mh 1 1 MAR 2005 pct V^-^ ^GEBIET DES PATENTWESENSjJ* VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM

VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMM EN ARBEIT AUF DEM

^GEBIET DES PATENTWESENSjJ*

w pCT m ^h

^{1 1}

^MAR

²⁰⁰⁵

INTERNATIONALER VORLAUFIGER PRUFU TOgfeERICHT

^PCT

(Artikel

36 und

Regel

70 PCT)

Aktenzelchendes Anmelders Oder Anwalts

40688 PHARMA ^mh=iti=dcq

vnorcucM

^{s,eneMitteilunguberdie}Obersendungdesinternationalen

1 vuliucnciN

vorlauflgen PrQfungsberichts (FormblattPCT/JPEA/416) InternationalesAktenzelchen

PCT/EP03/14432

InternationalesAnmeldedatum (TagMonaWahr) 18.12.2003

Prioritatsdatum (Tag/MonaWahr) 18.12.2002

Internationale Patentkiassifikatlon (IPK)odernationaleKlasslfikationundIPK

C07D207/12

Anmelder

PHARMACON FORSCHUNG UND BERATUNGG.M.B.H.

1. DieserInternationale voriaufigePrQfungsberichtwurde vondermitderinternationalen vorlaufigenPrufung beauftragtenBehdrdeerstelltundwirddemAnmeldergemaBArtikel36Qbermittelt.

2. DieserBERICHTumfaBt insgesamt7 Blatter einschlieBlichdieses Deckblatts.

El AuBerdemliegendem^BerichtANLAGENbei;dabeihandeltessichurnBlattermitBeschreibungen,AnsprQchen und/bderZeichnungen,diegeandertwurden und diesemBerichtzugrundeliegen,undybderBlattermitvor dieser BehdrdevorgenommenenBerichtigungen (sieheRegel 70.16undAbschnitt607derVerwaltungsrichtlinienzum

PCT).

Diese Anlagenumfasseninsgesamt 6 Blatter.

3. Dieser BerichtenthaltAngabenzu folgenden Punkten:

I

H

Grundlagedes Bescheids

II Prioritat

III

H

^{KeineErstellungeines}Gutachtens QberNeuheit, erfinderischeTatigkeitundgewerbliche Anwendbarkeit IV MangelndeEinheitlichkeitderErfindung

V ^El BegrQndeteFeststellungnach Regel66.2a)ii)hinsichtlichderNeuheit,dererfinderischenTatigkeitundder gewerblichen Anwendbarkeit; Unterlagenund ErklarungenzurStOtzungdieser Feststellung

VI BestimmteangeftihrteUnterlagen

VII BestimmteMangelderinternationalenAnmeldung

VIII BestimmteBemerkungenzur internationalenAnmeldung

Datumder EinreichungdesAntrags

07.07.2004

DatumderFertigstellungdieses Berichts

07.03.2005 NameundPostanschriftdermitderinternationalenPrufung

beauftragtenBehdrde

—

EuropaischesPatentamt^-GitschinerStr.103 Jjft D-10958Berlin

£))) ^Tel.+49 3025901 ^-0 Fax:+49 3025901 -840

Bevollmachtigter Bediensteter

Hoepfner,

W

^!

|

Tel.+49 3025901-337

V^-^

Formblatt PCT/IPEA/409(Deckblatt) (Januar2004)

INTERNATIONALER VORLAUFIGER

PRUFUNGSBERICHT

InternationalesAktenzeichen PCT/EP 03/14432

1. Grundlage des Berichts

1

' A

lS^^

i ^B

^{Ji3S!!^^?}

^riritS

T^'^

^Anmeldung (Ersatzblatter, diedem_{Anmeldeamtaufeine}

AufforderungnachArtkel14hm vorgelegtwurden,geltenimRahmendiesesBerichtsals "ursprunalich eingereichVunds,nd,hm nicht beigefugt, weil siekeineAnderungenenthalten (Regeln 70.16und70 _17)):

Beschreibung,Seiten

1-19 _in derursprunglich eingereichten Fassung

Anspruche,Nr.

1-12 eingegangenam23.02.2005 mitSchreibenvom21 .02.2005

2. HinsichtlichderSprache:Allevorstehendgenannten Bestandteilestanden derBehdrdein derSprache inder

sssssass^

^{zurVerf09ungoderwurden indieserein9er"icht-^°fern}

KSSS^^^S^um!

d8rSprache:

-

^{Verfugungbzw. wurdenindieserSprache}

D

d nlc

S

h P

Re

C g

h

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flv^))*^"

^9'

^ ^

^dieZW6Ckederinternationalen Rechercheeingereichtwordenist dieVer6ffentlichungssprache derinternationalenAnmeldung (nach Regel48.3(b)).

D wSrfe^

^derintematio

^{^en}

vorlaufigen PrQfungeingereicht

3. HinsichtlichderinderinternationalenAnmeldungoffenbartenNucleotid-und/oderAminosaureseauenzistdie Internationalevorlaufige PrufungaufderGrundlage desSequenzprotokollsdurchgefQhrtBorden das"

inderinternationalenAnmeldung inschriftlicherForm enthalten ist.

zusammenmitderinternationalenAnmeldungincomputerlesbarerFormeingereichtworden ist.

beiderBehorde nachtraglichin schriftlicherFormeingereichtwordenist.

beiderBehSrdenachtraglichin computerlesbarerFormeingereichtwordenist.

DieErklarung,daBdasnachtraglich eingereichteschriftlicheSequenzprotokollnichtuberden

Offenbarungsgehalt derinternationalenAnmeldung im Anmeldezeitpunkthinausgeht,wurdevorgelegt.

Die Erklarung daBdiein computerlesbarerForm erfassten Informationendemschriftlichen Sequenzprotokoll entsprechen, wurdevorgelegt.

4. Aufgrund derAnderungensindfolgende Unterlagenfortgefallen:

Beschreibung, _Seiten:

Anspruche, _Nr.:

Zeichnungen, Blatt:

255^25132?A^St-0li^neBer"?ksichtigung (voneinigen) derAnderungen erstelltworden, dadieseausden

F^g^Tnfus^ ^ ^*"

^nbarungsgehaltin derursprunglich

^etufQg^T^'

^{** Anderungenenthalten> ist^terPunkt1} hinzuweisen;siesinddiesemBericht 5.

Formblatt PCMPEA/409(Januar2004)

INTERNATIONALER VORLAUFIGER

PRUFUNGSBERICHT

InternationalesAktenzeichen PCT7EP 03/14432

6. EtwaigezusatzlicheBemerkungen:

III- KeineErstellung einesGutachtens iiberNeuheit, erfinderischeTatigkeitund gewerbllche Anwendbarkeit

1. FojgendeTeilederAnmeldungwurden nichtdaraufhin gepruft, obdiebeanspruchte Erfindungals neu, auf erfinderischerTatigkeitberuhend (nicht offensichtlich) undgewerblichanwendbaranzusehen ist:

diegesamteinternationaleAnmeldung,

El Anspruche Nr. 1-4,6 (hinsichtlich Neuheit underfinderischer Tatigkeit)

Begrundung:

El Die gesamteinternationaleAnmeldung, bzw. dieobengenannten Anspruche Nr. 1-4,6 beziehen sichauf den nachstehenden Gegenstand,furden keineinternationalevorlaufige Prufung durchgefuhrtwerden braucht (genaueAngaben):

siehe Beiblatt

Die Beschreibung, dieAnsprucheoderdieZeichnungen (machenSiebittenachstehendgenaue Angaben) Oderdieobengenannten AnsprucheNr.sindsounklar,daB kein sinnvollesGutachtenerstelltwerden konnte (genaueAngaben):

Die Anspruchebzw. dieobengenannten Anspruche Nr.sind sounzureichend durch dieBeschreibunq

gestutzt,daB kein sinnvolles Gutachtenerstelltwerden konnte.

FOrdieobengenannten Anspruche Nr.wurdekeininternationaler Recherchenberichterstellt.

2. Eine sinnvoile internationalevorlaufigePrufung kannnichtdurchgefuhrt werden, weildasProtokollder Nukleotid-und/oderAminosauresequenzennichtdem inAnlage CderVerwaltungsvorschriften

vorgeschriebenen Standard entspricht:

Dieschriftliche Formwurde nichteingereichtbzw. entspricht nichtdem Standard.

Diecomputerlesbare Form wurdenichteingereichtbzw. entsprichtnichtdemStandard.

V. BegrundeteFeststellungnachArtikel 35(2) hinsichtlich derNeuheit, dererfinderischen Tatigkeitundder gewerblichen Anwendbarkeit; Unterlagen undErklarungenzurStutzungdieser Feststellung

1. Feststellung Neuheit(N)

ErfinderischeTatigkeit(IS)

Ja: Anspruche 1-12 Nein: Anspruche Ja: Anspruche ^1-12 Nein: AnsprQche Ja: Anspruche: 1-12 Nein: Anspruche:

2. Unterlagen und Erklarungen:

siehe Beiblatt

Formblatt PCT/lPEA/409(Januar2004)

INTERNATIONALER VORLAUFIGER PRUFUNGSBERICHT

^-

_BE1BLATT

InternationalesAktenzeichen

PCT/EP

_03/14432

Zu

Punkt ^III

Keine Erstellung eines Gutachtens uber Neuheit, erfinderische Tatigkeit

und

gewerblicheAnwendbarkeit

Die geltenden Patentanspruche 1-4 und 6 beziehen sich aufein Verfahren, jeweils charakterisiertdurch ein erstrebenswertes Merkmal, namlich dieVerwendungeines

"geeigneten Losungsmittels". Die Patentanspruche umfassen daheralle denkbaren Verfahren, die dieses Verfahrensmerkmal _aufweisen, wohingegen die Patentanmeldung Stutze durch die Beschreibung _im Sinne von Artikels 5

PCT

nurfureine begrenzte Zahl solcher Produkte etc. liefert (vgl. Seite _5, Zeilen 28-32; Seite 6, Zeilen 14-28).

Im vorliegenden Fall fehlen den Patentanspriichen _die entsprechende _Stutze bzw. der Patentanmeldung die notige Offenbarung in einem solchen Masse, dass eine sinnvolle

Recherche uberden gesamten _erstrebten Schutzbereich unmoglich erschien.

Desungeachtet fehlt den Patentanspriichen auch die in Artikel 6

PCT

geforderte Klarheit,

nachdem in ihnen versuchtwird, das Verfahren uberdasjeweils erstrebte Ergebnis zu

definieren, namlich die "Auffindung einesgeeigneten Losungsmittels". Auch dieserMangel an Klarheit ist dergestalt, dass ereine sinnvolle Recherche uberden gesamten erstrebten Schutzbereich unmoglich machte.

Die Internationale Prufungsbehorde schlieBt sich daher den Einwanden aus

dem

Internationalen Rechercheberichtvollinhaltlich an und erstellteinGutachten uber Neuheit und erfinderische Tatigkeit des Gegenstands dieserAnspruche lediglich auf der Basisder oben angefuhrten Abschnitte der Beschreibung und derin den Anspruchen _5, 7 und 10 genannten _konkreten Ausfuhrungsformen (Artikel34(4) a) (i) PCT).

Zu Punkt

V

Begriindete Feststellung hinsichtlich der _Neuheit, der erfinderischen_Tatigkeit

und

dergewerblichen Anwendbarkeit; Unterlagen

und

Erklarungen zurStiitzung dieser Feststellung

D1:

WO

^98/21183

A (NOE CHRISTIAN R

;

WAELBROECK MAGALI

(BE)-

LAMBRECHT GUENTER

(DE);

CZEC)

22. Mai 1998 (1998-05-22)

D2:

WANG,

Z.

ET

AL.:

"USE OF CYCLODEXTRINS AS CHIRAL SELECTOR FOR THE CHIRAL SEPARATION OF ANTICHOLINERGIC DRUGS SUCH AS ANISODAMINE AND GLYCOPYRRONIUM

IN

CAPILLARY ZONE

ELECTROPHORESIS" JOURNAL OF HIGH RESOLUTION

CHROMATOGRAPHY.,

Bd. _{19, 1.} Dezember 1996 (1996-12-01), Seiten 697- 699,

XP002055747 DE WILEY VCH, WEINHEIM.

FormblattPCT/Belblatt/409_{(Blatt 1)}(EPA-April1997)

INTERNATIONALER VORLAUFIGER PRUFUNGSBERICHT

^-

_BEIBLATT

InternationalesAktenzeichen

PCT/EP

_03/14432

Das DokumentD1 hatein Verfahren zurHerstellung von Glycopyrronium _bzw.

entsprechender Analogverbindungen mit nachfolgender Racemattrennung

zum

Gegenstand, wobei sich die Racemattrennung

vom

gegenwartigen Verfahren dadurch unterscheidet, dassdas Racematvorderfraktionierten Kristallisation mit optisch aktiver

Weinsaure umgesetztwird

(vgl. Seite 1, Formel (I); Seite 2, letztes Drittel; Seite 3, Zeilen 1 und 2; Seite 5, Absatz 2;

Seite 10, Absatz2; Beispiele 1,3).

Das Dokument

D2

hat ein auf Elektrophorese basierendesVerfahren zurTrennung von racemischem Glycopyrronium

zum

Gegenstand.

D2

schweigtjedoch zur absoluten Konfiguration der erhaltenen Produkte (vgl. Seite 697, linke Spalte, Absatz2; Seite 697, rechte Spalte, Absatz 2; Seite 699, Abbildung_4).

Da

keines dieserDokumente eine Racemattrennung durch direkte Umkristallisation mit EthylacetatOdertert-Butylmethylether

zum

Gegenstand hat, kann Neuheit anerkannt werden furden Gegenstand des unabhangigen Anspruchs 1 und derabhangigen Anspriiche 2-12 im Sinne derunter Punkt III gemachten Ausfuhrungen.

Erfinderische Tatigkeit

Da

der technische Effekt (Verfahrensvereinfachung) sich in diesem Falle direktausder Aufgabenstellungergibt, kann die objektiveAufgabe gleich dersubjektiven Aufgabe gesehen werden, namlich in derBereitstellung eines vereinfachten Verfahrens zur Herstellung von enantiomerenreinem 3R, 2'R Glycopyrronium, welches sich als Spasmolytikum eignet.

Das Dokument D1 wird als nachster Stand derTechnikangesehen, da es eine ahnliche Aufgabe lost.

Das Unterscheidungsmerkmal _gegeniiberD1, namlich derVerzicht aufdie Verwendung von optisch aktiverWeinsaure ist gleichzeitig auch die Losung derobjektiven Aufgabe.

Da

derFachmann zurLosung dieserAufgabe im

Rahmen

seines allgemeinen

Fachwissens eineVielzahl von Verfahrensparametern variieren konnte (Wahl geeigneter Edukte, Druck, Temperatur, urn nureinige zu nennen) und dadie oben genannte Losung

nicht im Stand derTechnikvorschattiert ist, kannfurdiese Losung, namlich direkte

fraktionierte Kristallisation des Racemats, das Vorhandensein von erfinderischer Tatigkeit

Formblatt PCT/Beiblatt/409(Blatt2)(EPA-Aprfl1997)

INTERN ATIONALER VORLAUFIGER

InternationalesAktenzeichen

PCT/EP

03/14432

PRUFUNGSBERICHT

^-

BEIBLATT

anerkannt werden.

Formblatt PCT/Beiblalt/409(Blatt3)(EPA-April1997)

INTERNATIONALER VORLAUFIGER

InternationalesAktenzeichen

PCT/EP

03/144^0

PRUFUNGSBERICHT

^-

_BEIBLATT

Klarheit, Formales

Die gegenwartigen Anspruche 1-12 basierenvollstrandigauf den ursprunglichen Anspriichen 1-12 undgenugen daherden Erfordernissen von Art. 19(2) PCT.

Der Anspruch 1 entspricht nicht den Erfordernissen des Artikels 6 PCT, weil der

Gegenstand des Schutzbegehrens nicht klar definiert ist. In

dem

Anspruch wird versucht,

den Gegenstand durch das zu erreichende Ergebnis zu definieren, namlich fraktionierte Kristallisation durch ein geeignetes Ldsungsmittel(-gemisch); damitwird aber lediglich die zu losende Aufgabe angegeben ohne diefurdie Erzielungdieses Ergebnisses not-

wendigen technischen Merkmalezu bieten, namlich das geeignetes L6sungsmittel(- gemisch).

Die sachkundige Anmelderin sei deshalb an dieserStelle noch einmal daran erinnert, dass

ein Anspruch alle essentiellen Merkmale einerErfindung enthalten muss, so dass der Fachmann die Erfindung ohne zusatzliche Experimentierarbeitausfuhren _{kann. Eine} solche zusatzliche Experimentierarbeit besteht aberohne Zweifel im Auffinden eines geeigneten L6sungsmittel(-gemische)s.

Ebensoentsprechen dieAnspruche 2 und 3nicht den Erfordernissen desArtikels 6 PCT,

weil die Formulierungen "... mit einem Wassergehalt ... der dazu fuhrt, dass nurdas

gewunschte Diastereomerkristallin anfallt ^..." und ^"... ein Losungsmittel verwendetwird, in

dem

sich das Diastereomerengemisch gut lostund ein zweites, die Kristallisation

bewirkendes Losungsmittel ..." auf daszu erreichende Ergebnis gerichtet sind (aufgabenhafte Formulierung derAnspruche).

SchlieBlich sind noch die Anspruche 11 und 12 zu nennen, die ebenfalls im Widerspruch zu Art. 6

PCT

stehen, da mit derNennung mehrererWerte(-bereiche) keine eindeutige Losung des technischen Problems angegeben wird.

Die Beispiele 1, 3-6, 8, 10, 12, 16 und 17fallen nicht unterdie gepruften Anspruche, da

derbei der Umkristallisierung verwendete Diethyletherin diesen Anspriichen wederals Losungs- noch als Fallungsmittelgenannt wird.

GewerblicheAnwendbarkeit

Es besteht kein Zweifel, dass der Gegenstand der vorliegenden Anspruche 1-12 gewerblich anwendbar ist.

Formblatt PCT/Beiblatt/409(Blatt4)(EPA-Aprfl1997)

1

40688 PCT/EP2003/01

4432

Patentanspruche:

1. Verfahren zur Isolierung

a) des 3R,2'R-Stereoisomers von Glycopyrroniumbromid oder -iodid (Formel II:

A

⁼BroderI),

o A" H

oder

b) des 3S,2'S-lsomers (Forme! IV,

A

⁼Broder_!)

tt

N —

' / \

3

<k ^

oder

c) des SR.ZS-StereoisomersdesThienyl-Analogonvon Glycopyironium (Forme!

VI:

A =

Broder _0,

VI

oder

d) des 3S,2'R-lsomen>(Formel VIII,

A

^-BroderI)

HLC

vin

3

in

wobel

a) zur Isolierung des 3R,2'R-Stereoisomers von Glycopyrroniumbromid oder

-iodid (Formel II:

A

⁼Br oder I),

GEAENDERTES BLATT

2

A" H

das Diastereomerengemisch bestehend aus

dem

3R,2'R- und 3R,2'S-lsomer (Formel III)

H

^H

₃

m

Oder das Diastereomerengemisch bestehend aus

dem

3R,2*R- und _3S,2'R- Isomer (Formel Illb)

iH3

mb

oder

b) zurJsolierung des3S,2'S-lsomers (FormelIV,

A ⁼

Broderf)

IV

das Diastereomerengemisch bestehend aus

dem

3S,2'R- und 3S,2'S-lsomer (Forme!V)

a" h

ill,

GEAENDERTES BLATT

oder das Diastereomerengemisch bestehend aus

dem

3R,2'S- und

3S

2'S Isomer(Formel Vb)

H

CH,

Vb

10

15

oder

c) zur Isolierung des 3R,2'S-Stereoisomers des Thienyl-Analogon von Glyco- pyrronium (Formel VI:

A

⁼ Br oderI),

H

H,c-

VI

20

25

30

das Diastereomerengemisch bestehend aus

dem

3R,2'S- und 3R,2'R-lsomer (Forme?VII)

H

vn

oder das Diastereomerengemisch bestehend aus

dem

3R,2'S- und 3S,2'S- Isomer (FormelVIlb)

H

O

H

₃

C

,

CHj

vnb

35 oder

d) zur Isolierungdes 3S,2'R-!somers_{(Formel VIII,}

A

^=BroderI)

GEAENDERTES BLATT

4

H

₃C ^v

CH.

VIII

das Diastereomerengemisch bestehend aus dem 3S,2'S- und 3S,2«R-lsomer (Formel IX)

H H

1

-n

&H

₃

IX

Oder das Diastereomerengemisch bestehend aus

dem

3S,2'R- und 3R,2'R- Isomer (Formel _IXb)

A"

H ^

3

Ah,

H

H,C

^3

IXb

zum

Umkristallisieren verwendet und das jeweils zu isolierende Stereoisomer angereichert als Niederschlag erhalten wind,wobei ein dasjeweilszu isolierende Stereoisomer im Niederschlag anreicherndes Losungsmrttelverwendetwird,

und/oder

bei der Quartemisierung jene tertiaren. basischen Diastereomerengemische _ein- gesetztwerden, welche zu den oben _{genannten quartaren} Diastereomerengemi- schenfuhren, und dasjeweils zu isolierende Stereoisomernach der Reaktion an- gereichertals Niederschlag erhaltenwird,wobei eindasjeweilszu isolierendeSte- reoisomer im Niederschlag anreicherndes Losungsmrttelverwendet_wird.

Verfahren gemafc Anspruch _1, be.

dem

Losungsmrttel mit einem Wassergehalt verwendet werden, der dazu fuhrt. dass nur das gewunschte Diastereomer

kristallin anfalit, wahrend das andere Diastereomer in Losung'bleibtOder als Ol

anfalit.

GEAENDERTES BLATT

5

3. Verfahren gemaft Anspruch _{1 oder2, bei}

dem man

bei der Quarternisierung zu den genannten Diastereomerengemischen der quartaren Salze _ein geeignetes Losungsmittel, wie z.B. Isopropanol oder _Aceton, verwendet und somit die genannten Stereoisomer im entstehenden Niederschlag in angereicherter

Form

isoliert.

4. Verfahren nach Anspruch _1, 2 oder 3, bei

dem zum

Umkristallis.eren ein Lo- sungsmittel verwendet wird, in

dem

sich das Diastereomerengemisch _{gut lost} und ein zweites, die Kristallisation bewirkendes Losungsmittel zugesetzt _wird,

um

die Kristallisationherbeizufiihren.

5. Verfahren gemalJ Anspruch _{4, bei}

dem

bevorzugt

zum

Losen Methanol und/oder Ethanol verwendet werden/wird und die Kristallisation mit Ethylacetat und/oder

tert-Butylmethyletherherbeigefuhrtwird.

6. Verfahren gemafi Anspruch _1, 2 oder 3. bei

dem zum

Umkristallisieren das _Dia- stereomerengemisch in einem erhitzten Losungsmittel gelost wird und _durch Ab- kuhlung Kristallisation erfolgt.

7. Verfahren

gemaB

Anspruch6. bei

dem

das Diastereomerengemisch_inderSiede-

hitze in 2-Propanol oderEthanol gelostwird unddie Kristallisation beiAbkuhlung aufRaumtemperaturoder daruntererfolgt.

8. Verfahren

gemaR

Anspriichen 1-7 bevorzugt zur Anreicherung des 3R,2'R-iso- mersvon Glycopyrroniumbromid.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspruche _als Vorreinigungsstafe

zum

Erzielen einer primaren Diastereomerenanreicherung _{oder, bei}

bereits er- folgterAnreicherung, zueiner weiteren SteigerungderDiastereomerenreinheit.

10.Verfahren nach einem dervorhergehenden_Anspruche, wobei Losungsmittel oder Losungsmittelgemische verwendet _{werden, die} vorzugsweise mindestens _eines ausgewahltaus derGruppe _bestehendaus verzweigten und unverzweigten_Alko-.

holen mit niederem Molekulargewicht, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, _1r

p

^:ra~

panol, tert-Butanof, Isobutanol. n-Butanol, sowie_Aceton, Butanon, Acetonitril ent-

. halten.

GEAENDERTES _BLATT

6

11.Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspruche, wobei _bei der _Quarternt-

sierung ein Losungsmittel miteinem Wassergebalt von vorzugsweise wenigerals"

etwa 5%, noch bevorzugter etwa 0,5- _2%,

am

bevorzugtesten etwa

1%

verwen-

detwird.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspruche, wobei beim Umkristalli- sieren ein Losungsmittel mit einem Wassergehalt von vorzugsweise etwa

0,2-

3%

, bevorzugteretwa 0,5% verwendetwird.

Wien,

am

21.02.2005

GEAENDERTES BLATT

XV

⁵

^PATENT COOPERATION TREATY

PCT

INTERNATIONAL PRELIMINARY EXAMINATION REPORT

PCT/EP2003/014432

1 ^' f?1>,V ^.

(PCTArticle36 and Rule 70) Applicant'soragent'sfilereference

40688

PHARMA

^{FORFURTHERACTION ^ee,} Notiflcation of Transmittal of International PreliminaryExamination Report(Form PCT/IPEA/416)

InternationalapplicationNo.

PCT/EP2003/014432

International filingdate {day/month/year) 18December2003 (18.12.2003)

Prioritydate (day/montfi/year)

18December 2002(18.12.2002)

internationalPatentClassification(IPC)ornational classificationandIPC

C07D207/12

Applicant

—

PHARMACON FORSCHUNG UND BERATUNG

G.M.B.H.

2. ThisREPORTconsistsof atotalof 7 sheets,includingthiscoversheet.

™

^S

ST*

!?

^

^{accuomP^ie(!byANNEXES,i.e.,sheetsofthe}description,claims and/ordrawingswhichhave been Theseannexesconsistofatotalof

.sheets.

3. This report contains indicationsrelating tothefollowingitems:

I [XJ

II

III

IV V

is

VI VII VIII

Basis ofthe report Priority

Non-establishment ofopinionwithregardtonovelty, inventive stepandindustrial applicability

Lackofunityofinvention

S^f^

^-velty,inventive step orindustrial applicability;

Certaindocumentscited

Certain defectsintheinternationalapplication Certain observationsonthe international application

Date of submission ofthedemand

07July2004 (07.07.2004)

Dateof completion ofthisreport

07March2005 (07.03.2005) Nameand mailingaddressoftheBPEA/EP

~

FacsimileNo.

Authorized_officer

TelephoneNo.

WTERNATIONAL

PRELIMINARY EXAMINATION REPORT

I.Basisofthereport

InternatiWPapplicationNo.

PCT/EP2003/0₁₄₄₃₂

1. Withregardtotheelements oftheinternationalapplication:*

I |

theinternationalapplication as originallyfiled

^3 ^thedescription:

Pages

M9

pages

—

_

pages

asoriginallyfiled

,filedwiththedemand

,filedwiththeletterof the claims:

pages pages pages pages

,asoriginallyfiled

1-12

.»asamended(togetherwithanystatementunder_{Article 19}

. ,filedwiththedemand

1_ | the drawings:

pages

filedwiththeletterof 23 February2005(23.02.2005)

,as originallyfiled

pages ^,filedwiththedemand

LJ^{thesequencelistingpartofthe}description:

filedwiththeletterof

pages pages

filedwiththeletterof

,as originallyfiled filedwith thedemand

Theseelementswereavailable or furnished tothisAuthorityinthefollowing language whichis^.

LJ ^{thelanguageofa}translationfurnishedforthepurposes ofinternational search(under Rule23.1(b)).

LJ ^{thelanguageof}publicationoftheinternationalapplication(underRule48.3(b)).

SVSST ^{^} ^

^tranSlati°n &miShed

^

^PUrP°SCS°finternationalP^inaiy examination (underRule55.2 and/

3

-

P^^^

^* *e national application, the international

containedintheinternationalapplicationinwritten form.

LJ ^{filedtogetherwiththe}internationalapplicationincomputerreadable form.

I

—

furnishedsubsequently_{to thisAuthorityin}

written form.

LJ ^furnishedsubsequentlyto thisAuthorityincomputerreadableform

^ _Sern^nTa^ — ^{- -}

^{*° me disclosure in the}

toS.""'

^{inf0rmati°n in C°mPUter r6adable f0rm is identical to the witten "sting has}

The amendments_{haveresultedin}the cancellationof

the description,pages the claims,Nos.

thedrawings,sheets/fig

*

^sir^^AtssKSK saps

^s,nce

^ — ^-

^*°

**A

W

replacementsheetcontaining suchamendments_{must be}refe^

FormPCT/3PEA/409 (BoxI)(My1998)

INTERNATIONALPRELIMINARY EXAMINATION REPORT

Internat^BPapplicationNo.

PCT/EP2003/014432

Im.Non-establishment of opinion with regardto novelty, inventive stepandindustrial applicability

L

i^!

e

W

ons pettier theclaimed inventionappeare to benovel, to involve industriallyapplicablehavenotbeenexaminedinrespectof:

an inventive step (to be non obvious), orto be

theentire international application,

claimsNos,_{_ j-4} 6

because:

thesaid international application,or the saidclaims Nos.

relate tothe following subjectmatterwhIcYdo^r»^u^aninternationalprehmfna^y examination_(specify)

^

description claims ordrawings(indicate particularelements below)or said claimsNos

«

^{so unclearthat}no meaningful opinion could be formed_(specify):

the claims, or said claimsNos.

byfee descriptionthatno meaningful opinion could be formed.

nointernationalsearch reporthas beenestablished for said claimsNos.

.are so inadequatelysupported

j~| the writtenformhas notbeenfurnished ordoesnotcomplywith the standard.

thecomputer_readableform hasnotbeenfurnished ordoesnotcomplywith the standard.

FormPCT/IPEA/409 (BoxIII)(July1998)

INTERNATIONAL PRE Y EXAMINATION REPORT

Intemation^^^Hcation_No.

PCT/EP 03/14432

SupplementalBox

(To be usedwhenthespaceinany ofthepreceding boxesisnotsufficient) Continuationof: Box 1 11. 1

The current claims 1 to 4 and 6 relate to processes characterised in each case by a desirable feature, namely the use of a "suitable solvent". The claims therefore cover all conceivable processes that have this feature, yet only a limited number of such

processes have adequate support in the description in line with the requirement _{of PCT} Article 5 (see page 5, lines 28 to 32, and page 6, lines 14 to 28) . In this instance the claims lack the proper support and the application _{lacks the} requisite disclosure to such an extent that it appears impossible to carry out a

meaningful search covering the full range of subject matter for which protection is sought. Irrespective of this, the claims also lack the requisite clarity (PCT Article 6) because they attempt to define the process in terms of the results which are to be

achieved, namely the "discovery of a suitable solvent". This lack of clarity too is such that it is impossible to carry out a

meaningful search covering the full range of subject matter for which protection is sought.

The International Examining Authority therefore fully endorses the objections raised in the International Search _Report, and is

offering an expert opinion on the novelty and inventiveness of the claimed subject matter solely on the basis of the above-cited

passages of the description and the embodiments specifically mentioned _{in claims 5, 7} and 10 (PCT Article 34(4) (a) (i) ) .

FormPCT/IPEA/409 (SupplementalBox) (January1994)

INTERNATIONALPRELljfSP^RYEXAMINATION REPORT

Internatic^^BplicationNo.

PCT/EP 03/14432

V. ReasonedstatementunderArticle 35(2)with regardto novelty, inventive steporindustrial applicability;

citationsandexplanations supporting such statement

1. Statement Novelty (N)

Inventive step(IS)

Industrial applicability(IA)

Claims Claims

Claims Claims

Claims Claims

1-12

1-12

1-12

YES

NO

YES

NO YES

NO

Citationsandexplanations

Dl: WO 98/21183 A (NOE CHRISTIAN R; WAELBROECK MAGALI (BE);

LAMBRECHT GUENTER (DE) ; CZEC) , 22 May 1998 (1998-05-22) D2: WANG, Z. et al. : "USE OF CYCLODEXTRINS AS CHIRAL SELECTOR

FOR THE CHIRAL SEPARATION OF ANTICHOLINERGIC DRUGS SUCH AS ANISODAMINE AND GLYCOPYRRONIUM IN CAPILLARY ZONE

ELECTROPHORESIS", JOURNAL OF HIGH RESOLUTION CHROMATOGRAPHY, Vol. _{19, 1} December 1996 (1996-12-01), pages 697-699,

XP002055747, DE WILEY VCH WEINHEIM

Document Dl relates to a process for producing glycopyrronium and to corresponding analogous compounds with subsequent racemate

separation. The racemate separation process of Dl differs from the process claimed in the present application in that the racemate is reacted with optically active tartaric acid before fractionated crystallisation. (See Dl, page 1, formula (I); page 2, last third;

page 3, lines 1 and 2; page 5, second paragraph; page 10, second paragraph; examples 1 and 3.)

Document D2 relates to an electrophoresis-based process for separating racemic glycopyrronium, but no details are given

regarding the absolute configuration of the products obtained (see page _697, left-hand column, second paragraph; page 697, right-hand column, second paragraph; page 699, figure 4)

.

Since neither of these documents relates to racemate separation by direct recrystallisation with ethyl acetate or tert-butylmethyl

FormPCT/IPEA/409 (BoxV) (January1994)

INTERNATIONAL

PRELeIBlRY

EXAMINATION REPORT

PCT/EP

03/14432

ether, the subject matter of independent claim 1 and of dependent claims 2 to 12 can be considered novel in line with the comments in Box III above.

Inventive step

Since in this case the technical effect (process simplification) derives directly from the statement of the problem, the objective problem _can be considered the same as the subjective problem, namely that of providing a simplified process for producing

enantiomerically pure 3R,2'R glycopyrronium, which can be used as an antispasmodic agent.

Document Dl is considered to be the closest prior art because it solves a similar problem.

The feature _that distinguishes the present invention from that of Dl, namely the fact that optically active tartaric acid is not used, is also the solution to the objective problem.

A

person skilled in the art attempting to solve this problem on the basis of his general technical knowledge would be faced with a large number of variable process parameters (choice of suitable reactants, _pressure, temperature, to name but a few) . Because of this, and because the aforementioned solution is not foreshadowed in the prior art, the solution involving direct fractionated

crystallisation _{of the} racemate can be regarded as inventive.

Clarity and formal points

The current claims 1 to 12 are based entirely on the original claims 1 to 12 and therefore meet the requirement of PCT Article 19(2).

Claim ₁ fails to meet the requirements of PCT Article ₆ because the subject matter for which protection is sought is not clearly defined. The claim seeks to define its subject matter by reference to the result which is to be achieved, namely fractionated

crystallisation using a suitable solvent or solvent mixture, but in doing so merely states the problem addressed without specifying

FormPCT/EPEA/409 (BoxV) (January1994)

INTERNATIONAL

PRELIMBRrY

EXAMINATION REPORT

Intematio^^pflicaiionNor"

PCT/EP 03/14432 the technical features needed in order to achieve that result

(i.e. without specifying a suitable solvent or solvent mixture)

.

The applicant is reminded that a claim must include all the essential features of the invention so as to allow a skilled

person to carry out the invention without further experimentation.

Finding a suitable solvent or solvent mixture would undoubtedly require such further experimentation.

Claims 2 and 3 also fail to meet the requirements of PCT Article 6

because the phrases "with a water content which ensures that only the desired diastereomer is obtained in crystalline form" and "a solvent in which the diastereomer mixture dissolves well is used, and a second solvent that induces crystallisation is added" are directed to the results which are to be achieved (i.e. the claims are formulated in a way that merely states the problems addressed)

.

Claims 11 and 12 also violate PCT Article 6 because specifying more than one value or range of values does not provide a clear

solution to the technical problem addressed.

Examples 1, 3 to 6, 8, 10, 12, 16 and 17 are not covered by the claims that were examined because the diethyl ether used for recrystallisation is not specified in the claims either as a solvent or as a precipitating agent.

Industrial applicability

There are no doubts regarding the industrial applicability of the subject matter of claims 1 to 12.

FormPCT/IPEA/409 (BoxV) (January1994)