Einfluss der Neck Dissection auf das Überleben von Patienten mit primären Kopf-Hals-Tumoren
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae dentariae (Dr. med. dent.)
vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena
von Mehmet Metin Yildiz
geboren am 02.01.1989 in Duisburg
Gutachter
1. Prof. Dr. Orlando Guntinas-Lichius, Jena 2. apl. Prof. Dr. Thomas Ernst, Jena
3. PD Dr. Achim Beule, Münster
Tag der öffentlichen Verteidigung: 31.08.2021
Abkürzungsverzeichnis
CI Konfidenzintervall
DNA Desoxyribonucleic acid, Desoxyribonukleinsäure
DSS Disease-specific survival, krankheitspezifisches Überleben ECS Extracapsular spread, extrakapsulärer Befall
HPV Human papillomavirus, humanes Papillomvirus
HR Hazard Ratio
ICD International statistical Classification of Diseases and related health problems ICG Indocyaningrün
IBM International Business Machines
LK Lymphknoten
LNR Lymph node ratio, Lymphknotenverhältnis
LODDS Log odds of positive lymph nodes, Logarithmus des Quotenverhältnisses der positiven Lymphknoten
MSM Musculus sternocleidomastoideus N. XI Nervus accessorius
ND Neck Dissection
NIR Nahinfrarot
o.n.A ohne nähere Angaben PEC Plattenepithelkarzinom
PNOD Number of positive lymph nodes, Anzahl tumorinfiltrierter Lymphknoten SAP „Systeme, Anwendungen, Produkte“ Walldorf
SD Standardabweichung SND Selektive Neck Dissection
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
TNOD Total number of lymph nodes, Gesamtzahl entfernter Lymphknoten UICC Union internationale contre le cancer
VJI Vena jugularis interna
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ... 3
Inhaltsverzeichnis ... 4
1. Zusammenfassung ... 7
2. Einleitung ... 9
2.1.1 Epidemiologie und Ätiologie ... 9
2.1.2 Risikofaktoren ... 10
2.2 Tumorstaging ... 11
2.2.1 TNM-Klassifikation ... 11
2.2.2 Limitation der N-Kategorie und weitere Prognosemarker ... 12
2.3 Therapie ... 15
2.3.1 Allgemein ... 15
2.3.2 Chirurgische Resektion ... 15
2.3.3 Radiotherapie ... 16
2.3.4 Radiochemotherapie ... 16
2.3.5 Neck Dissection ... 17
2.3.5.1 Allgemein ... 17
2.3.5.2 Geschichte der Neck Dissection ... 19
2.3.5.3 Topografie und Nomenklatur der Halslymphknoten ... 19
2.3.5.4 Klassifikation der Neck Dissection ... 22
Ziele der Arbeit ... 23
3. Material und Methoden ... 24
3.1 Auswahl der Patienten ... 24
3.1.1 Einschlusskriterien ... 25
3.2 Datenerhebung ... 26
3.3 Statistik ... 28
4. Ergebnisse ... 29
4.1 Basisdaten ... 29
4.1.1 Geschlecht und Alter der Patienten ... 29
4.1.2 Lokalisation des Primärtumors ... 29
4.1.3 HPV-positive Tumoren ... 30
4.2 Neck Dissection ... 31
4.2.1 Lokalisation der Neck Dissection ... 31
4.2.2 Ausdehnung der ipsilateralen Neck Dissection ... 31
4.2.3 Ausdehnung der kontralateralen Neck Dissection ... 33
4.2.4 Zusammenfassende Darstellung der ipsilateralen und kontralateralen Neck Dissection ... 34
4.2.5 Extrakapsulärer Durchbruch ... 36
4.2.6 Histopathologischer Typ ... 36
4.3 TNM-Klassifikation ... 37
4.3.1 Ausbreitung des Primärtumors (pT-Kategorie) ... 37
4.3.2 Regionäre Lymphknotenmetastasen (pN-Kategorie) ... 37
4.3.3 Zusammenhang zwischen pN und pT ... 38
4.3.4 Fernmetastasen (M-Kategorie) ... 39
4.3.5 UICC-Stadium ... 40
4.3.6 Histopathologisches Grading ... 40
4.3.7 Lymphgefäßinvasion ... 41
4.3.8 Veneninvasion ... 41
4.4 Gesamtüberleben ... 42
4.4.1 Einfluss der Basisparameter auf das Gesamtüberleben ... 42
4.4.2 Einfluss der Neck Dissection auf das Gesamtüberleben ... 44
4.4.3 Einfluss der Tumorklassifikation auf das Gesamtüberleben ... 49
4.5 Multivariate Analyse ... 52
5. Diskussion ... 56
5.1 Stärken und Limitationen der Arbeit ... 56
5.2 Prognoseparameter ... 58
5.2.1 Die Gesamtzahl entfernter Lymphknoten - TNOD ... 58
5.2.2 Das Lymphknotenverhältnis - LNR ... 59
5.2.3 Die Anzahl entfernter Lymphknotenmetastasen - PNOD ... 63
5.2.4 Der Logarithmus des Quotienten zwischen der Anzahl positiver und negativer Lymphknoten - LODDS ... 64
5.3 Rolle der Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) ... 65
6. Schlussfolgerung ... 67
7. Literaturverzeichnis ... 69
8. Anhang ... 79
8.1 Abbildungsverzeichnis ... 86
8.2 Tabellenverzeichnis ... 87
8.3 Lebenslauf ... 88
8.4 Danksagung ... 89
8.5 Ehrenwörtliche Erklärung ... 90
1. Zusammenfassung
Bei Patienten mit einem Kopf-Hals-Tumor gilt der Status der Halslymphknoten aufgrund der bevorzugt lymphogenen Metastasierung als einer der wichtigsten prognostischen Faktoren. Zur genauen Abklärung des Lymphknotenstatus gehört daher, neben der Behandlung des Primärtumors, auch die Neck Dissection zum diagnostischen und therapeutischen Konzept. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss chirurgisch entfernter und pathologisch untersuchter Lymphknoten des Halses auf das Gesamtüberleben zu untersuchen. Primär wurde die Prognosefähigkeit der Parameter „Gesamtzahl entfernter Lymphknoten“ (TNOD, total number of lymph nodes), „Anzahl tumorinfiltrierter Lymphknoten“ (PNOD, number of positive lymph nodes), „Lymphknotenverhältnis“ (LNR, lymph node ratio) und „der Logarithmus des Quotienten der Anzahl positiver und negativer Lymphknoten“ (LODDS, log odds of positive lymph nodes) analysiert. Darüber hinaus wurde der Einfluss weiterer Patienten- und Tumorcharakteristika auf das Überleben bei Kopf-Hals-Tumoren untersucht.
Das Studienkollektiv bestand aus 221 Patienten mit primären Kopf-Hals- Tumoren, die in dem Zeitraum von Januar 2006 bis Dezember 2011 in der Klink für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Jena behandelt wurden. Die Patientendaten entstammten dem Tumorzentrum Jena des klinischen Krebsregisters Thüringens und wurden mit Informationen aus der histopathologischen Aufarbeitung der Neck Dissection Präparate ergänzt. Das Gesamtüberleben wurde mittels des Kaplan-Meier- Verfahrens berechnet. Mit Hilfe des Log-Rank-Tests wurden prognostische Faktoren in der univariaten Analyse ermittelt. Signifikante Faktoren wurden in multivariaten Cox-Regressions- Modellen auf ihre Unabhängigkeit untersucht.
Das Patientenkollektiv bestand aus 189 (85,5%) männlichen und 32 (14,5%) weiblichen Patienten mit einem medianen Alter von 59 Jahren. Das Verhältnis von weiblichen zu männlichen Patienten betrug 1:5,9. Bei mehr als einem Drittel der Patienten war der Tumor im Oropharynx lokalisiert (36,2%), gefolgt von Tumoren des Larynx (24,4%), der Mundhöhle (17,2%) und des Hypopharynx (11,3%). Histopathologisch entsprachen die Tumore von 93,4%
der Patienten den Plattenepithelkarzinomen. Bei der Tumorausdehnung befanden sich 20,4%
der Patienten in T1, 31,2% in T2, 19,9% in T3 und 28,5% in T4. Regionäre Lymphknotenmetastasen ließen sich bei 58,4% der Patienten nachweisen. Zusätzlich waren 34 Patienten bei Diagnosestellung mit Fernmetastasen besiedelt. Bei 32,6% der Patienten erfolgte eine ipsilaterale Neck Dissection. Eine bilaterale Neck Dissection wurde bei 67,4% der
Patienten durchgeführt. Im Mittelwert wurden 26 Lymphknoten entnommen. Bei Patienten mit nachgewiesener lymphogener Metastasierung wurden im Mittel 4,65 tumorinfiltrierte Lymphknoten erfasst.
In den Cox-Regressionsanalysen konnten LNR und LODDS als unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben ermittelt werden. Patienten mit einer LNR von >10% hatten eine signifikant schlechtere 2-Jahres-Überlebenszeit als Patienten mit einer LNR von ≤10% (Hazard Ratio 1,923; 95%-Konfidenzintervall 1,109-3,333; p=0,020). LOODS konnte als stärkster Prognoseparameter identifiziert werden. Patienten mit LODDS >-1,6 zeigten ein signifikant höheres Sterberisiko als Patienten mit LODDS ≤–1,6 (Hazard Ratio 2,145; 95%-Konfidenzintervall 1,210-3,802; p=0,009). In den Cox-Regressionsmodellen von LNR und LODDS konnten die pT-Klassifikation und das Alter ebenfalls als wichtige Prädiktoren ermittelt werden. Größere Tumoren (T3/T4) zeigten eine signifikant verkürzte Überlebenszeit (Hazard Ratio 2,259; 95%-Konfidenzintervall 1,300-3,924; p=0,004). TNOD, PNOD und die pN-Klassifikation konnten nicht als unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben bestätigt werden. Der HPV-Status wurde bei 57 Patienten ermittelt und zeigte sich multivariat als starker prognostischer Parameter. HPV-positive Tumoren waren mit einer signifikant besseren Überlebenszeit assoziiert (Hazard Ratio 0,24; 95%- Konfidenzintervall 0,067-0,859; p=0,028).
LNR und LODDS lassen sich aus PNOD und TNOD berechnen. Dies hat den Vorteil, dass die Anzahl entfernter Lymphknotenmetastasen und die Gesamtzahl entfernter Lymphknoten gleichzeitig als Qualitätsmerkmal der chirurgischen und pathologischen Arbeit genutzt werden können. Zur Validierung als Prognoseparameter sollten prospektive, multizentrische Studien durchgeführt werden.
2. Einleitung
2.1.1 Epidemiologie und Ätiologie
Unter Kopf-Hals-Tumoren fasst man die Tumoren der Lippe, der Mundhöhle, der Nase und Nasennebenhöhlen, des gesamten Pharynx, der Speicheldrüsen und des Larynx zusammen (Argiris et al. 2008). Etwa 6% aller Tumoren sind in diesen Regionen lokalisiert (Bray et al.
2018). Epidemiologischen Schätzungen zufolge erkranken weltweit mehr als 630.000 Menschen an einem Karzinom im Kopf-Hals Bereich, von denen etwa 350.000 an dem Tumor sterben (Ferlay et al. 2010).
In Deutschland erkrankten im Jahre 2010 insgesamt 18700 Menschen an einer malignen Neubildung in der Kopf-Hals-Region (Robert Koch-Institut 2020). Dabei zeigte sich, dass Männer dreimal so häufig betroffen waren. Männer erkrankten häufiger an einem Larynxkarzinom, Frauen hingegen häufiger an einem Tumor im Bereich der Zunge. Bei der Entwicklung der Inzidenz fällt auf, dass die Häufigkeit der Ausbildung eines Larynxkarzinoms bei Männern rückläufig ist. Bei der Anzahl von Tumorerkrankungen im Oropharynx ist für beide Geschlechter eine ansteigende Tendenz erkennbar. Dabei fällt auf, dass immer häufiger jüngere Menschen betroffen sind. Die höchsten Erkrankungsraten für Kopf-Hals-Tumore lagen bei Frauen in der Altersgruppe zwischen 65-69 Jahren. Der Altersgipfel bei Männern lag zwischen 55-59 und zwischen 65-69 Jahren (Robert Koch-Institut 2020).
Ätiologisch handelt es sich bei 95% aller Kopf-Hals-Tumore um Plattenepithelkarzinome (Muir et al. 1995, Leemans et al. 2011). Seltener sind Adenokarzinome, welche vorwiegend im Bereich der Speicheldrüsen zu finden sind. Die Ursachen für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms lassen sich mit Einfluss genetischer Veranlagungen und/ oder exogener Noxen erklären (Califano et al. 1996). So kann eine Anhäufung genetischer Veränderungen über prämaligne Läsionen zu einem invasiven Karzinom führen. Des Weiteren kann eine Schädigung der Desoxyribonukleinsäure (DNA) auf das chronische Einwirken mutagener Substanzen, wie zum Beispiel Tabak und Alkohol, zurückzuführen sein. Die daraus folgenden DNA-Alternationen aktivieren Onkogene, welche für das Überleben und die Vermehrung der Zelle zuständig sind. Im Verlauf der Kanzerogenese führt die DNA-Veränderung schließlich zur Inaktivierung von Tumorsuppressorzellen, welche für die Hemmung der Zellproliferation zuständig sind. Dies führt zu einem starken autonomen Wachstum und verhindert den dafür vorgesehenen programmierten Zelltod (Choi et al. 2008).
Die Zellen werden autonom, durchbrechen die Basalmembran und metastasieren in Lymphknoten, Knochen, Gehirn, Leber oder anderen Organen (Scully et al. 2009).
2.1.2 Risikofaktoren
Die Entstehung maligner Kopf-Hals-Tumoren wird durch verschiedene Faktoren begünstigt.
Etwa 75% der Krebsneuerkrankungen im Kopf-Hals-Bereich sind auf chronischen Tabak- und Alkoholkonsum zurückzuführen (Blot et al. 1988). Der alleinige Konsum von Tabak soll für etwa 24% aller Kopf-Hals-Karzinome verantwortlich sein (Hashibe et al. 2007). Die gesundheitsschädigende Wirkung von Tabak ist dabei auf mehr als 60 nachgewiesene Karzinogene im Zigarettenrauch zurückzuführen (Hecht 2003). Lewin et al. (1998) fanden heraus, dass der alleinige Konsum von moderaten Mengen Alkohol (10-19 g/Tag) für Nichtraucher oder ehemalige Raucher kaum einen Effekt auf die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms hatte. Bei chronischem Konsum hoher Mengen Alkohol (>30 g/Tag) war das Risiko einer Karzinomerkrankung in Kopf und Hals jedoch um das 2,8-Fache erhöht.
Folglich gelten Tabak und Alkohol als unabhängige Risikofaktoren (Hashibe et al. 2007). Die kombinierte Zufuhr beider Risikofaktoren steigert das Krebsrisiko um ein Vielfaches. So konnten Maasland et al. (2014) in ihrer Untersuchung darlegen, dass der Konsum von mehr als 20 Zigaretten und 30 Gramm Alkohol pro Tag, das Risiko einer Krebserkrankung im Kopf- Hals-Bereich um das 8,3-Fache steigerte.
Ein weiterer Risikofaktor, welcher in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen hat, ist die Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) (Klussmann et al. 2001). Studien haben gezeigt, dass die Entstehung eines Oropharynxkarzinoms, im Gegensatz zu anderen Tumorlokalisationen, besonders häufig mit humanen Papillomviren assoziiert ist (D'Souza et al. 2007). Chaturvedi et al. (2011) gehen davon aus, dass mehr als 70% aller Oropharynxkarzinome in den Vereinigen Staaten von humanen Papillomviren ausgelöst werden. Histologisch lassen sich die mehr als 150 identifizierten Viren in „Low-Risk“
und „High-Risk“ Typen einteilen. High-Risk-HPV-Typen gelten als potenziell karzinogen und haben die Eigenschaft Tumorsuppressorgene zu deaktivieren und die Teilungsfähigkeit der infizierten Zelle zu steigern. Bei Oropharynxkarzinomen wird insbesondere die DNA des High- Risk-HPV-Typen 16 nachgewiesen (Klussmann et al. 2009). Der Nachweis von humanen Papillomviren hat einen besonders wichtigen Einfluss auf die Prognose. Es konnte festgestellt werden, dass HPV-positive Kopf-Hals-Tumore eine signifikant bessere Überlebensrate als HPV-negative Tumore hatten (Gillison et al. 2000). Zusätzlich war die Rezidivrate bei HPV-
positiven Oropharynxkarzinomen geringer (Ragin et al. 2007). Die Infektion mit dem Epstein- Barr-Virus kann ebenfalls zu der Entstehung eines Karzinoms beitragen (Sanderson et al.
2002). Weitere Risikofaktoren sind schlechte Mundhygiene und ein desolater Zahnstatus (Rosenquist et al. 2005).
2.2 Tumorstaging
2.2.1 TNM-Klassifikation
Das international anerkannte TNM-System der UICC (Union internationale contre le cancer) beschreibt den anatomischen Ausbreitungszustand eines malignen Tumors. In Abhängigkeit von der Primärtumorlokalisation wird die Größe (T), das Ausmaß der lymphogenen Metastasierung (N) und das Vorliegen von Fernmetastasen (M) erfasst (Tabelle 1). Erfolgt die Bestimmung dieser Parameter anhand klinischer Untersuchungen, wird es mit dem kürzel „c“
gekennzeichnet. Findet die Erfassung der TNM-Klassifikation nach erfolgter operativer Therapie und der eingehenden histologischen Untersuchung statt, spricht man von pTNM.
Neben der TNM-Klassifikation gibt es noch eine Reihe weiterer tumorbeschreibender Einflussgrößen: Mit dem Grading wird der histologische Differenzierungsgrad bzw. der Malignitätsgrad des Tumorgewebes in 4 Stufen, G1 bis G4, voneinander unterschieden.
Undifferenzierte Tumorzellen weisen auf eine hohe Malignität und gut differenzierte auf eine geringere Malignität hin. Ein wichtiger prognostischer Faktor ist die R- Klassifikation, welche die Vollständigkeit der operativen Tumorentfernung oder den Zustand des Tumors nach der Behandlung (Strahlen-/Chemotherapie) beschreibt. Weitere Parameter geben an, ob Ausbreitungen von Krebszellen in Venen (V) und Lymphgefäßen (L) nachgewiesen worden sind (Tabelle 2). Ein Vorteil dieses einheitlichen Schemas ist die Erleichterung eines weltweiten Informationsaustausches im Sinne der Tumorforschung. Die Daten der TNM-Klassifikation werden in vier Stadien (I-IV) zusammengefasst, wobei IV das am weitesten fortgeschrittene Stadium beschreibt (Tabelle 3). Für jede Tumorlokalisation innerhalb der Kopf-Hals-Tumoren gibt es, basierend auf statistischen Untersuchungen zur stadienspezifischen Prognose, eine eigene Stadieneinteilung. Das Stadium eines Tumors ist für die Therapieplanung von großer Bedeutung und kann ebenfalls eine Prognose zum weiteren Krankheitsverlauf liefern. Das TNM-System wird regelmäßig aktualisiert und mit neuen Erkenntnissen veröffentlicht. Die Klassifikation der Kopf-Hals-Tumore in dieser Arbeit erfolgte nach dem TNM-Schema der UICC der 6. Auflage (Wittekind et al. 2002).
2.2.2 Limitation der N-Kategorie und weitere Prognosemarker
Der Nachweis tumorinfiltrierter Lymphknoten gilt als einer der wichtigsten Prognosefaktoren bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (Argiris et al. 2008). Die Anzahl, Größe und die Halsseite von Lymphknotenmetastasen werden durch die N-Kategorie der TNM-Klassifikation beschrieben (Wittekind 2020). Allerdings wird bei der Anzahl befallener Lymphknoten lediglich zwischen „einer oder mehreren“ unterschieden. Autoren verschiedener Studien sahen einen limitierenden Faktor darin, dass die präzise Erfassung der Gesamtzahl entfernter Lymphknoten und Lymphknotenmetastasen kein Bestandteil der Klassifikation ist und zweifelten daher an einer zuverlässigen Prognoseeinschätzung dieses Parameters (Shingaki et al. 2003, Patel et al. 2013, Ong et al. 2016).
Die prognostische Aussagekraft der N-Kategorie kann durch die Gesamtzahl der entfernten Lymphknoten (TNOD, total number of lymph nodes removed) beeinflusst werden.
Um eine adäquate Aussage über das Fehlen zervikaler Metastasen treffen zu können, ist eine ausreichende Anzahl entfernter Lymphknoten nötig. In der aktuellen TNM-Klassifikation wird bei einer selektiven Neck Dissection die Mindestausbeute von 10 Lymphknoten empfohlen.
Für die modifizierte radikale Neck Dissection und radikale Neck Dissection sollte die Ausbeute mindestens 15 Lymphknoten betragen (Wittekind 2020). Agrama et al. (2003) konnten feststellen, dass die Wahrscheinlichkeit zervikale Metastasen zu entdecken ab einer Anzahl von 20 entfernten Lymphknoten erhöht war. Demnach könnte bei einer geringen Lymphknotenausbeute die Wahrscheinlichkeit okkulter Metastasen erhöht sein. Dieser limitierende Aspekt führte schließlich dazu, dass neuere, präzisere Prognoseparameter erfasst wurden. Der Zusammenhang zwischen TNOD als Prognoseparameter und dem Gesamtüberleben wurde in Studien untersucht und ist auch Gegenstand dieser Studie (Ebrahimi et al. 2014, Jaber et al. 2014, Kuo et al. 2016, Lemieux et al. 2016). Ein weiterer Prognoseparameter ist die Anzahl entfernter Lymphknotenmetastasen (PNOD, number of positive lymph nodes), welche in der TNM-Klassifikation nicht präzise erfasst werden. Einige Studien konnten für PNOD eine stärkere prognostische Aussagekraft für das Gesamtüberleben feststellen als die TNM-Klassifikation (de Ridder et al. 2016, Roberts et al. 2016). Ein neuerer Prognosemarker ist das Verhältnis von tumorinfiltrierten zu insgesamt entnommenen Lymphknoten (LNR, lymph node ratio). Das Lymphknotenverhältnis konnte bereits in einer Reihe von Studien als unabhängiger Prognosefaktor bestätigt werden und berücksichtigt die Ausdehnung der Neck Dissection (Anzahl entfernter Lymphknoten) sowie die
histopathologische Aufarbeitung (Anzahl Lymphknotenmetastasen) (Gil et al. 2009, Ong et al.
2016). Die Berechnung dieses Parameters führt jedoch, mathematisch bedingt, zu einem linearen Zusammenhang zwischen PNOD und TNOD. Als aktuellster Parameter mit einem mathematischen Vorteil gegenüber LNR wurde der Logarithmus des Quotenverhältnisses der positiven Lymphknoten (LODDS, log odds of positive lymph nodes) nach der prognostischen Aussagekraft untersucht (Wang et al. 2008). LODDS berücksichtigt die Anzahl befallener und nichtbefallener Lymphknoten und verhindert durch die logarithmische Berechnung eine lineare Assoziation zwischen beiden Variablen.
Tabelle 1: TNM-Klassifikation des Oropharynx (6.Auflage, UICC 2002) T-Primärtumor
Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung
T2 Tumor mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 4 cm in größter Ausdehnung T3 Tumor mehr als 4 cm in größter Ausdehnung
T4a Tumor infiltriert Nachbarstrukturen, wie Larynx, äußere Muskulatur der Zunge (M. genioglossus, M. hyoglossus, M. palatoglossus und M.
styloglossus), Lamina medialis des Processus pterygoideus, harten Gaumen und Unterkiefer
T4b Tumor infiltriert Nachbarstrukturen, wie M. pterygoideus lateralis, Lamina lateralis des Processus pterygoideus, Schädelbasis oder umschließt die A. carotis interna
N- Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Metastase in solitärem ipsilateralen Lymphknoten, ≤3 mm N2a Metastase in solitärem ipsilateralen Lymphknoten, 3-6 cm N2b Metastase in multiplen ipsilateralen Lymphknoten, <6 cm
N2c Metastase in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, <6 cm N3 Metastase(n) in Lymphknoten, >6 cm
M- Fernmetastasen
MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
Tabelle 2: Zusatzparameter der TNM-Klassifikation G- Grading
GX Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden G1 Gut differenziert
G2 Mäßig differenziert G3 Schlecht differenziert G4 Undifferenziert R- Residualtumor
RX Vorhandensein kann nicht beurteilt werden R0 Kein Residualtumor vorhanden
R1 Mikroskopischer Residualtumor R2 Makroskopischer Residualtumor L- Lymphgefäßinvasion
L0 Keine Lymphgefäßinvasion L1 Lymphgefäßinvasion Veneninvasion
V0 Keine Veneninvasion
V1 Mikroskopische Veneninvasion V2 Makroskopische Veneninvasion
Tabelle 3: Stadieneinteilung für Oropharynxkarzinome (6.Auflage , UICC 2002)
Stadium T N M
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium III T1, T2, N1 M0
T3 N0, N1 M0
Stadium IVA T1, T2, T3, N2 M0
T4a N0, N1, N2 M0
Stadium IVB T4b Jedes N M0
Jedes T N3 M0
Stadium IVC Jedes T Jedes N M1
2.3 Therapie
2.3.1 Allgemein
Die Therapiewahl eines malignen Tumors im Kopf-Hals-Bereich wird maßgeblich von tumorspezifischen und patientenspezifischen Faktoren, wie dem Staging, dem Alter oder dem Allgemeinzustand des Patienten beeinflusst (Shah et al. 2009). Grundsätzlich sollten mit der Therapie die Rehabilitation funktioneller Vorgänge wie der Schluckakt, die Phonation und das Kauen erfolgen (Hoffmann 2019). Das Ziel einer kurativen Therapie ist erreicht, wenn kein Rezidiv nachweisbar ist. Neben der kurativen Intention der Behandlung gibt es noch die palliative Therapie eines Kopf-Hals-Tumors. Dieser Behandlungsweg wird für inkurable Karzinome gewählt. Im Wesentlichen soll diese Art der Behandlung tumorinduzierte Symptome reduzieren und zu einer verbesserten Lebensqualität führen.
2.3.2 Chirurgische Resektion
Zur primär chirurgischen Therapie eines Kopf-Hals-Karzinoms gehört die vollständige Tumorresektion, die Lymphknotendissektion und die plastische Wiederherstellung (Frerich 2010). Frerich (2010) empfiehlt die En-bloc-Resektion des Tumors mit simultaner Lymphknotenausräumung des Halses. Für eine chirurgische Behandlung muss zunächst die Resektabilität des Primärtumors mittels seiner Ausdehnung, Invasionstiefe und Lage beurteilt werden (Shah et al. 2009, Frerich 2010). Dabei liegt die höchste Priorität in der vollständigen chirurgischen Resektion (R0) des Tumors, welche mit Hilfe der intraoperativen Schnellschnittdiagnostik während des Eingriffs abgeklärt wird (Dietz 2019). Den hohen prognostischen Stellenwert karzinomfreier Resektionsränder konnten Sutton et al. in ihrer Studie aus dem Jahre 2003 festigen. Etwa 60% der Patienten mit tumorfreien Resektionsrändern (>5 mm) waren nach 5 Jahren noch am Leben. Kleinere Resektionsränder (bis 5 mm) gelten als kritisch und gingen mit einer Überlebensrate von 26% einher. Die schlechteste Prognose mit einem Überleben von 11% hatten R1-Resektionen (Sutton et al.
2003). Je nach Lokalisierung des Karzinoms wird ein Sicherheitsabstand von mindestens 5-10 mm in alle Richtungen empfohlen (Dietz 2019). Der Sicherheitsabstand gilt auch für knöcherne Strukturen wie den Unterkiefer. So sollte bei nachgewiesenen Unterkieferinfiltrationen je nach Lage des Tumors zum Knochen eine kontinuitätserhaltende Maßnahme mittels Kastenresektion erfolgen (Brown et al. 2002). Prinzipiell ist für jede R1-Resektion die Nachresektion zur
Erlangung eines karzinomfreien Randes indiziert, da eine R1-Resektion auch mit adjuvanter Therapie eine weitaus schlechtere Überlebensprognose hat (Kovacs 2004).
2.3.3 Radiotherapie
Bei der Radiotherapie macht man Gebrauch von der DNA-schädigenden Wirkung energiereicher Strahlen. Tumorzellen haben die Eigenschaft, sich schneller als normales Gewebe zu teilen. Die Wirkung ionisierter Strahlen auf einen Tumorbereich führt dazu, dass Krebszellen stärker geschädigt werden als gesundes Gewebe. Um die Strahlenwirkung auf das umliegende Gewebe so gering wie möglich zu halten, wird mit der Pendelbestrahlung, bei perkutaner Strahlenabgabe, der Einfallswinkel stetig variiert. Eine weitere Möglichkeit bietet die Brachytherapie, welche eine implantierbare Strahlenquelle darstellt (Shibuya et al. 1993).
Die Effektivität der Strahlentherapie hängt von der Sauerstoffsättigung des Gewebes ab. Stark vernarbtes Gewebe gilt daher als Kontraindikation. Folglich sollte die Therapieplanung auf eine eventuelle Rezidivgefahr Rücksicht nehmen. Kleinere Tumore der Mundhöhle können chirurgisch, multimodal oder durch eine alleinige Strahlentherapie behandelt werden. Rodgers et al. (1993) konnten dabei belegen, dass die alleinige Strahlentherapie für Tumore der Stadien I und II ähnlich effektiv war wie die primär chirurgische Therapie. Im Falle eines unheilbaren Tumorleidens kann die Strahlentherapie palliativ zur Symptomreduktion eingesetzt werden (Dobrowsky et al. 2000).
2.3.4 Radiochemotherapie
Die alleinige Chemotherapie hat keinen kurativen Effekt auf Kopf-Hals-Karzinome und wird daher lediglich palliativ eingesetzt (Shah et al. 1993, Pignon et al. 2000). Für die Kombination der Chemotherapie und der Strahlentherapie wurde allerdings eine verbesserte Überlebensrate im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie nachgewiesen (Bonner et al. 2006, Pignon et al.
2009). Die Radiochemotherapie kann als alleinige Behandlungsmethode für kleinere, gut resektable Tumore durchgeführt werden und gilt als Behandlung der Wahl für nichtoperable Tumore (Frerich 2010). Eine begleitend zur chirurgischen Therapie angewandte Radiochemotherapie, kann postoperativ erfolgen. Die postoperative bzw. adjuvante Radiochemotherapie kann das krankheitsfreie Überleben für Tumore der Stadien III und IV verbessern und die Lokalrezidivrate signifikant reduzieren (Bernier et al. 2004). Auch bei R1- Resektionen oder „close margins“ sollte postoperativ eine Radiochemotherapie erfolgen. So konnten Osborn et al. (2018) in ihrer Untersuchung feststellen, dass R1-Resektionen, mit oder
ohne extrakapsulärem Durchbruch des Tumors, bei der Radiochemotherapie (67,4%) ein besseres Überleben nach 5 Jahren als die Radiotherapie (61,6%) gezeigt haben. Primär multimodal-adjuvant behandelte Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen zeigten in einer aktuellen retrospektiven Vergleichsstudie ein besseres Überleben als Patienten, die eine erneute Operation aufgrund des Rezidivs eines allein chirurgisch behandelten Karzinoms erhielten (Katsoulakis et al. 2018).
2.3.5 Neck Dissection 2.3.5.1 Allgemein
Der histologische Nachweis von Metastasen in den Halslymphknoten bei Patienten mit Kopf- Hals-Tumoren hat eine beachtliche prognostische Bedeutung (Marur et al. 2016). Das Lymphgefäßsystem ist für die Drainage der Lymphe, die Filterung des Proteingehalts und die Vermittlung der zellulären und humoralen Immunität zuständig. Je nach Lokalisation und Ausdehnung des Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich infiltrieren Tumorzellen die lymphogenen Abflusswege und proliferieren in den zervikalen Lymphknoten (Lindberg 1972).
Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten ohne okkulte Metastasen lag bei 73-78%, wurden jedoch befallene Lymphknoten nachgewiesen, sank die 5-Jahres-Überlebensrate auf 43%
(Myers et al. 2001, Remmert et al. 2001, Preuss et al. 2007). Ein weiterer prognostischer Parameter befallener Lymphknoten ist die extrakapsuläre Aussaat des Tumors, welche erstmals 1930 von Willis beschrieben wurde (Willis 1930). Es ließ sich feststellen, dass ein nachgewiesener Kapseldurchbruch zu einer geringeren Überlebenszeit führt und das Auftreten von Fernmetastasen begünstigen kann (Bennett et al. 1971, Greenberg et al. 2003). Daher gehört neben der Entfernung des Primärtumors auch die Ausräumung der Halslymphknoten, genannt Neck Dissection, zur chirurgischen Therapie des Kopf-Hals-Tumors. Werden bei klinischen Untersuchungen Metastasen nachgewiesen oder besteht ein dringender Verdacht auf eine potenzielle Metastasierung, wird die chirurgische Behandlung therapeutische Neck Dissection genannt (Ferlito et al. 2006). Da klinische Verfahren zur Beurteilung des Halslymphknotenstatus weniger aussagekräftig sind als eine histologische Auswertung, kann eine Neck Dissection auch bei klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus (cN0) diagnostisch, prognostisch und therapeutisch sinnvoll sein. So werden bei rund 30% aller cN0 Fälle im Rahmen einer elektiven Neck Dissection metastasierte Lymphknoten nachgewiesen (Spiro et al. 1988, Shah et al. 1990, Byers et al. 1997). Darüber hinaus kann die elektive Neck Dissection
durch die erfolgte Exstirpation von Lymphknoten einer möglichen nodulären Metastasierung zuvorkommen. Das Abwarten bzw. die „wait and see“- Haltung ist bei klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus aufgrund einer potenziell möglichen Metastasierung kritisch zu betrachten.
Es besteht ein erhöhtes Risiko, dass mit zunehmender Zeit eine unerwartet hohe Anzahl regionärer Lymphknoten mit Tumorzellen infiltriert werden. Eine nachgeholte therapeutische Lymphknotenausräumung, salvage Neck Dissection genannt, geht maßgeblich mit einer schlechten Prognose einher (Fakih et al. 1989, D'Cruz et al. 2015). Ein weiterer Nachteil des
„wait and see“- Konzeptes ist das Auftreten von Fernmetastasen, welches im Zusammenhang mit dem Tumorstadium steht. So wurden, unabhängig von der Therapie, nur bei 2 % der Fälle mit Kopf-Hals-Tumoren im ersten Stadium Fernmetastasen nachgewiesen (Merino et al. 1977).
Bei Tumoren im fortgeschrittenen Stadium IV lag die Inzidenz für das Auftreten von Fernmetastasen bei 24%. Merino et al. (1977) konnten ebenfalls feststellen, dass der Lymphknotenstatus einen signifikanten Einfluss auf das Vorkommen von Fernmetastasen hatte, sogar einen größeren als die Ausdehnung des Primärtumors. Gegner der elektiven Neck Dissection sehen die gesteigerte Morbidität, mit welcher solch eine Operation einhergeht, kritisch (Ferlito et al. 2006). Mit der Intention, dem Patienten eine maximale Lebensqualität trotz operativer Behandlung zu bieten, ist die Ausdehnung der selektiven Neck Dissection Gegenstand aktueller wissenschaftlicher Auseinandersetzungen und Diskussionen (Ferlito et al. 2006). So konnte bewiesen werden, dass bei einem cN0-Hals die Ergebnisse einer selektiven Neck Dissection I-III sich nicht von denen der modifizierten radikalen Neck Dissection oder der radikalen Neck Dissection bei einem Mundhöhlenkarzinom unterscheiden (Byers 1985).
Neben der Metastasierung ipsilateraler Lymphknoten können ebenfalls die Lymphknoten der kontralateralen Seite von Tumorzellen besiedelt sein. So werden bei bis zu 34% aller Kopf- Hals-Tumoren kontralaterale Lymphknotenmetastasen nachgewiesen (Kurita et al. 2004). Die Wahrscheinlichkeit hängt in erster Line mit der Lokalisation des Primärtumors zusammen.
Mittelliniennahe Karzinome gelten grundsätzlich als wichtige Indikatoren (Feind et al. 1969, Woolgar 1999). Auch die Ausdehnung des Tumors hat einen signifikanten Einfluss auf das Auftreten von kontralateralen Metastasen. Bei 31,4% - 33% aller Fälle mit T4-Tumoren wurden bilaterale Metastasen festgestellt. Waren die Tumore kleiner (T2), lag die Wahrscheinlichkeit bei 12% (Kowalski et al. 1999, Kurita et al. 2004).
2.3.5.2 Geschichte der Neck Dissection
Der polnische Chirurg Franciszek Jawdynski gilt als Erstbeschreiber einer Operation, die der heutigen radikalen Neck Dissection ähnelt. In seiner 1888 veröffentlichten Arbeit beschrieb er vier Fälle einer radikalen En-bloc-Resektion. Seine Publikation wurde allerdings in polnischer Sprache veröffentlicht und fand daher international wenig Beachtung (Jawdynski 1888, Towpik 1990). Eine sich nur unwesentlich unterscheidende Operationstechnik wurde 1906 von George Washington Crile veröffentlicht. Er beschrieb anhand von 132 Fällen seine chirurgische Vorgehensweise für die Behandlung bösartig besiedelter Halslymphknoten und nannte sie Neck Dissection (Crile 1987). Bis auf wenige Details ähnelt Criles Beschreibung im Wesentlichen der heutzutage durchgeführten radikalen Neck Dissection. Einen maßgeblichen Beitrag zur Verbreitung der radikalen Neck Dissection als Standardtherapie für die Behandlung von Kopf- Hals-Tumoren leistete Hayes Martin. In seiner, im Jahre 1951 veröffentlichten Studie mit 1450 Fällen, betonte er die Notwendigkeit der Resektion des N. accessorius, der Vena jugularis interna und des M. sternocleidomastoideus im Rahmen einer Neck Dissection (Martin et al.
1951). Die radikale Neck Dissection führte, bedingt durch das Ausmaß und den Umfang der Operation, zu einer hohen Morbidität. Im Laufe der Jahre wurden weniger invasive Therapien gesucht. Im Jahre 1963 beschrieb Osvaldo Suarez die modifizierte radikale Neck Dissection, bei der Strukturen wie der M. sternocleidomastoideus, die Vena jugularis interna und der N.
accessorius erhalten bleiben (Suarez 1963, Werner 2001). Ziel dieser Methode war es, den Patienten ein Maximum an Funktion zu erhalten, ohne dabei die Überlebensprognose zu verringern (Suarez 1963). Erst durch die fünf Jahre später erschienenen englischsprachigen Veröffentlichungen von Bocca und Gavilan, erlangte die modifizierte radikale Neck Dissection an Aufmerksamkeit (Bocca 1966). Im Jahre 1972 befasste sich Lindberg mit dem Zusammenhang zwischen der Topographie metastasierter Halslymphknoten und der Lokalisation des Primärtumors. Um das Ausmaß der Neck Dissection weiter zu begrenzen, ging aus seiner Veröffentlichung die selektive Neck Dissection hervor (Lindberg 1972). Bei der selektiven Neck Dissection werden nur bestimmte Halslymphknotenregionen in Abhängigkeit von der Primärtumorlokalisation ausgeräumt.
2.3.5.3 Topografie und Nomenklatur der Halslymphknoten
Die aktuell anerkannte Unterteilung der Halslymphknotenregionen und die Klassifikation der Neck Dissection basiert grundlegend auf der Veröffentlichung der American Academy of
Otolaryngology - Head and Neck Surgery aus dem Jahre 1991 (Robbins et al. 1991). Basierend auf Untersuchungen des Metastasierungsverhaltens von Tumoren bekannter Lokalisationen im Kopf-Hals-Bereich, werden zervikale Lymphknoten in 6 Lymphknotenregionen unterteilt. Im Jahre 2002 wurde die Klassifikation aktualisiert und einzelne Halslymphknotenregionen zusätzlich in Sublevels unterteilt (Abbildung 1) (Robbins et al. 2002). Ausschlaggebend für diese präzisere Differenzierung war die Erkenntnis, dass, abhängig von der Tumorlokalisation, die Wahrscheinlichkeit einer zervikalen Metastasierung in Bereichen innerhalb einer Region unterschiedlich sein kann (Robbins et al. 2002).
Abbildung 1: Einteilung der Halslymphknotenregionen nach Robbins (2002)
Tabelle 4: Lymphknotengruppen nach Robbins (Robbins et al. 2002) Level Lymphknotengruppe Begrenzung
Ia Submentale Lk Zwischen den vorderen Bäuchen der Mm.
digastrici und dem Zungenbein
Ib Submandibuläre Lk Zwischen dem vorderen und hinteren Bauch des M. digastricus, dem M. stylohyoideus und dem Unterkieferast
II Kraniojuguläre LK Zwischen der Schädelbasis und der Unterkante des Zungenbeins lokalisierte LK um die VJI und entlang des N.XI. Anteriore Grenze:
laterale Kante des M. sternohyoideus und des M. stylohyoideus. Posteriore Grenze: MSM IIa Vor (medial) einer vertikal durch den N.XI
gedachten Ebene
IIb Hinter (lateral) einer vertikal durch den N.XI gedachten Ebene
III Mediojuguläre Lk Zwischen der Unterkante des Zungenbeins und der Unterkante des Ringknorpels um das mittlere Drittel der VJI lokalisierte Lk Anteriore Grenze: laterale Kante des M.
sternohyoideus. Posteriore Grenze: posteriore Grenze des MSM
IV Kaudojuguläre Lk Zwischen der Unterkante des Ringknorpels und der Klavikula um das untere Drittel der VJI lokalisierte Lk. Anteriore Grenze: laterale Kante des M. sternohyoideus. Posteriore Grenze: posteriore Grenze des MSM
V Lk des posterioren Dreiecks
Um die untere Hälfte des N.XI und die A.
transversa colli lokalisierte Lk einschließlich der supraklavikulären Lk. Obere Grenze:
Zusammentreffen von MSM und M. trapezius.
Untere Grenze: Klavikula. Anteriore Grenze:
posteriore Grenze des MSM. Posteriore Grenze: Vorderkante des M. trapezius
Va Oberhalb einer horizontal durch die Unterkante
des Ringknorpels gedachten Ebene
Vb Unterhalb einer horizontal durch die
Unterkante des Ringknorpels gedachten Ebene VI Lk des vorderern
Kompartiments
Prä- und paratracheale Lk, präkrikoidaler Lk, perithyreoidale Lk einschließlich der Lk ent- lang des N. recurrens. Obere Grenze: Zungen- bein. Untere Grenze: Sternumoberkante.
Laterale Grenzen: Aa. carotes communes
Abkürzungen: Lk Lymphknoten, VJI Vena jugularis interna, MSM M. sternocleidomastoideus, N.XI Nervus accessorius
Die Metastasierung der Lymphknoten folgt größtenteils der physiologischen Abflussrichtung der Lymphe. Für Tumoren der Mundhöhle stellte man eine bevorzugte Metastasierung in Level I bis III fest. Zervikale Metastasen in Level IV wurden in 15-16% der Fälle, besonders bei Zungenkarzinomen, beobachtet. Level V schien bei Mundhöhlentumoren nur in Ausnahmefällen befallen zu sein. Bei Rachen- und Kehlkopfkarzinomen ließen sich infiltrierte
Komplexität des Lymphgefäßnetzes spricht, dass Halslymphknotenmetastasen in seltenen Fällen auch in Regionen zu finden sind, die für Primärtumorlokalisation untypisch sind (Werner 1995). So wurden in Byers Studie bei fast 16% der Fälle mit Zungenkarzinomen nur in Level IV Lymphknotenmetastasen, ohne Beteiligung anderer Regionen, nachgewiesen (Byers et al.
1997).
2.3.5.4 Klassifikation der Neck Dissection
Bei der radikalen Neck Dissection werden neben allen ipsilateralen Lymphknoten der Level I- V, der N. accessorius, die Vena jugularis interna und der M. sternocleidomastoideus entfernt.
Der Operationsbereich erstreckt sich dabei von der Unterkante der Mandibula bis zur Klavikula, von der lateralen Kante des M. sternocleidomastoideus bis zum Zungenbein und zum kontralateralen vorderen Bauch des M. digastricus medial bis hin zur anterioren Kante des M.
trapezius. Die erweiterte radikale Neck Dissection umfasst neben der Ausräumung der ipsilateralen Lymphknotenregionen I-V zusätzlich die Entfernung einer oder mehrerer Lymphknotengruppen und/ oder nicht lymphatischen Strukturen, welche bei einer radikalen Neck Dissection erhalten bleiben. Werden alle ipsilateralen Lymphknotenregionen entnommen und eine oder mehrere nicht-lymphatische Strukturen, wie z.B. der N. accessorius, die Vena jugularis interna und/ oder der M. sternocleidomastoideus belassen, spricht man von einer modifizierten radikalen Neck Dissection. Bei einer selektiven Neck Dissection wird mindestens eine Lymphknotengruppe nicht reseziert. Die entfernten Lymphknotenregionen entsprechen dabei den Drainagewegen des lymphatischen Systems und stehen im Zusammenhang zur Primärtumorlokalisation. Sie gilt als chirurgische Therapie der Wahl bei einem N0-Hals. Die Klassifikation der selektiven Neck Dissection aus den Jahren 1991 und 2008 ist in Tabelle 5 dargestellt (Robbins et al. 1991, Robbins et al. 2008).
Tabelle 5: Die Klassifikation der selektive Neck Dissection Klassifikation 1991 Klassifikation 2008
Supraomohyoidale ND SND I-III
Laterale ND SND II-IV
Anterolaterale ND SND I-IV
Posterolaterale ND SND II-V
Anteriore ND SND VI
Abkürzungen: ND Neck Dissection, SND selektive Neck Dissection
Ziele der Arbeit
Der Nachweis von Lymphknotenmetastasen bei Kopf-Hals-Tumor-Patienten ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Die N-Kategorie der TNM-Klassifikation beschreibt hierbei das Ausmaß der lymphogenen Metastasierung. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der N-Kategorie sowie anderer neuerer Parameter aus der Lymphknotenausbeute der Neck Dissection auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren untersucht. Ziel der Arbeit war die Identifizierung des Parameters zur Beschreibung der Halslymphknoten- Metastasierung mit der besten prognostischen Aussagekraft.
Die Daten des Tumorzentrums Jena zu den Patienten mit primären Kopf-Hals- Tumoren und die Daten und Akten zu den erfolgten Neck Dissections aus der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Jena zwischen Januar 2006 und Dezember 2011 wurden dazu retrospektiv analysiert.
Neben der pN-Kategorie wurden die Gesamtzahl entfernter Lymphknoten (TNOD), die Anzahl positiver Lymphknoten (PNOD), das Lymphknotenverhältnis (LNR) und der natürliche Logarithmus des Quotienten der Anzahl positiver und negativer Lymphknoten (LODDS) nach ihrer prognostischen Aussagekraft untersucht. Der Einfluss der Parameter aus der Lymphknotenausbeute auf das Gesamtüberleben wurde mittels Kaplan-Meier- Überlebenskurven ermittelt. Mit der multivariaten Analyse wurden unabhängige Einflussfaktoren auf das Überleben erfasst.
3. Material und Methoden
3.1 Auswahl der Patienten
Die Patientendaten dieser retrospektiven Studie entstammen dem Tumorzentrum Jena und beruhten auf einer Datenbankabfrage zum Stichtag 12.10.2012. Neben den Tumorzentren Gera, Erfurt, Nordhausen und Suhl ist Jena Bestandteil des klinischen Krebsregister Thüringens. Bei den Patienten wurde zwischen Januar 2006 und Dezember 2011 ein primärer maligner Kopf- Hals-Tumor diagnostiziert, welcher mit Hilfe der ICD-10 Kodierung identifiziert wurde (WHO 2019). Folgende ICD-Codes wurden berücksichtigt:
Tabelle 6: ICD-10-Codes des Patientenkollektivs ICD-10-
Code
Beschreibung
C00.- Bösartige Neubildung der Lippe
C01 Bösartige Neubildung des Zungengrundes
C02.- Bösartige Neubildung sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile der Zunge
C03.- Bösartige Neubildung des Zahnfleisches C04.- Bösartige Neubildung des Mundbodens C05.- Bösartige Neubildung des Gaumens
C06.- Bösartige Neubildung sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile des Mundes
C07 Bösartige Neubildung der Parotis
C08.- Bösartige Neubildung sonstiger und nicht näher bezeichneter großer Speicheldrüsen
C09.- Bösartige Neubildung der Tonsille
C10.- Bösartige Neubildung des Oropharynx C11.- Bösartige Neubildung des Nasopharynx C12 Bösartige Neubildung des Recessus piriformis C13.- Bösartige Neubildung des Hypopharynx
C30.- Bösartige Neubildung der Nasenhöhle und des Mittelohres C31.- Bösartige Neubildung der Nasennebenhöhlen
C32.- Bösartige Neubildung des Larynx
Der primäre Datensatz wurde in eine Tabelle des Programms SPSS 22.0 (IBM, Armonk, USA) übertragen und enthielt Angaben zum Namen, Geschlecht, Geburts- und Sterbedatum sowie zur Lokalisation und Histologie des Tumors. Aufgeführt waren darüber hinaus Diagnosedatum, Tumorklassifikation und Angaben zu Fernmetastasen, zur erfolgten Therapie und zu entstandenen Rezidiven. Der histologische Nachweis der Tumorerkrankung definierte das Diagnosedatum.
3.1.1 Einschlusskriterien
Eingeschlossen in die Analyse wurden anhand der Operationsschlüssel des Patientendatensatzes nur Fälle mit durchgeführter Neck Dissection in der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Jena. Dabei wurde nicht zwischen Art und Umfang der Neck Dissection differenziert. Patienten mit primärer Lymphknoten- exstirpation und klinisch später nachgewiesenem Primärtumor mit anschließend erfolgter Neck Dissection, waren ebenfalls Bestandteil der Studie. Ausgeschlossen für das Kollektiv waren Patienten, bei denen bereits vor dem Untersuchungszeitraum eine Neck Dissection aufgrund einer Vorerkrankung erfolgte. Patienten mit malignen Kopf-Hals-Tumoren und neoadjuvanter Chemo- oder Strahlentherapie wurden für diese Studie ebenfalls nicht berücksichtigt.
Tumorpatienten, welche mehrmals behandelt wurden, wurden im Krebsregister Thüringen mehrfach aufgelistet. Um statistische Analysen im Zusammenhang zur Patientenzahl
durchführen zu können, wurden mehrfach vorliegende Datensätze patientenbezogen zusammengefasst.
Von ursprünglich 805 Patienten der Rohdatenbank erfüllten 221 Patienten die Einschlusskriterien und wurden als Studienpopulation analysiert. Die verwendeten Patientendaten wurden mit den digitalen Patientenakten des Universitätsklinikums Jena abgeglichen. Diese wurden über die Programme x.isynet (medatixx, Eltville, Rhein) und ISH- Med (SAP, Walldorf) verwaltet.
3.2 Datenerhebung
Bei Patienten mit mehrfachen Neck Dissections im Untersuchungszeitraum wurde ausschließlich die zuerst erfolgte Operation in dieser Arbeit berücksichtigt. Die einzige Ausnahme bildeten erfolgte Re-Neck Dissections, welche innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Neck Dissection stattgefunden haben. In diesen Fällen wurden alle Parameter zur Neck Dissection zusammengeführt.
Das Hauptaugenmerk der Datenerfassung lag auf der Anzahl resezierter Lymphknoten. Diese wurden den Befunden der histopathologischen Aufarbeitung entnommen.
Dabei wurde zwischen Lymphknoten mit Tumornachweis (positive Lymphknoten) und Lymphknoten ohne nachweisbare Tumorzellen (negative Lymphknoten) differenziert.
Grundsätzlich waren die Angaben zu den Halslymphknoten im Befund gemäß topographischer Einteilung der Neck Dissection nach Robbins aufgeführt (Robbins et al. 2002). Bei 51 Patienten wurde in den histopathologischen Befunden keine Zuordnung zur entnommenen Region getroffen. Für diese Fälle wurde festgelegt, dass diese Lymphknoten der Regio IIa der jeweiligen Seite zugeordnet werden. Die Klassifikation der Kopf-Hals-Tumore in dieser Arbeit erfolgte nach dem TNM-Schema der UICC der 6. Auflage.
Bei Lymphknotenmetastasen wurde zusätzlich erfasst, ob eine extrakapsuläre Tumorausbreitung (ECS+) vorlag. Angaben über Lymphgefäß- (L+) und Veneninvasion (V+) von Krebszellen wurden ebenfalls aufgenommen. Weiterhin wurden aus den pathologischen Befunden Nachweise über eine Infektion mit humanen Papillomviren ermittelt. Dabei war für Tumoren im Kopf-Hals-Bereich nur der Hochrisikotyp HPV 16 von Bedeutung.
Mit der Anzahl der Lymphknoten wurde die Lymph Node Ratio (LNR) bestimmt, welche das Verhältnis der Anzahl zervikaler Lymphknotenmetastasen zu der Anzahl der resezierten Lymphknoten wiedergibt. Ebenfalls berechnet wurde der natürliche Logarithmus des Quotienten der Anzahl positiver und negativer Lymphknoten (LODDS). Da
der Logarithmus von Null nicht definiert ist, werden bei der Berechnung von LODDS der Nenner und der Zähler zusätzlich mit 0,5 addiert.
Folgende Parameter wurden Patientenbezogen in die SPSS Tabelle aufgenommen:
• Eindeutige Einordnung der Lymphknoten möglich Ja/ Nein
• Ausdehnung der Neck Dissection
ipsilateral/ kontralateral/ bilateral ausgeräumte Regionen (nach Robbins)
• Entfernte Lymphknoten (TNOD) Gesamtanzahl
Differenziert nach Regionen (nach Robbins)
• Lymphknotenmetastasen (PNOD) Gesamtanzahl
Differenziert nach Regionen (nach Robbins)
• Ipsilateral entnommene Lymphknoten
Anzahl der Lymphknoten einzelner Level
• Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen
Anzahl befallener Lymphknoten einzelner Level
• kontralateral entnommene Lymphknoten
Anzahl der Lymphknoten einzelner Level
• kontralaterale Lymphknotenmetastasen
Anzahl befallener Lymphknoten einzelner Level
• Lymph node Ratio (LNR) Formel: PNOD/TNOD
• Log odds of positive lymph nodes (LODDS)
Formel: Loge((PNOD + 0,5)/(TNOD - PNOD + 0,5))
• Nachweis humaner Papillomviren Ja/ Nein/ keine Angaben
• Nachweis extrakapsulärer Durchbruch (ECS+) Ja/ Nein/ keine Angaben
• Nachweis Lymphgefäßinvasion (L+)
Ja/ Nein/ keine Angaben
• Nachweis Veneninvasion (V+) Ja/ Nein/ keine Angaben 3.3 Statistik
Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS 22.0 (IBM, Armonk, USA). Die deskriptive Statistik wurde zur Ermittlung der Häufigkeitsverteilungen des Alters der Patienten, der TNM-Klassifikation, der Tumorhistologie und -lokalisation verwendet. Anhand einer Kreuztabelle wurde der Zusammenhang zwischen der anatomischen Tumorausbreitung (T) und dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (N) dargestellt. Parameter der Neck Dissection wurden mittels explorativer Datenanalyse berechnet. Dabei wurden für die Lymphknotenausbeute Mittelwerte, Standardabweichungen, Median, Maximum und Minimum je nach Halsregion und Halsseite angegeben.
Die Überlebensanalyse innerhalb der Studienpopulation erfolgte mit dem Kaplan-Meier-Verfahren. Dabei gibt das Gesamtüberleben die Zeit von der Erstdiagnose des Kopf-Hals-Tumors bis zum Tod oder bis zum letzten Follow-up bei lebenden Patienten an.
Aufgrund einer medianen Nachbeobachtungszeit der Patienten über 27 Monaten, wurde die 2- Jahres-Überlebensrate ermittelt. Waren Patienten während der Datenerhebung am Leben, wurde die Überlebenszeit in der Analyse zum Zeitpunkt ihrer letzten Vorstellung zensiert. Mit der Kaplan-Meier-Methode wurden Überlebenskurven und Überlebenstabellen erstellt. Aus den Überlebenstabellen wurden die 2-Jahres-Überlebensraten abgelesen. Potentiell signifikante Unterschiede im Vergleich mehrerer Gruppen einer Überlebensfunktion wurden mittels Log- Rank-Test ermittelt. Hierbei galt ein p-Wert <0.05 als signifikant. Der Cut-Off-Wert einzelner Parameter wurde nach der „minimum p value“ Methode bestimmt, in der verschiedene Cut- Off-Werte mittels Log-Rank-Tests bezüglich ihrer Signifikanz untersucht werden. Die Durchführung der multivariaten Analyse erfolgte mit der Cox-Regressionsmethode. Dabei wurden nur die signifikanten Faktoren der univariaten Analyse im Einschlussverfahren in das Regressionsmodell einbezogen. Auf die multivariate Analyse der M-Kategorie wurde verzichtet, da Fernmetastasen bekanntermaßen mit einem drastisch reduzierten Gesamtüberleben zusammenhängen.
4. Ergebnisse
4.1 Basisdaten
4.1.1 Geschlecht und Alter der Patienten
Das Patientenkollektiv bestand aus 221 Patienten, wovon 189 (85,5%) männlich und 32 (14,5%) weiblich waren. Das Alter der Patienten bei Diagnosestellung lag im Mittel bei 59,56±10,5 Jahren (Median: 59 Jahre). Die Altersspannweite des Patientenkollektivs reichte von 23 bis 86 Jahren. Die Altersverteilung aller Patienten ist in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7: Altersverteilung der Patienten bei Diagnosestellung Altersgruppen der Patienten in
Jahren
Patientenzahl
absolut relativ
20-29 2 0,9%
30-39 6 2,7%
40-49 26 11,8%
50-59 78 35,3%
60-69 69 31,2%
70-79 36 16,3%
80-89 4 1,8%
Gesamt 221 100%
4.1.2 Lokalisation des Primärtumors
Die häufigste Tumorentität stellten Oropharynxkarzinome (36,2%) dar. Bei 24,4% der Patienten war der Primärtumor im Larynx lokalisiert, gefolgt von Tumoren der Mundhöhle (17,2%). In 25 Fällen (11,3%) ließen sich die Tumore dem Hypopharynx zuordnen. Tabelle 8 veranschaulicht die topographische Zuordnung aller Tumoren.
Tabelle 8: Lokalisation der Tumore zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
Lokalisation Anzahl der Patienten
absolut relativ
Lippen 3 1,4%
Mundhöhle 38 17,2%
Oropharynx 80 36,2%
Nasopharynx 3 1,4%
Hypopharynx 25 11,3%
Larynx 54 24,4%
Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen 5 2,3%
Speicheldrüsen 13 5,9%
Gesamt 221 100%
4.1.3 HPV-positive Tumoren
In knapp drei Viertel der Fälle wurden keine Angaben zu Infektionen mit humanen Papillomviren gemacht. Bei 25 von 57 Patienten mit Informationen zum HPV-Status wurde der High-Risk-HPV-Subtyp 16 nachgewiesen. 32 Patienten hatten einen HPV-negativen Kopf- Hals-Tumor (Tabelle 9).
Tabelle 9: Häufigkeiten der p16/HPV16 PCR positiven Tumoren
HPV Nachweis Anzahl der Patienten
absolut relativ
Ja 25 11,3%
Nein 32 14,5%
Ohne Angaben 164 74,2%
Gesamt 221 100%
4.2 Neck Dissection
4.2.1 Lokalisation der Neck Dissection
Bei 32,6 % der Patienten erfolgte die Neck Dissection ausschließlich auf der ipsilateralen Seite.
In zwei Dritteln der Fälle wurde eine ipsi- und kontralaterale Neck Dissection durchgeführt (Tabelle 10).
Tabelle 10: Verteilungen der Häufigkeit der Ausgeräumten Halsseite Seite der Neck Dissection Anzahl der Patienten
absolut relativ
ipsilateral 72 32,6%
bilateral 149 67,4%
Gesamtsumme 221 100%
4.2.2 Ausdehnung der ipsilateralen Neck Dissection
Bei allen 221 Patienten wurden ipsilateral im Mittel 17,12±11,73 Lymphknoten (Median 15, Spannweite 1-71) entnommen. Zervikale Metastasen ließen sich bei 57,5% der Patienten mit durchschnittlich 4±6,10 (Median 2, Spannweite 1-47) tumorbefallenen Lymphknoten nachweisen. Bei der Neck Dissection wurde am häufigsten Regio IIa ausgeräumt (94,1% aller Patienten). Im Mittelwert wurden dabei 5,06±4,49 Lymphknoten reseziert (Tabelle 11).
Tumorinfiltrierte Lymphknoten konnten bei 47,1% dieser Fälle histologisch ermittelt werden.
Regio III und Regio V wurden jeweils bei zwei Dritteln des Patientenkollektivs ausgeräumt.
Die Lymphknotenausbeute in Regio V (8,11±6,11) war fast doppelt so hoch wie in Regio III (4,32±4,41). Der Anteil der Patienten mit zervikalen Metastasen war in beiden Regionen ähnlich (Regio III 28,6%; Regio V 26,4%). Im Mittel wurden bei Patienten mit lymphogener Metastasierung in Regio III 1,9±2,9 und in Regio V 3,15±3,85 tumorpositive Lymphknoten histologisch nachgewiesen (Tabelle 12). Am seltensten fanden sich Lymphknotenmetastasen in Regio I. Diese konnten nur bei 10 von 69 Patienten festgestellt werden.
Tabelle 11: Die Ausdehnung der Neck Dissection des ipsilateralen Halses ipsilateral Anzahl der Patienten Entfernte
Lymphknoten Mittelwert ±SD
Spannweite absolut relativ
Regio I 69 31,2% 2,14 ±2,89 0-14
Regio IIa 208 94,1% 5,06 ±4,49 0-29
Regio IIb 52 23,5% 3,98 ±3,33 0-16
Regio III 147 66,5% 4,32 ±4,41 0-28
Regio IV 90 40,7% 5,57 ±5,32 0-34
Regio V 150 67,9% 8,11 ±6,11 0-26
Regio VI 11 5% 2,18 ±2,44 0-8
Gesamt 221 100% 17,12 ±11,73 1-71
Tabelle 12: Die Verteilung positiver Lymphknoten des ipsilateralen Halses ipsilateral Anteil der Patienten
mit positiven Lymphknoten
Positive Lymphknoten Mittelwert ±SD
Spannweite
absolut relativ
Regio I 10 14,5% 3,1 ±4,01 1-14
Regio IIa 98 47,1% 2,14 ±2,50 1-16
Regio IIb 10 19,2% 1,7 ±1,06 1-4
Regio III 42 28,6% 1,9 ±2,90 1-18
Regio IV 21 23,3% 1,81 ±1,63 1-8
Regio V 40 26,6% 3,15 ±3,85 1-20
Regio VI 3 27,3% 1
Gesamt 127 57,5% 3,98 ±6,10 1-47
4.2.3 Ausdehnung der kontralateralen Neck Dissection
Bei 149 Patienten erfolgte eine bilaterale Neck Dissection. Die kontralaterale Lymphknotenausbeute lag im Mittel bei 13,17±9,39 Lymphknoten. Insgesamt wurden bei 17,4% dieser Patienten regionäre Lymphknotenmetastasen histologisch nachgewiesen. Im Mittelwert waren 3,62±6,27 Lymphknoten infiltriert.
In Regio I wurden keine zervikalen Metastasen festgestellt. Wie bei der ipsilateralen Neck Dissection wurde kontralateral am häufigsten Regio IIa ausgeräumt (95,3%).
Die durchschnittliche Ausbeute betrug 3,86±2,98 Lymphknoten. Der Patientenanteil mit tumorpositiven Lymphknoten in Regio IIa lag bei 14,8%. Diese Patienten wiesen im Mittel 1,52±1,03 infiltrierte Lymphknoten auf. Regio III wurde bei 80% der Patienten ausgeräumt (Mittelwert 3,22±3,02 Lymphknoten). Die höchste Lymphknotenausbeute konnte Regio V zugeordnet werden (Mittelwert 7,74±5,78 Lymphknoten). Bei 10% dieser Patientengruppe wurden positive Lymphknoten, mit einer Anzahl von 4,78±6,96 im Mittel, histologisch nachgewiesen (Tabelle 13 und 14).
Tabelle 13: Die Ausdehnung der Neck Dissection des kontralateralen Halses kontra-
lateral
Anzahl der Patienten Entfernte Lymphknoten Mittelwert ±SD
Spannweite
absolut relativ
Regio I 23 15,4% 2,22 ±1,88 0-6
Regio IIa 142 95,3% 3,86 ±2,98 0-18
Regio IIb 30 20,1% 2,83 ±2,21 1-10
Regio III 119 79,9% 3,22 ±3,02 0-15
Regio IV 42 28,2% 4,05 ±3,41 0-12
Regio V 91 61,1% 7,74 ±5,78 0-27
Regio VI 3 2% 7 ±3 4-10
Gesamt 149 100% 13,17 ±9,39 0-50
Tabelle 14: Verteilung positiver Lymphknoten im kontralateralen Hals kontra-
lateral
Anteil der Patienten mit positiven Lymphknoten
Positive Lymphknoten Mittelwert ±SD
Spannweite
absolut relativ
Regio I 0 0% 0
Regio IIa 21 14,8% 1,52 ±1,03 1-5
Regio IIb 1 3,3% 1
Regio III 7 5,9% 2,43 ±1,62 1-5
Regio IV 2 4,8% 1
Regio V 9 9,9% 4,78 ±6,96 1-22
Regio VI 0 0% 0
Gesamt 26 17,4% 3,62 ±6,27 1-32
4.2.4 Zusammenfassende Darstellung der ipsilateralen und kontralateralen Neck Dissection
Wenn man beide Halsseiten zusammenfasst, wurden den 221 Patienten im Mittelwert 26±17,2 Lymphknoten entnommen. Bei 129 (58,4%) Patienten wurden regionäre Lymphknotenmetastasen nachgewiesen mit einem Mittel von 4,65±7,1 (Median 2) positiven Lymphknoten. Insgesamt wurden bei 221 Patienten 1177 Regionen ausgeräumt. Fast 30% der Ausräumungen fanden dabei in Regio IIa statt. In 119 (34%) von 350 Fällen konnten tumorinfiltrierte Lymphknoten erfasst werden. Durchschnittlich wurden in Regio IIa 4,57 Lymphknoten reseziert. Regio III und Regio V wurden ähnlich oft exploriert, wobei in Regio V (7,97) mehr als doppelt so viele Lymphknoten ermittelt wurden wie in Regio III (3,83). Die durchschnittlich höchste Ausbeute an metastasierten Lymphknoten wurde in Regio V entnommen. In 20,3% aller Ausräumungen lag eine lymphogene Metastasierung mit durchschnittlich 3,45±4,53 befallenen Lymphknoten vor. Das Verteilungsmuster aller Ausräumungen und Erträge in Bezug auf die Lokalisation ist in Tabelle 15 und 16 dargestellt.
Tabelle 15: Die Ausdehnung der Neck Dissection: zusammengefasst
Gesamt Anzahl der
Ausräumungen
Entfernte Lymphknoten Mittelwert ±SD
Spannweite
absolut relativ
Regio I 92 7,8% 2,16 ±2,66 0-14
Regio IIa 350 29,7% 4,57 ±3,99 0-29
Regio IIb 82 7% 3,56 ±3,01 0-16
Regio III 266 22,6% 3,83 ±3,88 0-28
Regio IV 132 11,2% 5,08 ±4,84 0-34
Regio V 241 20,5% 7,97 ±5,98 0-27
Regio VI 14 1,2% 3,21 ±3,19 0-10
Tabelle 16: Verteilung positiver Lymphknoten insgesamt
Gesamt Anteil der
Ausräumungen mit positiven Lymphknoten
Positive Lymphknoten Mittelwert ±SD
Spannweite
absolut relativ
Regio I 10 10,9% 3,1 ±4,01 1-14
Regio IIa 119 34% 2,03 ±2,32 1-16
Regio IIb 11 13,4% 1,64 ±1,03 1-4
Regio III 49 18,4% 1,98 ±2,74 1-18
Regio IV 23 17,4% 1,74 ±1,57 1-8
Regio V 49 20,3% 3,45 ±4,53 1-22
Regio VI 3 21,4% 1
4.2.5 Extrakapsulärer Durchbruch
Bei 47 Patienten mit Lymphknotenmetastasen durchbrachen Tumorzellen die Lymphknotenkapsel und breiteten sich im umliegenden Gewebe aus (Tabelle 17). In 49 Fällen konnte kein extranodales Wachstum festgestellt werden. Zu 33 Patienten wurde in den histopathologischen Befunden keine Angabe zur extrakapsulären Aussaat gemacht.
Tabelle 17: Verteilung der Häufigkeiten des extrakapsulären Durchbruchs Extrakapsulärer Durchbruch Anzahl der Patienten
absolut relativ
Nein 49 38%
Ja 47 36,4%
Ohne Angabe 33 25,6%
Gesamt 129 100%
4.2.6 Histopathologischer Typ
Am häufigsten wurden die Primärtumoren als Plattenepithelkarzinome ohne weitere Angaben klassifiziert (39,4%), gefolgt von den verhornenden Plattenepithelkarzinomen (30,8%) und den großzelligen nichtverhornenden Plattenepithelkarzinomen (21,3%). Wie in Tabelle 18 dargestellt, lagen alle anderen histopathologischen Typen jeweils in weniger als 2% der Fälle vor (basaloides Plattenepithelkarzinom 1,4%, adenoid-zystisches Karzinom 1,4%). Seltener fanden sich Mukoepidermoidkarzinome (0,9%), Azinuszellkarzinome (0,9%) und Basalzelladenokarzinome (0,4%).
Tabelle 18: Verteilung der Häufigkeiten der histopathologischen Typen Histopathologischer Typ Anzahl der Patienten
absolut relativ
Plattenepithelkarzinom o.n.A 87 39,4%
Verhornendes PEC 68 30,8%
Großzelliges nichtverhornendes PEC 47 21,3%
Karzinom o.n.A 3 1,4%
Basalioides Plattenepithelkarzinom 3 1,4%
Adenoid-zystisches Karzinom 3 1,4%
Mukoepidermoidkarzinom 2 0,9%
Azinuszellkarzinom 2 0,9%
Epithelial-myoepitheliales Karzinom 2 0,9%
Mikroinvasives PEC 1 0,5%
Übergangszellkarzinom o.n.A 1 0,5%
Basalzelladenokarzinom 1 0,5%
Neuroendokrines Karzinom o.n.A 1 0,5%
Gesamt 221 100%
Abkürzungen: o.n.A ohne nähere Angaben, PEC Plattenepithelkarzinom
4.3 TNM-Klassifikation
4.3.1 Ausbreitung des Primärtumors (pT-Kategorie)
45 Patienten (20,4%) befanden sich nach dem chirurgischen Eingriff und der pathologischen Untersuchung in der Kategorie pT1. Insgesamt waren die Patientenanteile gering ausgedehnter (T1/2: 51,6%) und fortgeschrittener Tumorausbreitungen (T3/4: 48,4%) ähnlich (Tabelle 19).
Bei knapp einem Drittel der Patienten zeigte sich eine ausgeprägte Tumorausbreitung (pT4).
Tabelle 19: Ausbreitung des Primärtumors (pT-Kategorie) Ausdehnung des Primärtumors Anzahl der Patienten
absolut relativ
pT1 45 20,4%
pT2 69 31,2%
pT3 44 19,9%
pT4 63 28,5%
Gesamt 221 100%
4.3.2 Regionäre Lymphknotenmetastasen (pN-Kategorie)
Bei 92 Patienten (41,2%) wurden keine regionären Lymphknotenmetastasen (pN0)
histopathologisch gesichert. Ein hoher Anteil der Patienten (41,6%) zeigte einen fortgeschrittenen lymphatischen Befall (pN2). Insgesamt lag eine ausgedehnte regionäre Metastasierung in den Kategorien pN2 und pN3 bei über 45% aller Patienten vor (Tabelle 20).
Tabelle 20: Häufigkeit der regionären Lymphknotenmetastasen (pN-Kategorie)
Lymphknotenmetastasen Anzahl der Patienten
absolut relativ
pN0 92 41,6%
pN1 28 12,7%
pN2 92 41,6%
pN3 9 4,1%
Gesamt 221 100%
4.3.3 Zusammenhang zwischen pN und pT
Die Tabelle 21 gibt die lymphogene Metastasierung (pN) in Abhängigkeit von der Tumorausbreitung (pT) wieder. Es wurde beobachtet, dass bei fortschreitender Tumorausdehnung der Anteil der Patienten mit Nachweis regionärer Lymphknotenmetastasen zunahm. Bei 44,4% der Patienten der Kategorie pT1 fanden sich regionäre Lymphknotenmetastasen. In der Tumorausbreitung pT2 waren schon bei mehr als der Hälfte der Patienten (58%) regionäre Lymphknotenmetastasen nachweisbar. Bei Primärtumoren der Kategorien pT3 (63,7%) und pT4 (66,6%) waren anteilmäßig am häufigsten Lymphknotenmetastasen vorhanden. 6 von 9 Patienten mit einem ausgeprägten Lymphknotenbefall der Kategorie pN3 hatten eine Tumorausdehnung der Kategorie pT4.
Multiple Lymphknotenmetastasen der Kategorie pN3 fanden sich am häufigsten, wenn die Ausdehnung des Primärtumors der Kategorie pT4 entsprach.
Tabelle 21: Ausbreitung des regionären Lymphknotenbefalls in Abhängigkeit von der Größe des Primärtumors
pT1 pT2 pT3 pT4 Gesamt
pN0 25 55,6% 29 42% 17 38,6% 21 33,3% 92
pN1 4 8,9% 12 17,4% 4 9,1% 8 12,7% 28
pN2 15 33,3% 27 39,1% 22 50% 28 44,4% 92
pN3 1 2,2% 1 1,4% 1 2,3% 6 9,5% 9
Gesamt 45 69 44 63 221
4.3.4 Fernmetastasen (M-Kategorie)
Das Vorkommen von Fernmetastasen ist in Tabelle 22 dargestellt. In 187 Fällen (84,6%) lagen keine Fernmetastasen vor. 34 Patienten (15,4%) zeigten bereits bei der Diagnosestellung eine oder mehrere Fernmetastasen. Hauptsächlich waren diese in der Lunge lokalisiert.
Tabelle 22: Häufigkeit von Fernmetastasen (M-Kategorie)
Fernmetastasen Anzahl der Patienten
absolut relativ
M0 187 84,6%
M1 34 15,4%
Gesamt 221 100%
Tabelle 23: Lokalisation der Fernmetastasen
Lokalisation Anzahl der Metastasen
absolut relativ
Lunge 21 38,2%
Knochen 6 10,9%
Andere 12 21,8%
Leber 5 9,1%
Lymphknoten außerhalb des Halses 5 9,1%
Pleura 3 5,5%
Haut 2 3,6%
Gehirn 1 1,8%
Gesamt 55 100%
Andere: Parotis, Hilus, Orbitaspitze, Mediastinum, Thoraxwand, Niere
