3.2 Verläufe der Erkrankung
3.2.2 Einflüsse auf Überleben, Rezidive und Metastasen
3.2.2.2 Rezidive
Für das Auftreten von Rezidiven konnte mittels Cox-Regression kein statistisch signifi-kanter Einflussparameter ermittelt werden (Tabelle 11). Weder für die Gesamtanalyse (p = 0,12) noch für einen der Einzelparameter unterschritt die Irrtumswahrscheinlichkeit der Analyse die Grenze von p = 0,05. Die relativen Risiken (Spalte RR in Tabelle 11) ergaben zwar ähnliche Werte wie in Kap. 3.2.2.1, die Stichprobengröße reichte für den Nachweis der statistischen Signifikanz dieser Einflüsse allerdings nicht aus. Aus der vorliegenden Auswertung konnte damit nicht auf einen Einfluss auf das Auftreten von Rezidiven geschlossen werden.
Tabelle 11: Ergebnis der Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Rezidiv. – RR: Relatives Risiko
Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Rezidiv (p = 0,12)
Parameter Kategorie bzw. Einheit RR p Signifikanzniveau
Geschlecht weiblich 0,52 0,23 n.s.
Alter bei Diagnose (pro Jahr) 1,02 0,24 n.s.
Tumorgrading (pro Stufe) 1,78 0,17 n.s.
3.2.2.3 Metastasen
Die Cox-Regression lieferte für das Auftreten von Metastasen einen tendenziell statis-tisch signifikanten Einfluss (Tabelle 12; p = 0,087). Von den einbezogenen Einflussgrö-ßen erwies sich das Tumorgrading als statistisch bedeutsam (p = 0,019). Patienten mit Chondrosarkomen der Gruppe G1 (gut differenzierte Tumore) waren zu 19,0 % von Metastasen betroffen (4 von 21). In der Gruppe G2 (mäßig differenziert) betrug der An-teil der metastasierten Sarkome 16,7 % (3 von 18) und in Gruppe G3 (schwach differen-ziert) erreichte deren Anteil 50,0 % (4 von 8). Weitere 2 Metastasen wurden bei Patien-ten der Kategorie GX festgestellt. Mittels Cox-Regression wurden für den Zeitpunkt ab etwa 15 Jahre nach der Diagnose die Anteile der nicht metastasierten Sarkome mit 86,5 % (G1), 59,5 % (G2) bzw. 15,5 % (G3) berechnet (Abbildung 12).
Ergebnisse 45
-Für das Geschlecht ergab sich dagegen ein nahezu ausgeglichenes Verhältnis der meta-stasierten (weiblich: 24,0 %; 6 von 25; männlich: 25,0 %; 7 von 28) und nicht metasta-sierten Sarkome. Auch das mittlere Diagnosealter der Patienten unterschied sich zwi-schen den beiden Gruppen nur geringfügig. Patienten mit metastasierten Sarkomen wa-ren durchschnittlich 49,8 ± 19,4 Jahre alt, Patienten ohne Metastasen dagegen 51,7 ± 16,7 Jahre.
Tabelle 12: Ergebnis der Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Metastase.
– RR: Relatives Risiko
Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Metastase (p = 0,087)
Parameter Kategorie bzw. Einheit RR p Signifikanzniveau
Geschlecht weiblich 0,79 0,67 n.s.
Alter bei Diagnose (pro Jahr) 1,00 0,91 n.s.
Tumorgrading (pro Stufe) 3,59 0,019 *
Ergebnisse 46
-Abbildung 12: Rechnerischer Verlauf des Anteils der Patienten ohne Metastasen mit der Zeit in Abhängigkeit vom Grading der Chondrosarkome (Cox-Re-gression)
Diskussion 47
-4 Diskussion
In der vorliegenden Untersuchung wurde bei der chirurgischen Behandlung des Chon-drosarkoms bei 53 Patienten insgesamt eine 10-Jahres-Überlebensrate von ca. 80 % und eine rezidiv- und metastasenfreie Überlebensrate von ca. 60 % erzielt; die 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei ca. 82 % (Gesamt) bzw. ca. 75 % (rezidiv- und metastasen-frei). Durchschnittlich gut 6 Jahre nach der Operation waren 10 Patienten (18,9 %) an der Grunderkrankung und weitere 5 Patienten (9,5 %) interkurrent verstorben; von den überlebenden 38 Patienten waren 27 (71,1 %) frei von Krankheitszeichen, 5 hatten ak-tuell ein Rezidiv oder Metastasen, und bei weiteren 6 waren dieselben erfolgreich be-handelt worden. Die Behandlung erfolgte überwiegend rein chirurgisch, adjuvante und neoadjuvante Chemo- und Strahlentherapie kamen nur bei relativ wenigen Patienten zur Anwendung.
Bezüglich der wichtigen prognostischen Parameter Lokalisation und Malignitätsgrad war das Patientenkollektiv wie folgt zusammengesetzt:
• Deutlich häufigste Lokalisation war der Femur mit 18 Fällen (34,0 %), davon al-lein 12-mal (22,6 %) der proximale Femur. Weitere wichtige Lokalisationen wa-ren Brustwand (n=7; 13,2 %), Unterschenkel (n=5; 9,4 %) sowie Humerus und Scapula (je n=4; 7,5 %).
• Der Anteil von G 1-Tumoren betrug 39,6 % (n=21), G 2-Tumoren machten 35,8 % (n=19) der Stichprobe aus, und 15,1 % (n=8) der Tumoren wiesen den – prognostisch ungünstigsten – Malignitätsgrad 3 auf.
Die Lokalisation hatte in der vorliegenden Untersuchung keinen Einfluss auf die Pro-gnose; bei der multivariaten Auswertung zeigten sich lediglich das Grading und das Vorhandensein von Metastasen als unabhängige Einflussgrößen auf die Überlebenszeit.
Besonders der Malignitätsgrad war von erheblicher Bedeutung (auch für das Metasta-sierungsrisiko): Pro Grad vervierfachte sich das relative Risiko zu versterben, und bei G 1-Tumoren lag die 10-Jahres-Überlebensrate bei über 95 %, während sie bei G 3-Tu-moren weniger als 35 % betrug.
Diskussion 48
-In 17 Jahren wurden in der Medizinischen Hochschule Hannover 53 Patienten wegen eines Chondrosarkoms operiert, das entspricht – trotz der Tatsache, dass es sich um eine Klinik der Tertiärversorgung handelt – lediglich ca. 3 Eingriffen pro Jahr. Dieses Opera-tionsaufkommen ist aber durchaus typisch, wie die Übersicht in Tabelle 1 (Seite 13ff) zeigt: Die meisten Studien sind retrospektiv und umfassen einen Zeitraum von mehre-ren Jahrzehnten, und typischerweise werden lediglich 0,5-2 Operationen/Jahr durchge-führt. Eine deutlich höhere Frequenz von Eingriffen wird nur in Ausnahmefällen (z. B.
in der Harvard Medical School [LEE et al. 1999] mit 9,9, im Istituto Ortopedico Rizzoli Bologna [DONATI et al. 2005] mit 6,5 oder der Mayo-Klinik Rochester [BJÖRNSSON et al.
1998] mit 4,3 Operationen/Jahr) berichtet.
Bereits aus der Tabelle 1 (Seite 13ff) geht hervor, dass eine einfache Gleichsetzung ei-ner hohen Operationsfrequenz mit besseren Ergebnissen nicht gerechtfertigt ist; dies be-stätigt die graphische Darstellung der Gegenüberstellung von Operationsaufkommen und Überlebensraten, sofern diese möglich ist (Abbildung 13): Bezüglich der 10-Jahres-Überlebensraten scheint sich zwar eine solche Beziehung anzudeuten, bei den 5-Jahres-Überlebensraten dagegen ist der Trend eher umgekehrt.
Abbildung 13: Beziehung zwischen Operationsaufkommen und Überlebensraten, Zahlen aus Tabelle 1 (Seite 13ff), soweit anwendbar (Pfeile: eigene Er-gebnisse)
Diskussion 49
-Eine differenziertere Betrachtung der Ergebnisse im Vergleich mit denen der vorliegen-den Untersuchung erfordert darüber hinaus die Einbeziehung prognostisch wichtiger Kriterien der Tumorbiologie, aber in bestimmten Fällen auch der Lokalisation der Tu-moren. So sind etwa die Ergebnisse der Arbeit von TZORTZIDIS et al. (2006) mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von lediglich 32 % nach Operation von Tumoren an der Schädel-basis oder auch die von BRUNS et al. (2001 [mediane Überlebenszeit 9,7 Monate]) sowie STAALS et al. (2006 [5-Jahres-Überlebensrate 24 %]) nach Operation ausschließlich de-differenzierter Tumoren nicht mit denen unselektierter Kohorten vergleichbar.
Umgekehrt bestätigt die Untersuchung von MOURIKIS et al. (2007) mit 96 % Überleben-den durchschnittlich über 15 Jahre nach der Operation von Chondrosarkomen am proxi-malen Humerus (Teildaten aus der Harvard-Studie [LEE et al. 1999]), dass die Kombina-tion einer guten diagnostischen und chirurgischen Zugänglichkeit die Prognose drama-tisch verbessern kann.
Der Versuch einer synoptischen, aber dennoch differenzierten Darstellung der an nicht selektierten Patientenkollektiven erzielten Ergebnisse findet sich in Tabelle 13.
Insgesamt zeigt sich in dieser Darstellung, dass die Ergebnisse der vorliegenden Unter-suchung in einer im internationalen Vergleich mehr als zufriedenstellenden Größenord-nung liegen. Dabei entspricht die Zusammensetzung des Kollektivs bezüglich des – ins-gesamt prognostisch auch nach der vorliegenden Literatur ausschlaggebenden – Gra-dings (besonders bezüglich des Anteils an G 3-Tumoren) weitgehend der in anderen Studien (z. B. WELKERLING et al. 2003, DONATI et al. 2005).
Diskussion 50 -Tabelle 13: Überlebensraten nach Behandlung des Chondrosarkoms in unselektierten Kohorten, Vergleich der eigenen
Ergeb-nisse mit der Literatur (zum Erhebungszeitraum s. Tabelle 1, Seite 13) Autor(en), Jahr Fallzahl/Frequenz
„high grade“ 75 % Metastasen, 88 % Mortalität
„medium grade“ 14 % Metastasen, 60 % Mortalität
„low grade“ 5 % Metastasen, 29 % Mortalität BJÖRNSSON et al.
Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate 77 % (G 1: 92 %) Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 65 % (G 1: 80 %)
LEE et al. (1999) 227/9,9
rezidivfreie 2-Jahres-Überlebensrate 90 % (low grade) bzw. 80 % (high grade), Unterschied nicht signifikant
Diskussion 51 25 % Metastasen innerhalb eines Jahres BRICCOLI et al. (2002) 16/0,8
Rizzoli Institut, Bologna, Italien
Freie Resektions-ränder
Überleben 86 % nach median 54 Monaten
WELKERLING et al.
20 % Mortalität und 25,7 % Lokalrezidive innerhalb der Beobachtungsperiode (keine exakte Angabe zu deren Länge)
Diskussion 52 (alle G 3 lagen zentral)
PURI et al. (2009) 45/9,0
Überlebensraten nach Ø 43 Monaten:
Gesamt-Überlebensrate 73 %
Durchschnitt 1160/3,5 Fast einheitlich
Grading
Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate ~76 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate ~70 %
Diskussion 53 rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate 68,0 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 78,7 %
Diskussion 54
-Im Vergleich mit der vorliegenden Literatur liegen – bei insgesamt ähnlichen Vorausset-zungen bezüglich der etablierten Prognosekriterien – die Überlebensraten im Patienten-gut der vorliegenden Untersuchung eher etwas höher (s. Tabelle 13):
• Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate 82,2 % vs. 76 % als Mittelwert in der Literatur
• Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 78,7 % vs. 70 % als Mittelwert in der Litera-tur
Dabei ist naturgemäß die Ermittlung eines ungewichteten Durchschnittswerts metho-disch unzuverlässig, da größere Studien wie etwa die von DONATI et al. (2005), in der bei praktisch identischem Anteil von G 3-Tumoren noch etwas bessere Ergebnisse als in der vorliegenden Untersuchung berichtet wurden, nicht ausreichend gewichtet werden. Da-mit sollten die Schlussfolgerungen nicht allzu weitgehend formuliert werden; es lässt sich aber mit hinreichender Sicherheit sagen, dass in einem Zentrum mit mittlerem Ope-rationsaufkommen Ergebnisse erzielt werden, die auf dem gleichen Standard wie die größerer Kliniken liegen.
Es erscheint demnach nicht sinnvoll, Mindestfallzahlen für die Behandlung des Chon-drosarkoms zu definieren; ohne den Stellenwert eines hohen prozeduralen Volumens in der Chirurgie für die Ergebnisqualität – der seit LUFT et al. (1979) in dem Konzept
„practice makes perfect“ zum Ausdruck kommt – per se in Frage stellen zu wollen, gibt es doch bei Weitem keine ausreichende Evidenz dafür, diesen auch für die Behandlung des Chondrosarkoms zu konstatieren. Noch weniger wäre es aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse möglich, eine bestimmte Zahl von Eingriffen pro Jahr zu nennen, ab der eine Ergebnisqualität auf dem aktuellen Standard erzielt werden könnte.
Diese eher zurückhaltende Bewertung der Bedeutung des Operationsaufkommens ent-spricht auch der in den letzten Jahren zu dieser Frage international entwickelten Auffas-sung, nach der das prozedurale Volumen für den erzielten Qualitätsstandard nicht allein ausschlaggebend ist; in den USA wurde der rein volumenbasierte sogenannte
„Leapfrog“-Standard (BIRKMEYER et al. 2001, BETENSKY et al. 2006) mittlerweile umge-stellt und beinhaltet auch die risikoadjustierte Mortalität und wichtige Kenngrößen der Prozessqualität einer Institution (BIRKMEYER und DIMICK 2004); diese werden in Form der
„selektiven Zuweisung“ umgesetzt (GREENBERG und ZINNER 2007).
Diskussion 55
-In vielen Studien wird zudem auch das Chondrosarkom mit anderen benignen und/oder malignen Knochentumoren gemeinsam untersucht (z. B. KINOSHITA et al. 2002, LANGLAIS
et al. 2003, BUCHNER et al. 2005, MAYIL VAHANAN et al. 2007, WAGNER et al. 2009); Min-destfallzahlen für das Chondrosarkom allein wären vor diesem Hintergrund realitäts-fremd, da chirurgische und onkologische Aufgabenstellung und Erfolgskriterien z. B.
bei Osteosarkom – bei deutlichen Unterschieden im konkreten Behandlungsprotokoll, z.
B. in Bezug auf die Chemotherapie – durchaus Ähnlichkeiten aufweisen (WEBER et al.
2008).
Maßgeblich hängt die Prognose des Chondrosarkoms nach der vorliegenden Literatur und auch den eigenen Ergebnissen von der Tumorbiologie und der Lokalisation ab.
Während weniger differenzierte Tumoren direkt in Form einer früheren und häufigeren Metastasierung prognostisch ungünstig sind, ist die zentrale Lage eines Chondrosar-koms hauptsächlich deshalb ungünstig, da sie die Diagnosestellung oft verzögert und zudem den chirurgischen Zugang für eine radikale Sanierung erheblich erschweren kann. Es gibt zudem in der Literatur Hinweise darauf, dass beide Faktoren koinzidieren, das heißt zentral gelegene Chondrosarkome gehäuft einen Malignitätsgrad G 3 aufwei-sen (s. DONATI et al. 2005).
Auf die Tatsache, dass die unkritische Anwendung der Leapfrog-Kriterien Zentren mit hoher Versorgungs- und Ergebnisqualität inakzeptabel benachteiligen kann, wiesen be-reits CHRISTIAN et al. (2003) hin; nach der vorliegenden Untersuchung ist dem für das Chondrosarkom in jedem Fall zuzustimmen, und in einem weiteren Sinne wird dies möglicherweise um so mehr zutreffen, je seltener eine Erkrankung und je chirurgisch diffiziler ihre Behandlung ist.
Zusammenfassung 56
-5 Zusammenfassung
In der vorliegenden Untersuchung wurden retrospektiv die Ergebnisse der Behandlung des Chondrosarkoms an der Medizinischen Hochschule Hannover in den Jahren 1969 bis 2005 analysiert. In die Studie wurden insgesamt 53 Patienten (25 [47,2 %] weiblich und 28 [51,8 %] männlich) mit einem durchschnittlichen Alter von 51,2 ± 17,2 Jahren bei Diagnosestellung einbezogen. Die Auswertung der Gesamt- und rezidiv- sowie me-tastasenfreien Überlebenszeiten erfolgte mit dem Kaplan-Meier-Verfahren und der mul-tivariaten Cox-Regression.
Zentraler und peripherer Tumorsitz waren in etwa gleich häufig, und die häufigste Ein-zellokalisation war der proximale Femur. Der histopathologische Malignitätsgrad war in 21 Fällen (39,6 %) G 1, in 19 Fällen (35,8 %) G 2 und in 8 Fällen (15,1 %) G 3 (davon 1 mesenchymales Chondrosarkom).
Insgesamt ergab sich eine 10-Jahres-Überlebensrate von 78,7 % und eine rezidiv- und metastasenfreie Überlebensrate von 59,2 %; die 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei 82,2 % (Gesamt) bzw. 68,5 % (rezidiv- und metastasenfrei). Durchschnittlich gut 6 Jah-re nach der Operation waJah-ren 10 Patienten (18,9 %) an der Grunderkrankung und weite-re 5 Patienten (9,5 %) interkurweite-rent verstorben; von den überlebenden 38 Patienten wa-ren 27 (71,1 %) frei von Krankheitszeichen, 5 hatten aktuell ein Rezidiv oder Metasta-sen, und bei weiteren 6 waren dieselben erfolgreich behandelt worden. Maßgeblichen prognostischen Einfluss hatte in unserem Patientengut das Grading: Pro Grad vervier-fachte sich das relative Risiko zu versterben, und bei G 1-Tumoren lag die 10-Jahres-Überlebensrate bei über 95 %, während sie bei G 3-Tumoren weniger als 35 % betrug.
Das jährliche Operationsaufkommen lag in der Medizinischen Hochschule Hannover im Beobachtungszeitraum bei etwa 3 Eingriffen und damit insgesamt in etwa im Durch-schnitt; ein deutlich höheres Aufkommen wird nur in wenigen Zentren (Harvard, Mayo-Klinik Rochester und Rizzoli-Institut Bologna) berichtet. Die Ergebnisse der eigenen Untersuchung liegen auf dem hohen internationalen Standard, und die Auswertung der Literatur ergab keine Evidenz für einen systematischen Zusammenhang zwischen
Ope-Zusammenfassung 57
-rationsaufkommen und Ergebnisqualität. Die Festlegung von Mindestmengen für die Operation des Chondrosarkoms scheint daher nicht sinnvoll.
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