Archiv "Die obligatorische Folsäurefortifikation von Nahrungsmitteln" (15.04.2011)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Die obligatorische

Folsäurefortifikation von Nahrungsmitteln

Ein in Deutschland kontrovers diskutiertes Thema Wolfgang Herrmann, Rima Obeid

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Die obligatorische Anreicherung von Grundnah- rungsmitteln mit Folsäure zur Prävention von Neuralrohrde- fekten (NTDs) wurde in den USA 1998 eingeführt. Mittlerweile haben sich mehr als 50 Länder dem Verfahren angeschlossen.

Methoden: Selektive Literaturrecherche und Berücksichti- gung nationaler Studienergebnisse

Ergebnisse und Diskussion: Frauen im gebärfähigen Alter sollen vor einer eventuellen Konzeption über ausreichend Folat verfügen, um dadurch eine Prävention folatsensitiver NTDs zu erzielen. Der Anteil der folatsensitiven NTDs liegt bei 20 bis 60 % der gesamten NTDs. Bloße Empfehlungen zur Folsäuresupplementation vor der Konzeption haben sich als untauglich erwiesen. Über mit Folsäure fortifizierte Nah- rungsmittel lässt sich die Folataufnahme signifikant stei- gern; ihr Anteil liegt üblicherweise bei etwa 50 % der täglich empfohlenen Gesamtfolataufnahme. Eine Erhöhung der Fo- lataufnahme durch Folsäuresupplementation für die gesamte Bevölkerung wird derzeit kritisch diskutiert. Folatmangel steht mit einem erhöhten Krebsrisiko sowie weiteren Er- krankungen in Beziehung. Andererseits wurde bei sehr hoher Folsäureaufnahme auch Besorgnis über die mögliche Gefahr einer Progression des Wachstums präneoplastischer Läsionen geäußert. Bislang sind diesbezügliche Studiener- gebnisse aber nicht einheitlich oder beziehen sich auf Tier- modelle, die einen vom Menschen abweichenden Folatme- tabolismus aufweisen. In Deutschland gibt es jährlich etwa 800 Schwangerschaften mit NTD. Die Mehrheit dieser Schwangerschaften wird nach positivem pränatalen Scree- ning abgebrochen. Die Inzidenz an NTDs in Deutschland ist im Vergleich mit EUROCAT-Daten sehr hoch: EUROCAT-Mit- telwert 7,88/10 000 Geburten (zwischen 2004–2008), Deutschland etwa 12,36/10 000 Geburten (Mittelwert der Register Mainz und Sachsen-Anhalt). Die hohe Effektivität wie auch das günstige Kosten-Nutzen-Verhältnis einer Fol- säuresupplementation zur Prävention von NTDs sprechen für die obligatorische Folsäurefortifikation von Nahrungsmitteln.

►Zitierweise

Herrmann W, Obeid R: The mandatory fortification of staple foods with folic acid: A current controversy in Germany. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(15): 249–54.

DOI: 10.3238/arztebl.2011.0249

D

ie Inzidenz von Neuralrohrdefekten (Neural tube defect [NTD]) reicht von 0,5 bis 14 pro 1 000 Le- bendgeburten (e1, e2). Die häufigsten Neuralrohrdefekte sind Spina bifida, bei der das Rückenmark offen bleibt, und Anenzephalie, bei der sich die kranialen Regionen des Gehirns nicht entwickeln (e3). Der Schluss des Neu- ralrohres geschieht ungefähr 28 Tage nach der Konzepti- on. Die häufigsten maternalen Risikofaktoren für die Ge- burt eines Kindes mit Neuralrohrdefekt sind neben Folat- mangel Übergewicht und Diabetes. Folatmangel wäh- rend der Schwangerschaft ist außer für Neuralrohrdefek- te auch Risikofaktor für weitere Geburtsdefekte (e4–e6).

Perikonzeptionelle Folsäuresupplementation senkt die Inzidenz von Neuralrohrdefekten signifikant um 20 % bis 60 % (1, 2, e7–e8). In einem Cochrane Review unter Einschluss von 6 425 Frauen aus vier Studien wurde berichtet, dass perikonzeptionelle Folatsupplementation die Inzidenz von Neuralrohrdefekten deutlich reduziert [re- latives Risiko (RR) 0,28; Vertrauensbereich 0,13 bis 0,58] (2). Rezidivierende Neuralrohrdefekte werden nach einer Metaanalyse durch Folsäuresupplementation in 85 bis 100 % der Fälle verhindert (e9, e10).

Der Beitrag fokussiert auf die Folatversorgung in Be- zug zum Risiko für Neuralrohrdefekt und zusätzlich auf das mögliche Risiko einer obligatorischen Folsäureanrei- cherung von Nahrungsmitteln für die Allgemeinbevölke- rung. Diese Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed (folate fortification, NTD prevention, folate in Germany, folic acid in pregnancy) und berücksichtigt nationale Studienergebnisse.

Biologische Folatfunktionen

5-Methyltetrahydrofolat (MTHF) ist die physiologisch aktive Folatform. Durch Übertragung der Methylgruppe von 5-MTHF auf Homocystein entsteht Methionin, aus dem der universelle Methylgrupendonor S-Adenosyl- Methionin (SAM) gebildet wird. 5,10-Methylen-THF wird für die Synthese von Thymidin und 10-Formyl- THF für die Purinsynthese benötigt.

Folataufnahme, Empfehlungen

Natürliche Folate sind 30 bis 80 % weniger bioverfüg- bar als Folsäure (e11, e12). Die empfohlene tägliche Aufnahme (recommended dietary intake, RDI) für Fo- lat ist auf 400 µg diätetische Folat-Äquivalente (DFE) festgesetzt worden. Das festgelegte obere tolerable Li-

Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universitätsklinikum des Saar- landes: Prof. Dr. rer. med. Obeid, Prof. Dr. med. habil. Hermann

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mit für die Folsäureaufnahme beträgt 1 mg/d (e13).

Über die üblichen Fortifikationsprogramme wird dieses obere Limit weder erreicht noch überschritten, voraus- gesetzt, es werden keine zusätzlichen Supplemente von

> 400 µg Folsäure/d eingenommen (etwa 34 % der Amerikaner nehmen zusätzliche folsäurehaltige Präpa- rate) (e14).

Die RDI für Folat ist nicht populationsbezogen und berücksichtigt daher weder die speziellen Erfordernisse junger Frauen noch die von älteren Menschen. Postme- nopausale Frauen, die eine folatdefiziente Diät konsumierten und dann auf eine folatreiche Diät wechselten, zeigten, dass ungefähr 400 µg Gesamtfolat/d erforder- lich sind, um die Blutparameter Serumfolat oder Ho- mocystein zu normalisieren (e15, e16). Die mittlere Homocysteinkonzentration erreicht ein Steady-State- Niveau von nahezu 11,0 µmol/L bei einer Folataufnah- me von 400 µg/d (e17) oder einem Serum-Folatspiegel von etwa 14 nmol/L (e18). Eine Folsäuresupplementa- tion von etwa 200 µg/d (340 DFE, Faktor 1,7) ernied- rigte nach einer Studie aus Irland die Homocysteinkon- zentration im Plasma signifikant (die mittlere Nah- rungsfolataufnahme in Irland beträgt ungefähr 281 µg/d) (3). Eine Steigerung der Supplementation auf 400 µg/d hatte keinen zusätzlichen homocysteinsen- kenden Effekt, während 100 µg/d Plasmahomocystein nicht beeinflussten.

Die tägliche natürliche Folataufnahme in den verschiedenen europäischen Ländern liegt durchschnitt- lich zwischen 230 bis 280 µg (e19–e22). Entsprechend der Nationalen Verzehrsstudie (NVS II) liegt der Medi- an der Zufuhr an Folat-Äquivalenten in Deutschland für Männer bei 283 µg/d und für Frauen bei 252 µg/d (4). Die Dortmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally Designed (DONALD)Studie an deutschen Kindern und Jugendlichen erreichte nur mit Hilfe der Folsäuresupplementation bei 50 % der Probanden mindestens 80 % der empfohlenen Folataufnahme (e23). Lediglich Kinder < 1 Jahr waren ausreichend mit Folat versorgt (möglicherweise durch vitaminangerei- cherte Nahrungsmittel). In der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)Studie hatten 50 % der Studienprobanden eine DFE-Aufnah- me von < 103 µg/d (e24). Nach kontrollierten Diätstu- dien korreliert die Folataufnahme (diätetisches Folat und Folsäure) mit metabolischen Markern im Blut (Ho- mocystein) (e12). Wir haben bei deutschen Senioren

> 60 Jahre in etwa 25 % der Fälle erniedrigtes Serumfo- lat gemessen (5, e25). Verglichen mit US-Probanden der National Health and Nutrition Examination (NHA- NES)Studie, die ein mittleres Serumfolat von 39 nmol/L aufwiesen, ist die mittlere Folatkonzentration älterer deutscher Probanden mit 13,9 nmol/L sehr niedrig (5). Bei schwangeren deutschen Frauen zeigten Da- ten, dass 22 % während der Schwangerschaft rauchten und nur 17 % Folsäurepräparate bis zur Geburt einnah- men. Rauchende Mütter hatten verglichen mit nichtrau- chenden eine signifikant niedrigere Folatkonzentration im Serum (18,4 vs. 30,6 nmol/L) wie auch im Nabel- schnurblut (Median 57,1 vs. 61,0 nmol/L) (6).

Folsäuresupplementation vor und während der Schwangerschaft

Das Centre for Disease Control and Prevention (CDC) der USA hat 1992 für alle Frauen im gebärfä- higen Alter die Aufnahme von zusätzlich 400–800 µg/d Folsäure gefordert. In Ländern mit Folsäurefor- tifikation von Grundnahrungsmitteln wurde bereits ein Jahr nach der Einführung eine deutliche Abnah- me von Neuralrohrdefekten beobachtet (e2, e26).

800 µg Folsäure/d sind bezüglich der Prävention von Neuralrohrdefektn nicht effektiver als 400 µg/d (e27, 1). Für Frauen mit einer positiven Anamnese bezüg- lich einer früheren Schwangerschaft mit Neuralrohr- defekt wird die tägliche Einnahme von 4 bis 5 mg Folsäure empfohlen. Allerdings ist bislang nicht be- kannt, wo die für die Prävention des Neuralrohrde- fektes niedrigste, noch ausreichende Folsäuredosie- rung liegt.

Die international unterschiedlichen Strategien zur Steigerung der Folataufnahme junger Frauen haben allesamt wenig Erfolg gezeigt. Edukative Maßnahmen und Vorsorgeprogramme in den Niederlanden haben nach zehn Jahren nur bei 30 bis 42 % der jungen Frau- en zu einer ausreichenden präkonzeptionellen Folsäu- resupplementation geführt (e28, e29). In Deutschland ist die perikonzeptionelle Gesamtfolataufnahme (ein- schließlich des Verzehrs folsäurehaltiger Multivita- mingetränke) nur bei 8,6 Prozent der Frauen als ausreichend berichtet worden (7). Der Deutsche Bundes- rat empfahl im Jahr 2006 die Verbesserung der Folat- aufnahme (Aufklärungsmaßnahmen für die Frauen und das Personal von Gesundheitseinrichtungen) [www.bundesrat.de]. Bislang haben die Maßnah - men aber zu keiner Abnahme von Neuralrohrde - fekten in Deutschland geführt. Bei nicht-schwangeren deutschen Frauen liegt die mittlere diätetische Folat- aufnahme bei 225 bis 252 µg/d (8). Die mittlere tägli- che Folataufnahme schwangerer Frauen liegt, entsprechend einer Studie aus drei europäischen Ländern, zwischen 311 und 327 µg/d (9). Die entsprechende Folataufnahme in Deutschland liegt zwischen 254 und 271 µg/d (9). Nur 6 % der Studienteilnehmerinnen erreichte die in Deutschland, Österreich und der Schweiz empfohlene Folataufnahme für Schwangere von 600 µg/d und nur 26 % hatten eine diätetische Gesamtfolataufnahme von 400 µg/d. In Deutschland waren in der zwanzigsten Schwangerschaftswoche nur 36 % der Schwangeren mit Folsäure supplemen- tiert (9).

Das europäische Register für Geburtsdefekte EUROCAT berichtet für die meisten europäischen Län- der, verglichen mit Ländern mit Fortifikationsprogram- men, eine signifikant höhere Prävalenz an Neuralrohr- defekten (www.eurocat-network.eu). Mitteilungen über Geburtsdefekte in Deutschland aus dem Jahr 2008 zei- gen die höchste Inzidenz an Neuralrohrdefekten seit 1996 (16,84 versus 15,76 pro 10 000 Geburten in Sach- sen-Anhalt). Der EUROCAT-Mittelwert liegt bei 7,88 pro 10 000 Geburten (zwischen 2004–2008), in Deutschland sind es 12,36 pro 10 000 Geburten (Mit-

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telwert der Register Mainz und Sachsen-Anhalt). Das bedeutet jährlich etwa 800 Neuralrohrdefekte in Deutschland. Etwa 50 % davon könnte man mit Folsäu- re verhindern.

Eine Folsäuresupplementation soll mindestens einen Monat vor der Konzeption beginnen, da der Schluss des Neuralrohres im ersten Monat nach der Konzeption erfolgt. Die meisten Schwangerschaften sind ungeplant und die mittlere Zeitspanne bis zur ersten pränatalen Visite beträgt neun Wochen, dann ist es bereits für eine Prävention von Neuralrohrdefekten zu spät. Weitere beeinträchtigende Faktoren sind fehlendes Wissen, besonders bei sozial benachteiligten Frauen, mangelnde Bereitschaft zur Folsäuresupplementation wie auch Kostengründe. Deshalb wurde 1998 in den USA und Kanada die obligatorische Folsäurefortifikation von Getreideprodukten eingeführt. Die Kosten für die Fol- säureanreicherung sind niedrig (USA ungefähr 1,5 bis 3 US-Dollar/Tonne Weizenmehl) (www.cdc.gov/mmwr/

preview/mmwrhtml/mm5701a4.htm). In Chile werden beispielsweise die jährlichen Kosten der Fortifikation durch nur zwei verhinderte Fälle von Neuralrohrdefek- ten ausgeglichen (e30).

Mittlerweile haben sich über 50 Länder der obligatorischen Folsäurefortifikation von Grundnahrungsmit- teln zur Prävention von Neuralrohrdefekten angeschlossen.

Folsäure und Krebsrisiko

Eine gesteigerte Folsäureaufnahme für die gesamte Po- pulation wird mit verschiedenen Bedenken diskutiert (10), wie:

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einem erhöhten Krebsrisiko (e31)

●

der Maskierung eines Cobalaminmangels (Fol- säuresupplementation könnte bei Cobalaminman- gel die Änamiezeichen korrigieren, während die Neurodegeneration voranschreitet (ein mehr theo- retischer als praktischer Aspekt) oder

●

der Wechselwirkung mit Arzneimitteln (Antifola- te; obwohl bisher nicht bewiesen, könnte Folsäu- refortifikation eine höhere Antifolatdosierung be- dingen) (10).

In Tierexperimenten haben hohe Dosen an Folsäure eine Tumorentwicklung verhindert, demgegenüber aber das Voranschreiten prä-existierender Tumore unter- stützt (11). Die letztgenannte Rolle steht in Überein- stimmung mit dem therapeutischen Einsatz von Antifo- laten. Für die gesteigerte Folataufnahme aus natürli- chen Quellen sind demgegenüber bislang keine negati- ven Auswirkungen berichtet worden. Weiterhin haben klinische Studien bislang keine einheitlichen Resultate bezüglich einer konsistenten Beziehung zwischen er- gänzender Folsäuregabe und gesteigertem Krebsrisiko ergeben, was gegen eine kausale Rolle, besonders im Konzentrationsbereich unterhalb des oberen tolerablen Limits von 1 mg Folsäure/d spricht (Grafik).

Folatmangel wie auch die Überdosierung von Fol- säure können die DNA-Stabilität, die Genexpression und die Zellproliferation beeinträchtigen. Folatmangel kann genetische wie auch epigenetische Auswirkungen

haben und so eine Tumorentwicklung unterstützen (e32). Niedrige Folatkonzentrationen in-vitro oder in- vivo führen zu Fehleinbau von Uracil in die DNA (anstelle von Thymidin) (e33–e35), der durch Folatsup- plementation reversibel ist (e36, 12). Verglichen mit Kontrollen war der Serumfolatspiegel bei Patienten mit kolorektalen Tumoren niedriger, und es wurde DNA- Hypomethylierung der Kolon-Mukosa gefunden (13).

Allerdings konnten nicht alle Studien eine negative As- soziation zwischen Folatsupplementation und Uracil- fehleinbau in die DNA nachweisen (e37). Ein Bericht des World Cancer Research Fund und des American In- stitute for Cancer Research bestätigt für folatreiche Nahrungsmittel einen limitierten Schutz gegen Pankre- askarzinom (14). Offenbar spielt, verglichen mit demo- grafischen (Alter) oder Umweltfaktoren (wie Rauchen oder Alkohol), Folsäure als kanzerogener Faktor keine bewiesene Rolle.

Kolonkarzinom

Mit dem Beginn der Folsäurefortifikation in den USA und Kanada im Jahr 1998 wurde für die folgenden drei Jahre ein Anstieg an kolorektalen Karzinomen um vier bis sechs Fälle pro 100 000 Einwohner beobachtet (15).

Eine kausale Rolle der Folsäure ist damit aber nicht be- legt, besonders da die diagnostischen Kriterien für kolorektale Tumore in dieser Zeit deutlich verbessert worden sind. Weiterhin betrachtete die Studie nicht die Mortalität von kolorektalen Tumoren. Somit ist nicht klar, ob die angenommene Rolle der Folsäure bezüglich Beschleunigung des Krebswachstums mit einer gestei- gerten Mortalität assoziiert ist.

Fallkontrollstudien zeigten, dass hohes Serumfolat, verglichen mit niedrigem Serumfolat mit einem etwa

GRAFIK

Die duale Rolle von Folsäure bezüglich Adenom- und Krebsrisiko. Eine Folatunterversorgung gilt als erhöhtes Risiko für verschiedene Tumoren (Einbau von Uracil anstatt Thymidin in die DNA; eine Überversorgung mit Folsäuresupplementen wird ebenfalls im Zusammenhang mit erhöhtem Krebsrisiko diskutiert (genetische Dysregulation). Für natürliche Folate gibt es keine Obergrenze.

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50 % niedrigeren Risiko für kolorektale Tumore assoziiert ist (Median 31,0 versus 12,2 nmol/L) (16). Bei Patienten mit zu Studienbeginn niedrigem Folatspie- gel reduzierte Folsäure das Risiko für kolorektale Ade- nome (e38). Nach einer prospektiven Studie zeigt die Gesamt-Mortalität bei kolorektalen Tumoren keine Abhängigkeit vom vor der Tumordiagnose erhobenen Serumfolatspiegel (e39). Andererseits waren niedrige Folatspiegel im Blut mit einem höherem Risiko für fortgeschrittene Adenome und hyperplastische Poly- pen assoziiert (e40). Entsprechend einer schwedischen Studie bilden Plasmafolat und das kolorektale Krebsri- siko eine glockenförmige Beziehung. Der Folatspiegel in der untersten Quintile (< 5 nmol/L) war, verglichen mit der höchsten Quinitile (≥15 nmol/L), bei längerer Beobachtungszeit (> 4 Jahre) protektiv gegen kolorektale Tumore (e32).

Nach einer Meta-Analyse (fünf Querschnitt- und sieben Fallkontroll-Studien) ist das Risiko für kolorektale Tumore bei hoher diätetischer Folataufnahme um etwa 25 % reduziert (17). Bei Einnahme von 1 mg/d Folsäu- re über einen Zeitraum von 6 bis 8 Jahren wurde aber ein tendenziell erhöhtes Risiko für fortgeschrittene oder multiple Läsionen gefunden (RR 1,67, 95 % Kon- fidenzintervall 1,00 bis 2,80; p = 0,05), wobei das Wie-

derauftreten kolorektaler Adenome nicht erhöht war (e41). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse (drei Stu- dien) zur Folsäuresupplementation (0,5 bis 5 mg/d über drei Jahre) fand keinen signifikanten Einfluss auf das kolorektale Karzinomrisiko bei Patienten mit Adenom- historie (e42). Drei weitere Studien (Folsäuresupple- mentation 2,5 mg/d in zwei und 20 mg/d in einer Studie über fünf bis sieben Jahre) an Populationen ohne erhöh- tes Risiko für Kolonkarzinom zu Studienbeginn erga- ben ebenfalls keine signifikante Wirkung der Folsäure auf das relative Kolonkarzinom-Risiko (e42).

Brustkrebs

In einer 5-jährigen Verlaufsstudie lag das Risiko für Brustkrebs bei Frauen, die täglich > 1272 DFE (> 748 µg Gesamtfolat) konsumierten, verglichen mit

< 345 DFE (< 203 µg Gesamtfolat), um 22 % niedriger (18). Eine andere Verlaufsstudie über neun Jahre an > 11 000 postmenopausalen Frauen hat ebenfalls eine protektive Wirkung von Folat gegen Brustkrebs bei einer täglichen Gesamtaufnahme von > 456 µg/d gegenüber 160 µg/d gefunden [Hazard Ratio (HR) 0,56] (19). In einer dritten prospektiven Studie mit

> 25 000 postmenopausalen Frauen hatten jene mit einer Folataufnahme von > 337 µg/d, verglichen mit

KASTEN

Strategien zur Prävention von Neuralrohrdefekten durch Folsäurefortifikation

Strategie und aus Deutschland vorliegende Daten

1. Repräsentative Daten über die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten in der Bevölkerung erheben, in Deutschland existieren nur 2 Register:

– Mainz (aktives Register)

– Sachsen-Anhalt (passives Register)

2. Das Kosten/Nutzen-Verhältnis sollte für das jeweilige Land bestimmt werden (e55, e56).

3. Die mittlere Folataufnahme der Bevölkerung sollte erfasst werden; Daten zum Serumfolat sollten in repräsentativen Stichproben der Bevölkerung erhoben werden (5, 6, e23, e24, e57).

4. Daten zum Folatstatus junger Frauen (Zielgruppe) über klinische Marker erheben (Folatspiegel im Blut und im Serum;

Homocystein im Plasma). Je häufiger Folatmangel in der Zielgruppe vorkommt, desto höher ist der zu erwartende Effekt der Folsäuresupplementation.

5. Festlegung der Art der Verabreichung oder des zu fortifizierenden Nahrungsmittels, das von der Zielgruppe konsumiert werden soll (Brot, Milch).

6. Die Höhe der Folsäurefortifikation sollte für jedes Land, ausgehend von den Punkten 2 bis 4 sowie dem durchschnittlichen Essverhalten der Bevölkerung, individuell festgelegt werden, um die Dosis von 400 µg Gesamtfolat/d zu erreichen.

7. Der Mangel an anderen Nährstoffen, die im Zusammenhang mit Folat stehen, sollte auf der Ebene der Bevölkerung abgeschätzt werden (Cobalamin, Cholin) (e23).

8. Die Folsäurefortifikation sollte mit Regelungen einhergehen, die eine unkontrollierte Verwendung von Folsäuresupplementen oder andere freiwillige Fortifikationen limitieren, um zu vermeiden, dass die Folsäureaufnahme das obere tolerable Limit bei bestimmten Populationen überschreitet.

9. Der Wirkung der Fortifikation auf die Zielgruppe (junge Frauen) sowie andere relevante Bevölkerungsgruppen (ältere Menschen, Kinder) sollte langfristig überwacht werden.

10. Die Fortifikation kann schrittweise, kombiniert mit einer Kennzeichnung fortifizierter Produkte erfolgen.

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≤ 233 µg/d, oder Frauen mit supplementärer Folsäure- einahme < 400 µg/d, verglichen mit Frauen ohne Fol- säuresupplementation, kein gesteigertes Risiko für Brustkrebs (e43). In derselben Studie war eine supple- mentäre Folsäureaufnahme von ≥ 400 µg/d (entspricht einer Gesamtfolataufnahme von > 853 µg/d) mit einem höheren Risiko für Brustkrebs assoziiert (HR 1,32). Die derzeit verfügbaren Daten ergeben keine konsistente Assoziation zwischen dem Brustkrebsrisi- ko und der Folataufnahme im Konzentrationsbereich der Folsäurefortifikation.

Pankreas-, Ovarial- und Prostatakarzinom In einer Verlaufsstudie über 13 Jahre, mit > 27 000 männlichen Rauchern zeigten jene in der obersten Quin- tile (Gesamtfolataufnahme > 373 µg/d), verglichen mit denen der niedrigsten Quintile (Folataufnahme < 280 µg/d), ein geringeres Risiko für Pankreaskarzinom (20).

Nach einer aktuellen Studie mit >100 000 Personen (21) ist eine tägliche Folataufnahme von ≥ 253 µg/d, verglichen mit ≤ 179 µg/d, bei Frauen protektiv, während bei Männern die Folsäuresupplementation das Pankreas- krebsrisiko nicht beeinflusste (21). Plasmafolat und Ho- mocystein haben keine Assoziation zum Pankreaskrebs- risiko ergeben (e44, 22). Eine schwedische prospektive Studie über 8,6 Jahre an > 81 000 Männern und Frauen fand, dass eine Folataufnahme von > 350 µg/d, verglichen mit ≤ 200 µg/d, mit einem niedrigeren Pankreas- krebsrisiko assoziiert ist (23).

Eine höhere Folataufnahme soll auch nicht mit einem erhöhten Risiko für Ovarial- oder Prostatakarzinom assoziiert sein (e45). Eine prospektive Studie über 22 Jahre zeigte keine signifikante Beziehung zwischen dem Risi- ko für Ovarialkarzinom und der Folataufnahme (24). In einer Verlaufsstudie über neun Jahre an 65 836 Männern (American Cancer Society Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort), in der bei 5158 Männern Prostata- krebs diagnostiziert wurde, gab es keine Korrelation zwischen dem Risiko für Prostatakarzinom und der diä- tetischen wie der Gesamtfolataufnahme (e46).

Adenome, solide Tumoren, Rolle der Folsäure Nach Tierexperimenten kann sowohl die Dosis wie auch die Terminierung einer Folsäuresupplementation das Adenomwachstum sowie die Umwandlung zum Karzi- nom bei Tieren mit präneoplastischen Läsionen beschleunigen (e47–e48). Im Mausmodell induzierte Folat- mangel intestinale Tumore (e49). Eine kürzlich durchge- führte Metaanalyse humaner Studien konnte allerdings keinen signifikanten Einfluss von hohen Folsäuredosie- rungen (0,5 bis 20 mg/d über 3–7 Jahre) auf das Wieder- auftreten oder die Inzidenz fortgeschrittener Adenome bei Personen mit Adenomhistorie finden (e42).

Solide Tumore haben eine relativ lange Latenzzeit.

Das gehäufte Auftreten von Tumoren in den ersten drei Jahren nach Beginn der Folsäurefortifikation (15) könnte daher eher mit anderen Faktoren (zum Beispiel Einführung von Koloskopie-Vorsorgeunter- suchungen) als der Folsäure in Zusammenhang stehen. Eine potenziell schädigende Wirkung von nicht

metabolisierter, freier Folsäure im Blut konnte bislang in klinischen Studien nicht bestätigt werden (e50–e53).

Somit wäre der Folsäure bezüglich Krebsrisiko eine duale Rolle zuzuordnen. Bei moderater Einnahme wäre sie bezüglich der Etablierung neoplastischer Fokusse protektiv, während übermäßige Einnahme (weit über 1 mg/d) über einen langen Zeitraum Tumorwachstum beschleunigen kann (e54). Bislang gibt es aber keine be- weisenden Daten bezüglich einer kausalen Rolle für eine erhöhte Krebsinzidenz oder krebsbezogene Mortalität.

Nationale Strategien zur Folsäurefortifikation, Schlussbemerkungen

Vor Implementierung einer Folsäurefortifikation sollte der Nutzen für die Population unter Abschätzung der in dem Kasten aufgeführten Punkte kalkuliert werden (25). Die hohe Inzidenz an Neuralrohrdefekten in Deutschland könnte mit einer obligatorischen Folsäure- fortifikation um 30 bis 50 % gesenkt und zusätzlich könnten erhebliche Kosten gespart werden. Eine Be- schleunigung der Tumorprogression bei Folsäureauf- nahme in der Größenordnung gegenwärtiger Fortifika- tionsprogramme ist aufgrund des Fehlens konsistenter Resultate und kausaler Beziehungen zu verneinen.

KERNAUSSAGEN

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Neuralrohrdefekt (neural tube defect [NTD]) ist ein häufiger Geburtsdefekt, dessen Inzidenz durch Sup- plementation mit einem einzigen Mikronährstoff, der Folsäure, vor der Konzeption signifikant gesenkt werden kann. Perikonzeptionelle Folsäuresupplementati- on senkt die Inzidenz von NTDs signifikant um 20 bis 60 %.

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Die Folataufnahme in Deutschland ist niedrig und Fo- latmangel häufig; der Median der Zufuhr an Folat- Äquivalenten in Deutschland beträgt für Männer 283 µg/d und liegt für Frauen bei 252 µg/d, empfohlen werden 400 µg/d, für Schwangere 600 µg/d.

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Bloße Empfehlungen zur Folatsupplementation bei jungen Frauen haben in Deutschland wie auch in anderen Ländern die Prävalenz von NTDs nicht gesenkt.

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Ein nationales Programm zur Senkung der NTDs in Deutschland mit Steigerung der Aufnahme supple- mentärer Folsäure oder durch Anwendung einer ge- zielten Fortifikation von Grundnahrungsmitteln mit ge- ringen Folsäuremengen sollte dringend gestartet werden.

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Eine kausale Beziehung zwischen gesteigerter Fol- säureaufnahme – im Bereich der in den meisten Forti- fikationsprogrammen verwendeten Mengen – und der Entwicklung oder Progression von Tumoren ist nicht bewiesen und scheint auch sehr unwahrscheinlich.

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Interessenkonflikt

Prof. Herrmann erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Axis-Shield-Dia - gnostics und Synervit GmbH. Des Weiteren wurden ihm die Teilnahmegebühren für Kongresse von Abott Diagnostics und Axis-Shield erstattet. Prof. Herrmann erhielt Gelder für Forschungsvorhaben von Synervit GmbH.

Prof. Obeid erhielt Gelder für Forschungsvorhaben von Merck und Synavit GmbH.

Manuskriptdaten

eingereicht: 11. 10. 2010, revidierte Fassung angenommen: 25. 10. 2010

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. rer. med. Rima Obeid

Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Universitätsklinikum des Saarlandes Gebäude 57

66421 Homburg

SUMMARY

The Mandatory Fortification of Staple Foods with Folic Acid:

A Current Controversy in Germany

Introduction: The mandatory fortification of staple foods with folic acid to prevent neural tube defects (NTDs) began in the USA in 1998. Since then, more than 50 countries around the world have followed suit.

Methods: Selective literature review including national study results.

Results and Discussion: Women of child-bearing age need sufficient bodily stores of folate before conception to prevent folate-sensitive NTDs, which make up 20% to 60% of all NTDs. Merely recommending folic acid supplementation before conception has been found to be an unsuitable strategy. Ingestion of folate-fortified food markedly increases folate intake, generally by about 50% of the recommended daily total intake. In Germany at present, debate surrounds the issue whether folate intake should be raised by mandatory folate supplementation, which will affect the entire population. Folate deficiency is associated with a higher risk of cancer and other diseases; on the other hand, there is concern that very high folic acid intake might promote the growth of pre-neoplastic lesions. There are no consistent study findings to support the latter hypothesis¸ and the evidence for it is derived from research in animals whose folate metabolism differs from that of man.

About 800 pregnancies with NTD are diagnosed each year in Germany;

in most cases, the pregnancy is terminated after positive prenatal screening. The incidence of NTDs in Germany is estimated at 12.36 per 10 000 births (a mean figure derived from registry data in Mainz and Saxony-Anhalt) and is thus much higher than the mean incidence across Europe, 7.88 per 10 000 births (EUROCAT data for

2004–2008). Mandatory folic acid fortification should be adopted, as it is a highly effective and inexpensive way to prevent NTDs.

Zitierweise

Herrmann W, Obeid R: The mandatory fortification of staple foods with folic acid: a current controversy in Germany. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(15):

249–54. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0249

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit1511

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

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Die obligatorische

Folsäurefortifikation von Nahrungsmitteln

Ein in Deutschland kontrovers diskutiertes Thema Wolfgang Herrmann, Rima Obeid

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