as Prostatakarzinom (PCA) zeigt im höheren Alter als eine der häufigsten Tumorerkran- kungen des Mannes eine steigende In- zidenz. Die Einführung des Prostata- spezifischen Antigens (PSA) in die kli- nische Diagnostik hat in Deutschland, ähnlich wie in den Vereinigten Staaten, eine zunehmende Früherkennung von Patienten mit lokaler Tumorbegren- zung ohne Lymphknotenbefall be- wirkt. Während noch Mitte der 80er- Jahre circa 20 Prozent der neu diagno- stizierten Patienten Lymphknotenme- tastasen und damit eine letztendlich in- kurable Erkrankung hatten, haben nach größeren operativen Serien der 90er-Jahre nur noch etwa fünf bis zehn Prozent der Patienten einen Lymph- knotenbefall (7).
Die optimale Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms wird kontrovers diskutiert. Während in Deutschland die Mehrheit dieser Män-
ner radikal prostatektomiert wird, ge- winnen therapeutische Alternativen wie die alleinige, mit moderner Tech- nik geplante Konformationsbestrah- lung der Prostata mit vergleichbaren Ergebnissen zunehmend an Bedeu- tung (5, 17). Beide Verfahren haben ein unterschiedliches Nebenwirkungs- spektrum. Während nach der radika- len Prostatektomie die Impotenz und Inkontinenz sowie die operative Mor-
bidität dominieren, stehen bei der Strahlentherapie mögliche Nebenwir- kungen wie Proktitis, Zystitis und sel- tener die Impotenz im Vordergrund.
Beide Verfahren zeigen in der Hand des Erfahrenen eine sehr niedrige Rate schwerer Spätfolgen, die heutzutage unter drei Prozent liegt (5, 18).
In den 70er-Jahren wurde die Brachytherapie mit permanenter 125I - Seed-Implantation in die Therapie des
Interstitielle
Strahlentherapie des Prostatakarzinoms
mit permanenter
125I- oder
103Pd-Seed-Implantation – zurück in die Zukunft?
Wolfgang Hinkelbein1 Peter Kneschaurek2 Gyala Kovacs3 Kurt Miller4 Michael Molls2 Rolf-Peter Müller5 Michael Wannenmacher6 Lothar Weißbach7 Thomas Wiegel1 Manfred Wirth8
Die perkutane, dreidimensional geplante Strahlentherapie und die radikale Prostatektomie sind hochwirksame Thera- pien des lokoregionär begrenzten Prostatakarzinoms mit un- terschiedlichem Nebenwirkungsspektrum. Die permanente Seed-Implantation mit Jod oder Palladium ist eine grundsätz- lich alte Methode, die in den 70er- und 80er-Jahren entwickelt wurde, sich jedoch nicht durchsetzen konnte. Neue technische Entwicklungen haben diese Therapie wieder interessant wer- den lassen. Erste Langzeitdaten kleiner Kollektive wurden in jüngster Zeit publiziert. Das grundsätzliche Problem der ge-
ringen Strahlerreichweite und damit der potenziellen Unterdosierung extra-
prostatisch gelegener Tumoranteile sowie der Dosisinhomo- genität im Zielvolumen ist jedoch auch heute nicht gelöst.
Gute, aber nicht bessere Ergebnisse als mit perkutaner Strah- lentherapie oder radikaler Prostatektomie an kleinen Patien- tenkollektiven mit günstigen Prognosekriterien rechtfertigen nicht den unkritischen Einsatz dieser Therapieform.
Schlüsselwörter: Prostatakarzinom, interstitielle Strah- lentherapie, Seed-Implantat, Strahlentherapie
ZUSAMMENFASSUNG
Interstitial Radiotherapy of Prostatic Carcinoma
3-D-planned radiotherapy and radical prostatectomy are highly effective in the treatment of localized prostatic carci- noma but differ in side effects. The permanent seed implan- tation with Iodine and Palladium was developed in the late seventies but was left for different reasons. Modern tech- niques lead to an increased interest in permanent seed implan- tation. Recently, first long term results about small patient series have been published. However, problems like the small
range of 125I or 103Pd and therefore possible undertreatment of extraprostatic tumor extension
as well as dose inhomogeneity in the target volume remain unsolved. Similar, but not better results compared with per- cutaneous irradiation and radical prostatectomy achieved with small patient series with good prognostic factors do not justify the uncritical use of permanent seed implantation.
Key words: Prostatic carcinoma, radiotherapy, seed implan- tation, interstitial radiotherapy
SUMMARY
D
1 Abteilung Strahlentherapie (Direktor: Prof.
Dr. med. Wolfgang Hinkelbein) des Univer- sitätsklinikums Benjamin Franklin, Berlin
2Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie (Direktor: Prof. Dr. med. Michael Molls) der Technischen Universität, München
3Klinik für Strahlentherapie (Direktor: Prof. Dr.
rer. nat. Dr. med. Bernhard Kimmig) der Chri- stian-Albrechts-Universität, Kiel
4Klinik für Urologie (Direktor: Prof. Dr. med.
Kurt Miller) des Universitätsklinikums Benja- min Franklin, Berlin
5 Klinik für Strahlentherapie (Direktor: Prof.
Dr. med. Rolf-Peter Müller) der Universität zu Köln
6Klinik für Strahlentherapie (Direktor: Prof. Dr.
med. Michael Wannenmacher) der Ruprecht- Karls-Universität, Heidelberg
7Abteilung für Urologie (Chefarzt: Prof. Dr.
med. Lothar Weißbach) des Krankenhauses Am Urban, Berlin
8Klinik für Urologie (Direktor: Prof. Dr. med.
Manfred Wirth) der Technischen Universität, Dresden
Prostatakarzinoms eingeführt (11, 13).
Hierbei wurden circa 4 mm lange
„Seeds“ in die Prostata eingebracht.
Der mögliche Vorteil dieser Therapie- form wurde in der Applikation höhe- rer Strahlendosen bei niedriger Ne- benwirkungsrate gesehen. Wegen der niedrigen Energie der Strahlung ist de- ren Reichweite im Gewebe nur gering.
Deshalb kann es neben der Inhomoge- nität der Dosisverteilung im Tumor be- ziehungsweise im Zielvolumen auch zu einer Unterdosierung in extraprostati- schen Tumoranteilen kommen.
Die T-Kategorie des PCA wird in mehr als der Hälfte der Fälle auch un- ter Einsatz moderner Techniken in ih- rer Ausdehnung nicht korrekt klassifi- ziert. 50 Prozent der Patienten mit kli- nisch organbegrenztem Tumor (T2) zeigen nach dem Ergebnis der pathohi- stologischen Untersuchung ein organ- überschreitendes Tumorwachstum. In diesen Fällen weist die radikale Opera-
tion deutlich schlechtere Ergebnisse als bei pathologisch organbegrenzten Karzinomen auf (2, 7). Bei der Seed- Implantation ergaben sich Probleme wegen der unterschiedlichen Dosisho- mogenität, je nach Plazierung der Seeds innerhalb der Prostata. Zusätz- lich erschwerend kam hinzu, dass die implantierten Seeds, auch noch nach Jahren ihre Position verlassen konnten und, wenn auch selten, in anderen Or- ganen wie der Lunge zu finden waren.
Sie können mit dem Urin abgehen, da- durch kann die Inhomogenität der Dosisverteilung im Zielvolumen ver- größert werden (11). Ein unter Um- ständen erhebliches Ödem nach der Implantation vergrößert das Prostata- volumen im Mittel um den Faktor 1,5 und kann zu Fehlern bei der Dosisbe- rechnung führen (15). Diese Probleme erklären die schlechteren Ergebnisse im Vergleich zur perkutanen Strah- lentherapie und der radikalen Prostat-
ektomie. Deshalb wurde diese Thera- pieform gegen Mitte bis Ende der 80er- Jahre von den meisten Zentren wieder verlassen.
Mit der Einführung computerge- stützter Bestrahlungsplanungstechni- ken, verbesserter Applikationstechni- ken („strings“) und einer verbesserten Leistungsfähigkeit des transrektalen Ultraschalls wurden in einzelnen Zen- tren wie in Seattle und New York die Seed-Implantationen jedoch weiter entwickelt (6, 10). Die Indikation wur- de zunächst für Patienten mit günsti- gen Prognosekriterien wie einem nied- rigen Tumorstadium (T1/T2), einem niedrigen Malignitätsgrad und/oder ei- nem niedrigen PSA-Wert (< 10 ng/ml) gestellt und dann auf Patienten mit ungünstigeren Prognosekriterien er- weitert (hoher Malignitätsgrad, PSA >
10 ng/ml) (3, 10).
In der letzten Zeit wurden Ergeb- nisse publiziert, die zu einem gerade- Tabelle 1
Vergleich der Ergebnisse von Patientenkollektiven mit günstigen Prognosekriterien bei radikaler Prostatektomie, perkutaner Strahlentherapie und permanenter Seed-Implantation.
Patientenzahl Kriterien Mediane PSA- Tumorfrei
Nachbeobachtung Progress 5 Jahre (2) Perkutane
Strahlentherapie
MSKCC (18) 133 T1/2, Gleason < 7, 36 Monate > 1,0 85
PSA < 10
Fox-Chase- 85 Gleason < 7 60 Monate > 1,5 86
Cancer-Center (5) PSA < 10
Radikale Prostatektomie
Johns Hopkins (7) 955 T1/2 50 Monate > 0,2 83
PSA < 10 (78%) Seed-Implantation
MSKCC (14) 92 T1/2 (100%) 36 Monate > 1,0 4 Jahre:
(125I) Gleason < 7 (100%) 63
PSA < 10 (55%)
Seattle (10) 152 T1/2 (97%) 118 Monate > 0,5 74
(125I) Gleason < 7 (91%)
PSA < 10 (71%)
Tampa (3) 73 T2: 51% 24 Monate > 1,0 3 Jahre:
(103Pd) Gleason < 7: 43% 79
PSA > 15: 56%
10 Pat. neoadj.
Hormontherapie
zu euphorischen Wiederaufgreifen der permanenten Seed-Implantation in der Bundesrepublik Deutschland zu führen scheinen. In diesen Publika- tionen wurde dieses Verfahren als zu- mindest gleichwertig, wenn nicht bes- ser als die perkutane Strahlentherapie oder die radikale Prostatektomie be- schrieben (10). Ziel der vorliegenden Arbeit ist ein kritischer Vergleich der zur Zeit als Standardtherapie gelten- den strahlentherapeutischen und ope- rativen Optionen mit den Ergebnis- sen der permanenten Seed-Implanta- tion mit Jod und Palladium.
Interstitielle Therapie mit Dauerimplantaten
Die technologische Weiterent- wicklung hat in den letzten Jahren zu neuartigen Möglichkeiten in der Brachytherapie geführt, die nach und nach auch in die klinische Praxis ein- geführt wurden. Die Innovationen be- treffen zum einen die radioaktiven Strahler (neue Isotope und Quellen- bauformen) und zum anderen die Pla- nungsmöglichkeiten und damit zu- sammenhängend die Dosierungssyste- me. Bei der konventionellen Spickung der Prostata wurde im Allgemeinen die Dosierungsmethode von Ander- son angewandt. Diese gibt an, welche Aktivität in Abhängigkeit von der Größe der Prostata zu implantieren ist. Darüber hinaus geben die Ander- son-Nomogramme für die jeweilige Seed-Zahl Lage und Abstand der Seeds vor. Als Dosisangabe wurde die Matched Peripheral Dose (MPD) an- gewandt. Diese wurde postoperativ aus der tatsächlichen Lage der Seeds ermittelt. Sie wird so bestimmt, dass das Volumen, das eine Dosis größer oder gleich der MPD erhält, dem Vo- lumen der Prostata entspricht. Da die- ses Dosierungskonzept nicht zielvolu- menbasiert ist, gibt die MPD die mini- male Zielvolumendosis nur dann kor- rekt an, wenn die MPD-Isodosen- fläche die Prostata einschließt. Das ist praktisch nie der Fall. Insbesondere kann bei einer „schlechten“ Spickung die minimale Prostatadosis wesentlich geringer sein, als die MPD angibt. In der modernen Brachytherapie werden Dosierungsangaben auf das Zielgebiet bezogen. Dazu wird mithilfe bildge-
bender Verfahren die Lage der Strah- ler festgestellt und das Zielvolumen definiert. Aus der Strahlerposition kann dann die individuelle Dosisver- teilung berechnet beziehungsweise optimiert werden.
Beim Prostatakarzinom hat sich als bildgebende Methode der transrek- tale Ultraschall bewährt. Mit dieser Methode kann sowohl die dreidimen- sionale Struktur der Prostata ermittelt werden als auch die Lage der Spickna- deln, die transperineal (das heißt in Steinschnittlage durch das Perineum) in die Prostata eingebracht werden.
Aus der Lage der Spicknadeln lässt sich computergestützt die Dosisver- teilung berechnen. Dieses Verfahren kommt sowohl bei der HDR-Brachy- therapie (High Dose Rate Afterload- ing) als auch bei Spickungen mit Per- manentimplantaten zur Anwendung.
Die transperineale Applikation auch von Permanentimplantaten hat
zu einer Renaissance der Brachythe- rapie beim Prostatakarzinom geführt.
Während bei der konventionellen in- traoperativen Applikation der Strah- ler eine gleichmäßige Verteilung der Seeds nicht garantiert werden konnte und häufig Seeds in Blase oder Bauch- raum zu finden waren, ist das bei der transperinealen Implantation in ge- ringerem Maße der Fall, da die Seeds ultraschallgezielt eingebracht wer- den und bereits bei der Applikation eine günstigere Verteilung erzielt wird.
Bei der intraoperativen Applikation konnte die Dosisverteilung erst nach dem Eingriff ermittelt und dann auch nicht mehr korrigiert werden.
Für Permanentimplantationen kommen wegen der spezifischen An- forderungen nur wenige Isotope in- frage. Zum einen sollten die Isotope keine zu kurzen Halbwertszeiten ha- ben und zum anderen eine möglichst
niedrige Photonenenergie. Zu kurze Halbwertszeiten führen zu logisti- schen Problemen, da für eine Appli- kation beim jeweiligen Patienten eine gewisse Aktivitätsmenge zur Verfü- gung stehen muss. Die Klinik muss diese Aktivität entweder vorhalten (die Aktivität der Strahler nimmt ständig ab, sodass hohe Lagerkosten entstehen), oder die Strahler müssen vom Lieferanten zum Applikations- termin mit der benötigten Aktivität geliefert werden.
Kurze Halbwertszeiten führen in Verbindung mit hohen Strahlungs- energien zu Strahlenschutzproblemen für das Personal, wie aus der Anwen- dung von Gold-198-Seeds bekannt ist.
Der Grund liegt darin, dass bei vorge- gebener Gesamtdosis die benötigte Dosisleistung um so höher ist, je ge- ringer die Halbwertszeit ist. Das Per- sonal ist also bei der Applikation recht hohen Dosisleistungen ausge-
setzt. Allerdings kann bei zu kleinen initialen Dosisleistungen das Zell- wachstum bei rasch proliferierenden Tumoren, wie zum Beispiel niedrig differenzierten Prostatakarzinomen, so schnell sein, dass die zellabtötende Wirkung der Strahlung zum Teil kom- pensiert wird.
Die Forderung nach niedriger Photonenenergie liegt in Strahlen- schutzanforderungen begründet. Bei sehr niedriger Photonenenergie (< 30 keV) kann die Strahlung bereits mit dünnen Bleifolien abgeschirmt werden beziehungsweise ist die Eigenabsorpti- on des Patienten bei Tumoren im Inne- ren des Körpers bereits so groß, dass keine weiteren Strahlenschutzmaß- nahmen getroffen werden müssen.
Bei der Spickung von Prosta- takarzinomen sind im Hinblick auf die Halbwertszeit, die Photonenenergie und leichte Abschirmbarkeit der Tabelle 2
Physikalische Eigenschaften unterschiedlicher Seeds
Isotop Mittlere Energie Halbwertszeit Zehntelwertsdicke Pb
125I 28 keV 59,0 Tage 0,025 mm
103Pd 22 keV 17,0 Tage 0,013 mm
Es ist die mittlere Photonenenergie, die Halbwertszeit und die Bleidicke angegeben, bei der die Dosis um den Faktor 10 abgeschwächt wird.
Strahlung die Isotope Jod-125 und Palladium-103 vergleichsweise am be- sten geeignet. Beide Isotope werden in Kernreaktoren erzeugt und zerfal- len durch Elektroneneinfang. Tabelle 2zeigt die physikalischen Eigenschaf- ten beider Isotope. Die Jod- und Pal- ladium-Seeds haben die gleichen geo- metrischen Abmessungen (Länge: 4,5 mm, Durchmesser: 0,8 mm) und wer- den in identischer Technik appliziert.
In den Seeds, die eine nichtaktive dichte Hülle besitzen, sind neben den Trägern der radioaktiven Substanz noch Schwermetallstifte eingebaut, um die Position der Seeds ra-
diologisch ermitteln zu kön- nen. Die Grafik zeigt den Vergleich der Dosisvertei- lung um einen Jod- und Pal- ladium-Seed. Die Dosiswer- te sind so normiert, dass in 1 cm Abstand senkrecht zur Seed-Längsachse 100 Pro- zent vorliegen. Die Dosis- verteilung der Palladium- Seeds fällt nach außen we- gen der geringeren Photo- nenenergie schneller ab als die der Jod-Seeds. Allerdings konnte gezeigt werden, dass Volumenimplantate mit Pal- ladium-Seeds eine geringfü- gig größere Inhomogenität als Jod-Seeds aufweisen.
Das liegt daran, dass die Do- sisverteilung in der Nähe der Strahler im Wesentlichen
vom Abstandsquadratgesetzt domi- niert wird. Durch diese Inhomoge- nität kann es zu lokalen Unterdosie- rungen der Strahlentherapie kom- men; damit verbunden ist ein erhöhtes Rezidivrisiko. Der wesentliche Unter- schied von Palladium- und Jod-Seeds liegt in ihrer Halbwertszeit von 17 be- ziehungsweise 59 Tagen. Bei den be- reits seit längerem eingesetzten Jod- Seeds beträgt die initiale Dosislei- stung am Tumorrand bei einer zu ap- plizierenden Dosis von 100 Gy etwa 5 cGy/h, während sie beim Palladium- Seed und gleicher Gesamtdosis etwa 17 cGy/h beträgt. Die initiale Dosislei- stung ist also beim Palladium um etwa den Faktor 3,5 größer. Dies kann bei schnell wachsenden Tumoren ein Vor- teil sein. Ob das allerdings beim Prostatakarzinom eine Rolle spielt, ist derzeit völlig ungeklärt.
Ergebnisse permanenter Seed-Implantation
In einer kürzlich publizierten Ar- beit berichten Urologen aus Seattle über die Ergebnisse von 152 Patienten mit Prostatakarzinom, die mit perma- nent implantierten J-125-Seeds mit oder ohne ergänzende perkutane Strahlentherapie behandelt wurden (10). 98 Patienten wurden nur mit ei- ner Seed-Implantation bis 160 Gy be- handelt (Gruppe 1), 54 Patienten er- hielten zu einer Implantationsdosis von 120 Gy zusätzlich 45 Gy perkutan
(Gruppe 2). Die Mehrzahl dieser Pati- enten hatte sehr günstige Prognose- kriterien entsprechend einer Tumor- kategorie T1/2 (100 Prozent Gruppe 1, 94 Prozent Gruppe 2), Gleason- Grad < 7 (100 Prozent Gruppe 1, 80 Prozent Gruppe 2) und/oder PSA < 10 ng/ml (76 Prozent Gruppe 1, 60 Pro- zent Gruppe 2). Die Ergebnisse waren auf den ersten Blick überzeugend gut.
Als Progression wurde ein PSA > 0,5 ng/ml angesehen. Bei einer media- nen Nachbeobachtung von 112 Mona- ten betrug die gesamte Zehn-Jahres- Überlebensrate 65 Prozent sowie das progressionsfreie Überleben un- ter Einschluss des PSA 64 Prozent (Tabelle 1).
Grundsätzlich hiermit vergleich- bar, wenn auch etwas ungünstiger sind die Ergebnisse von 92 Patienten einer Arbeitsgruppe des Memorial Sloan
Kettering Cancer Institute (MSKCC) in New York (Tabelle 1)(14). Hier be- trug die Rate progressionsfreier Pati- enten (PSA < 1,0 ng/ml) nach vier Jahren 63 Prozent.
Ähnliche Ergebnisse werden mit dem Einsatz von Palladium-Seeds (Median: 87 Gy) in Verbindung mit ei- ner perkutanen Strahlentherapie von 41 Gy bei Patienten mit etwas ungün- stigeren Prognosekriterien aus Tam- pa, Florida, berichtet (3). 73 Patienten wurden zwischen 1991 und 1994 be- handelt (Tumorkategorie T2: 51 Pro- zent, T3 49 Prozent, Gleason Grad <
7: 43 Prozent, PSA < 15: 56 Prozent).
Zehn Patienten (15 Prozent, mit höherem Tumorstadium) erhielten ei- ne zweimonatige neoadjuvante Hor- montherapie. Als Progression wurde ein PSA >1 ng/ml angesehen, die me- diane Nachbeobachtung betrug 24 Monate. Die aktuarische Progressi- onsfreiheit nach drei Jahren lag bei 79 Prozent (Tabelle 1).
Dreidimensional geplante, perkutane Strahlentherapie
Seit der Einführung der dreidi- mensionalen Bestrahlungsplanung in die klinische Routine ist die sichere Applikation von Dosen auch ober- halb 70 Gy in der Bestrahlung des Prostatakarzinoms erheblich erleich- tert worden (5, 17, 18). Da diese Neuerung in den Jahren 1989 bis 1994 erfolgte, liegen naturgemäß noch kei- ne Langzeitdaten über die Ergebnisse und Nebenwirkungen vor. In letzter Zeit wurden jedoch Fünf-Jahres-Da- ten größerer Kollektive publiziert, die in ihrer Grundtendenz übereinstim- men. Dabei hat sich eine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung gezeigt:
Werden Dosen über 70 Gy appliziert, steigt die progressionsfreie Zeit unter Einschluss des PSA signifikant an (5).
Die Bewertung unterschiedlicher Kollektive ist jedoch schwierig. Ver- sucht man, vergleichbare Kollektive zur Seed-Implantation zu finden (Ta- belle 1), so zeigen sich, im Gegensatz zu den Angaben in den Publikationen mit Seed-Implantation, zumindest gleichwertige, möglicherweise besse- re Ergebnisse mit der hochdosier- ten, 3-D-geplanten perkutanen Strah- 6,3
6,3 25
25 100
1,6 1 600400
100 %
J-Seed Pd-Seed
1,6 Grafik
Dosisverteilung in der Seed-Ebene für J-125- und Pd-109-Seeds.
Die Dosis wird in Prozent des Wertes in 1 cm Abstand von der Ach- se angegeben. Die Dosis des Pd-Seeds fällt nach außen deutlich steiler ab als die der J-Seeds.
lentherapie (5, 18). Die Progressions- freiheit nach fünf Jahren lag über 80 Prozent, während bei der Seed-Im- plantation Werte von 74 Prozent be- richtet wurden (10).
Interstitielle Therapie mit HDR-Afterloading
Bei fortgeschritteneren Tumoren kann eine lokale Dosiseskalation auch durch eine interstitielle High- Dose-Rate-(HDR-)Afterloading-The- rapie in Verbindung mit einer drei- dimensional geplanten perkutanen Strahlentherapie erreicht werden.
Hierbei kann durch die HDR-Brachy- therapie mit Iridium-192 eine indivi- duelle Dosisverteilung erzielt werden.
Die typische perineale Applikation für das Afterloading zeigt die Abbil- dung. Während sich beim Afterloa- ding-Verfahren die Haltepunktzeiten optimieren lassen, werden bei den Permanentimplantaten die Anzahl und Position der Strahler optimiert (1, 9, 10). Besonders bei T3-Karzinomen ist eine hohe lokale Kontrollrate und Progressionsfreiheit zu erreichen, die möglicherweise noch höher als mit der perkutanen Strahlentherapie sein könnte (4). Langzeitergebnisse liegen jedoch noch nicht vor.
Die Kombination einer fünf- wöchigen perkutanen Strahlenthera- pie mit der Seed-Implantation zeigt in diesem Zusammenhang signifi- kante Nachteile. Der Vorteil einer kurzen Therapiezeit geht verloren, das Risiko an Nebenwirkungen so- wie die Kosten steigen. Die perkuta- ne Strahlentherapie soll den Tumor außerhalb der Prostata vernichten, denn dort ist bedingt durch die gerin- ge Reichweite der Seeds, nur ein sehr geringer Dosisbeitrag durch die Im- plantation zu erwarten (3, 10). 40 bis 45 Gy sind jedoch für die Tumorver- nichtung wahrscheinlich nicht ausrei- chend, denn für die Sterilisation mi- kroskopischer Anteile des Adeno- karzinoms der Prostata sind etwa 60 Gy notwendig. Die Daten aus den zitierten Publikationen stützen des- halb den Einsatz der permanenten Seed-Implantation bei fortgeschrit- tenen Prostatakarzinomen nicht und sollten mit erheblicher Zurückhal- tung gesehen werden.
Radikale Prostatektomie
Der Vergleich der Daten zur Seed-Implantation aus Seattle, New York und Tampa mit großen Serien der radikalen Prostatektomie (7, 8) ist äußerst problematisch. So werden von diesen Autoren gleiche oder gar bes- sere Ergebnisse für die permanente Seed-Implantation berichtet (9, 10).
Hierbei ist zu berücksichtigen, dass diese Kollektive sehr klein sind ge- genüber den großen urologischen Se- rien (7, 8, 12). Aufgrund der Ergebnis- se von 150 Patienten mit einer media-
nen Nachbeobachtung von zehn Jah- ren diese Folgerungen zu ziehen, er- scheint vermessen. Die Gefahr, dass bei der geringen Patientenzahl ein günstigeres Patientenkollektiv vor- liegt, das auch bei der radikalen Prostatektomie besser abgeschnitten hätte, ist sehr hoch. Die statistische Signifikanz, das heißt, die Sicherheit der korrekten Aussage ist bei dieser kleinen Patientenzahl gegenüber vie- len publizierten urologischen Kollek- tiven mit 700 bis 2 000 Patienten inak- zeptabel. So berichtet Partin aus der Johns Hopkins Universität in Balti-
more bei 955 Patienten mit einer me- dianen Nachbeobachtung von 50 Mo- naten und vergleichbar günstigem Kollektiv über 83 Prozent Progressi- onsfreiheit nach fünf Jahren gegen- über 74 Prozent der Patienten aus Seattle. Der PSA-Nadir war bei Par- tin mit 0,2 ng/ml noch deutlich niedri- ger als bei den Patienten mit perma- nenten Seed-Implantaten mit 0,5 ng/ml (7). Polascik et al. erstellten ei- ne „matched pair„-Analyse ihrer Pati- enten nach radikaler Prostatektomie mit den Daten aus Seattle nach Seed- Implantation (8, 9). Bei dieser Aus- wertung wurden Patienten- gruppen mit vergleichbarem Progressionsrisiko gebildet, die entweder radikal prosta- tektomiert worden waren oder permanente Implantate erhalten hatten. Es ergab sich ein eindeutiger, signifi- kanter Vorteil für die Patien- ten mit radikaler Prostatek- tomie (8). Auch in anderen Studien wurde das relative Risiko einer PSA-Progressi- on nach Seed-Implantation im Vergleich zur radikalen Prostatektomie oder der per- kutanen Strahlentherapie be- sonders bei Tumoren mit un- günstigen Prognosekriterien höher eingeschätzt (2, 12).
Nebenwirkungen und Komplikationen
Die Rate der akuten und späten Nebenwirkungen der Seed-Implantation nimmt mit zunehmender Erfahrung signifikant ab. In der Ein- führungsphase einer solchen Therapie werden jedoch auch an großen Zen- tren erhöhte Raten an Nebenwirkun- gen berichtet. Von besonderer Bedeu- tung ist hierbei die rektale Blutung. Hu und Mitarbeiter des MSKCC berich- ten über eine Rate von 19 von 109 Pati- enten (18 Prozent), die im Median acht Monate nach Therapie (Spannbreite: 1 bis 28 Monate) eine rektale Blutung nach der Seed-Implantation entwickel- ten (6). Die Arbeitsgruppe aus Seattle berichtet bei 118 Patienten besonders dann über eine hohe Inkontinenzrate (6 von 48: 12,5 Prozent), wenn in der Abbildung: Typische transperineale Applikation der Afterloa-
dingnadeln unter transrektaler Ultraschallkontrolle
Anamnese oder nach der Seed-Im- plantation eine transurethrale Prosta- taresektion durchgeführt wurde (9).
Bei 14 der 118 Patienten (zwölf Pro- zent) trat im Verlauf eine Urethrastrik- tur auf. Auch diese Nebenwirkungen traten gehäuft in den ersten drei Jah- ren der Einführung der Methode auf.
Dem gegenüber stehen die typi- schen Nebenwirkungen der perkuta- nen dreidimensional geplanten Strah- lentherapie, die Proktitis und die Zy- stitis. Durch die bessere Organscho- nung der modernen Planungstechni- ken ist die Rate schwerer Nebenwir- kungen Grad III oder IV mit einer sig- nifikanten Beeinträchtigung der Le- bensqualität auf etwa ein bis zwei Pro- zent auch bei der hochdosierten The- rapie gesunken (5, 17, 18). Auch bei der Strahlentherapie kann bei einem Teil der Patienten eine Schädigung der erektilen Funktion auftreten, ihr Anteil lässt sich derzeit jedoch nicht genau quantifizieren. Gerade in die- ser Altersgruppe von Patienten beste- hen oft Prädispositionsfaktoren für ei- ne erektile Dysfunktion wie Diabetes mellitus und Gefäßschäden.
Bei der radikalen Prostatektomie ist die Rate der Nebenwirkungen ge- genüber früher deutlich gesunken.
Die Inkontinenz tritt heute nur noch bei zwei bis fünf Prozent der Patien- ten klinisch ausgeprägt auf. Je nach Operationsverfahren und Tumorloka- lisation ist eine Erhaltung der Potenz in der Mehrzahl der Fälle nicht mög- lich (7).
Indikation zur Seed-Implantation
Indikationen zur Seed-Implanta- tion bestehen bei kurzer Therapiezeit, möglicherweise bei sehr alten Patien- ten mit kleinen Karzinomen. Darüber hinaus, wenn eine niedrige Wahr- scheinlichkeit des organüberschreiten- den Karzinoms besteht, also bei sehr frühen Tumorstadien: T1-T2a sowie guter Tumordifferenzierung (Gleason- Score < 7 und niedriger PSA: < 10 ng/ml). Das Prostatavolumen sollte 40 ml nicht überschreiten.
Der Anteil der Patienten mit die- sen Tumormerkmalen beträgt unter zehn Prozent aller Patienten mit Prostatakarzinom. Dementsprechend
selten sollte derzeit diese Indikation gestellt werden. Wenn sie gestellt wird, sollte die Durchführung in der Hand des Erfahrenen liegen, denn die Nebenwirkungsrate ist bei der Ein- führung der Therapie erheblich (6).
Für weitere Indikationen sollte zu- nächst der Wert dieser Therapie in prospektiv randomisierten Phase-III- Studien evaluiert werden.
Resümee
Mit der hochdosierten perkuta- nen, dreidimensional geplanten Strah- lentherapie und der radikalen Prostat- ektomie stehen hochwirksame Thera- pieformen in der Therapie des lokore- gionär begrenzten Prostatakarzinoms mit unterschiedlichen Nebenwir- kungsspektren zur Verfügung. Dar- über hinaus können möglicherweise durch die Kombination einer perkuta- nen Strahlentherapie mit der intersti- tiellen HDR-Afterloading-Therapie mit Iridium-192 die Ergebnisse der al- leinigen perkutanen Strahlentherapie im Stadium T3 noch verbessert wer- den. Langzeitergebnisse stehen je- doch derzeit aus. Dem gegenüber steht eine grundsätzlich alte Thera- pieform mit permanenter Seed-Im- plantation, die sich in den 80er-Jahren zunächst nicht durchsetzen konnte.
Auch die neuesten technischen Ent- wicklungen in der Applikation von Jod- oder Palladium-Seeds lösen nicht das grundsätzliche Problem der gerin- gen Strahlerreichweite und damit der möglichen Unterdosierung extra- prostatisch gelegener Tumoranteile, der potenziellen Dosisinhomogenität im Zielvolumen oder bei älterer Tech- nik des potenziellen Verlustes der Seeds. Die Fehleinschätzung im Rah- men des Tumorstagings vor der The- rapie lässt sich auch heute bei etwa 50 Prozent der Patienten nicht vermei- den. Die guten Therapieergebnisse für ein hoch selektioniertes Patienten- kollektiv mit kleinen Tumoren und anderen günstigen Prognosekriterien, wie sie an einzelnen Zentren der Ver- einigten Staaten durch die Jod- oder Palladium-Implantation erreicht wer- den, sollten keinesfalls ungeprüft ei- nem unkritischen Einsatz dieser The- rapieform Vorschub leisten. Sie gehört in die Hand erfahrener Strah-
lentherapeuten und Urologen. Die Seed-Implantation sollte zunächst in prospektiv randomisierten (Phase- III-) Studien im Vergleich mit der ra- dikalen Prostatektomie und der per- kutanen Strahlentherapie geprüft werden, ehe sie im größeren Rahmen eingesetzt wird. Sie kann heute eine therapeutische Alternative bei einem kleinen Kollektiv selektionierter Pati- enten mit guten Prognosekriterien sein, zudem auch bei sehr alten Pati- enten oder bei Patienten mit hoher Komorbidität. Ihr unkontrollierter Einsatz sollte jedoch vermieden wer- den.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-920–926 [Heft 14]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonder- druck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Wolfgang Hinkelbein Klinik für Strahlentherapie
Universitätsklinikum Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30 · 12200 Berlin
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