Ursachen der übrigen 5 Todesfälle waren Bronchial-CA (2x), kardiogener Schock (2x) und Folgen eines M. Hodgkin (1x). Die Tabelle 9 gibt einen Überblick über den Zu- stand der Patienten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle.

Tabelle 9: Überleben und Todesursachen

Zustand des Patienten bei letzter Kontrolle Anzahl der Fälle (n)

Patient lebt 38

an Chondrosarkomfolgen gestorben 10

andere Todesursachen 5

Summe 53

Von den 38 überlebenden Patienten zeigten 27 keinerlei subjektive oder objektive Krankheitszeichen in den Nachuntersuchungen. In 6 Fällen wurden Rezidive vollstän- dig reseziert. 5 Patienten lebten zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung mit Lo- kalrezidiv oder Fernmetastasierung (Abbildung 6). Der Abstand zwischen der Erstdia- gnose und der letzten dokumentierten Kontrolluntersuchung (bzw. dem Tod des Patien- ten) lag zwischen 11 und 8894 Tagen (24,4 Jahre). Im Mittel betrug dieser Abstand 2315 ± 1885 Tage (6,3 Jahre).

(42)

Ergebnisse - 37 -

Abbildung 6: Klinisches Outcome der bei Ende der Beobachtung überlebenden Patienten

3.2 Verläufe der Erkrankung

3.2.1 Überleben, Rezidive und Metastasen

Der Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten in Abhängigkeit von der Zeit seit Diagnose ist in Abbildung 7 dargestellt. Der Anteil sank in den ersten 2 Jahren nach der Diagnose stetig auf 84,8 %. In diesen Zeitraum fielen 7 der 10 Todesfälle, die auf das

(43)

Ergebnisse - 38 -

Chondrosarkom zurückzuführen waren. Daran schloss sich eine etwa 10-jährige Phase mit einem vergleichsweise langsamen Rückgang des Anteils überlebender Patienten an, in der weitere 3 Todesfälle zu verzeichnen waren. Die rechnerische Überlebensrate lag zu diesem Zeitpunkt bei 67,5 % und verringerte sich bis zum Studienende (nach 24 Jah- ren) nicht weiter.

Abbildung 7: Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten mit der Zeit (zensierte Daten sind als „+“ dargestellt)

(44)

Ergebnisse - 39 -

Abbildung 8 zeigt den entsprechenden Verlauf für die Entwicklung eines Rezidivs.

Auch hier waren die meisten Fälle (12 von 17, entspricht 70,6 %) in den ersten beiden Jahren zu verzeichnen. Der Anteil nicht rezidivierter Chondrosarkome lag zu diesem Zeitpunkt bei 73,9 %. Er sank im weiteren Verlauf deutlich langsamer als in den ersten 24 Monaten und erreichte nach 12 Jahren einen Wert von 44,4 %.

Abbildung 8: Verlauf des Anteils der Patienten ohne Rezidiv mit der Zeit (zensierte Daten sind als „+“ dargestellt)

(45)

Ergebnisse - 40 -

Der Anteil der in den ersten beiden Jahren aufgetretenen Metastasen war mit 53,8 % (7 von 13) niedriger als der der Rezidive. Der Anteil der nicht metastasierten Fälle sank in diesem Zeitraum lediglich auf 84,6 %. Der Rückgang war dann im weiteren Verlauf deutlich ausgeprägter als bei den Rezidiven. Etwa 14 ½ Jahre nach der Erstdiagnose betrug der rechnerische Anteil der Patienten ohne Metastasen nur 30,2 % (Abbildung 9).

Abbildung 9: Verlauf des Anteils der Patienten ohne Metastasen mit der Zeit (zensierte Daten sind als „+“ dargestellt)

(46)

Ergebnisse - 41 -

3.2.2 Einflüsse auf Überleben, Rezidive und Metastasen

3.2.2.1 Überleben

Als potentielle Einflüsse auf das Überleben wurden das Geschlecht der Patienten, das Alter bei der Diagnose sowie das Tumor-Grading und eine Metastasierung des Chon- drosarkoms untersucht. Da für 10 Patienten keine Angaben zur Radikalität der Operati- on vorlagen, wurde dieser Parameter nicht mit in die Auswertung aufgenommen. Die Tabelle 10 zeigt die Ergebnisse der multivariaten Cox-Regression.

Insgesamt lieferte die Cox-Regression ein statistisch deutlich signifikantes Resultat (p = 0,0008). Dabei erwiesen sich die beiden Parameter Geschlecht und Alter der Pati- enten als nicht statistisch bedeutsam (p jeweils größer als 0,05). Zwar verstarben insgesamt deutlich weniger Frauen (3 von 25, entspricht 12,0 %) als Männer (7 von 28, entspricht 25,0 %), so dass das relative Versterbensrisiko der Frauen nach der Cox-Regres- sion nur 0,52-mal so hoch war wie das der Männer (Tabelle 10). Die Stichprobengröße reichte für den Nachweis der statistischen Signifikanz dieses Unterschiedes allerdings nicht aus.

Ebenso konnte das Alter nicht als statistisch signifikante Einflussgröße nachgewiesen werden. Das relative Versterbensrisiko stieg mit dem Diagnosealter um etwa 4 % pro Lebensjahr (RR = 1,04 in Tabelle 10). Entsprechend lag das mittlere Diagnosealter der 10 verstorbenen Patienten mit 55,6 ± 19,7 Jahren über dem der nicht verstorbenen Pati- enten (50,2 ± 16,7 Jahre). Allerdings war dieser Unterschied nicht groß genug, um im Rahmen dieser Analyse als statistisch bedeutsam nachgewiesen zu werden.

Tumorgrading (p = 0,010) und das Auftreten von Metastasen (p = 0,014) waren dagegen deutlich statistisch signifikante Einflussgrößen (Tabelle 10). Von den 21 Patienten mit gut differenzierten Tumoren (G1) verstarb lediglich einer (4,8 %). In der Gruppe G2 verstarben 16,7 % (3 von 18) und in der Gruppe G3 62,5 % (5 von 8). Zusätzlich war ein Todesfall in der Gruppe GX zu verzeichnen. In der Cox-Regression ergab sich aus diesen Zahlen eine deutlich Zunahme des Versterbensrisikos mit abnehmender Differen- zierung. Rechnerisch stieg das Versterbensrisiko um den Faktor 3,9 pro Grading-Kate- gorie. Abbildung 10 zeigt den rechnerischen Verlauf des Anteils nicht verstorbener Pati-

(47)

Ergebnisse - 42 -

enten in Abhängigkeit von der Grading-Kategorie. Daraus ergibt sich, dass der Anteil überlebender Patienten ab 12 Jahre nach der Erstdiagnose bei 90,3 % (G1), 54,2 % (G2) bzw. 2,6 % (G3) lag.

Tabelle 10: Ergebnis der Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Tod des Pa- tienten. – RR: Relatives Risiko

Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Tod des Patienten (p = 0,00008) Parameter Kategorie bzw. Einheit RR p Signifikanzniveau

Geschlecht weiblich 0,52 0,37 n.s.

Alter bei Diagnose (pro Jahr) 1,04 0,18 n.s.

Tumorgrading (pro Stufe) 3,94 0,010 *

Metastasen ja 7,74 0,014 *

Abbildung 10: Rechnerischer Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten mit der Zeit für die Grading-Kategorien G1, G2 und G3 (Cox-Regression).

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Ergebnisse - 43 -

Von den 40 Patienten ohne Metastasen verstarben 2 (5,0 %). Von den 13 Patienten mit Fernmetastasen waren dagegen 8 verstorben (61,5 %). Entsprechend lag das durch die Cox-Regression ermittelte rechnerische Versterbensrisiko beim Vorliegen von Fernme- tastasen um das 7,7-Fache höher als bei Patienten ohne Fernmetastasen. In Abbildung 11 sind die rechnerischen Verläufe der Anteile nicht verstorbener Patienten mit der Zeit nach Cox-Regression dargestellt. Auch hier war, ähnlich wie bei den verschiedenen Grading-Kategorien, eine deutliche Spreizung des Verlaufs der Kurven gegeben. Ab 12 Jahre nach Erstdiagnose ergab sich in der Gruppe der Patienten mit Metastasen danach ein Anteil von 15,3 % Überlebender und in der Gruppe ohne Metastasen ein solcher von 76,8 %.

Abbildung 11: Rechnerischer Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten mit der Zeit für metastasierte/nicht metastasierte Chondrosarkome (Cox-Re- gression).