BUNDESRBPUBLIK DEUTSCUfeAND
=^
-10/5177^
PRIORITY /
DOCUMENT
SUBMITTEDORTRANSMITTEDIK COMPLIANCEWITH RULE,
7^
OR(b)Prioritatsbescheinigung uber die Einreichung einer Patentanmeldung
^Aktenzeichen:
Anmeldetag:
10226 191.1
12. Juni2002
BPO
-dg
128. 08. 2003 (106)
Anmelder/lnhaber:
MESSER GRIESHEIM GMBH,
Frankfurt
am
Main/DEBezeichnung:
Cerebrale Protektion miteinem xenonhaltigenGas
IPC:
A
61K
33/00Die angehefteten
Stucke
sind eine richtigeund genaue Wiedergabe der
ur- sprunglichen Unterlagen dieserPatentanmeldung.
:
• ( / v.
Munchen, den
1. August2003
Deutsches
Patent-und Markenamt Der
PrasidentIm Auftrag
A9161
03/00 EDV-L
MG2516 ^ -1- ^.06.2002
Cerebrate Protektion mit
einem
xenonhaltigenGas
Die
Erfindung betrifftein Arzneimittel,das Xenon
enthalt.5 In der
WO
02/22141A2
wird der Einsatzvon Xenon
OderxenonhaltigenGasen
alsArzneimittel, insbesondere Herz-Kreislaufmittel, beschrieben.
In der
DE 19933704
wird dieVerwendung
einer fiussigen Preparation, die ein lipophilesGas
wieXenon
enthalt, zur Neuroprotektionund
Neuroregeneration10 beschrieben.
«ei
derNeuroprotektionund
Neuroregeneration geht es urnden
Schutzund
egeneration einzelnerNervenzellen durch die Einwirkung aufNMDA-
Rezeptoren in der Nervenzelle. Die Neuroprotektion durch Modulation der
15 Aktivitat
von NMDA-Rezeptoren
ist auch ausderUS
6274 633
bekannt.Die Unterversorgung
des
Gehirns mit SauerstofffuhrtzurSchadigung des
Gehirns.20
Der
Erfindung liegtdieAufgabe
zugrunde, einArzneimittel zurBehandlung von
Sauerstoffmangel im Gehirnund
der Folgezustande bereitzustellen.I^^^Es wurde
gefunden, daft beiVerabreichung vonXenon Oder
Xenon-haltigen^j^Gasen,
insbesondere durch Inhalation, die Sauerstoffversorgung im Gehirn25 verbessertwird.
AuRerdem werden
Folgezustandeund
Folgeerscheinungen von Sauerstoffmangel im Gehirn gelindertoder sogargeheilt.Gegenstand
der Erfindung istsomiteinMedikament
zur cerebralen Protektion mitden
inAnspruch
1 beschriebenen Merkmalen.30
Das Medikament
zur cerebralen Protektion schCitztdas
Gehirnvon Mensch
oderSaugetier vorSchadigungen, insbesondere vor
Schadigungen
beiSauerstoffmangel.
Es
wirkt nichtallein auf einzelne Nervenzellen sondernwirkt aufdas
Gehirnoder aufTeiledes
Gehirns.Das Medikament
zurMG2516 ^ -2- ^p.06.2002
cerebralen Protektion wirktinsbesondere aufdie Blutgefa&e im Gehirn.
Nach
derzeitigem Kenntnisstand spielt eineTemperaturanderung, insbesondere eine
Temperatursenkung
imGehim,
einebesonders
wichtige Rolle bei derSchutzwirkung
des
Medikamentes.5
Das Medikament
zur cerebralen Protektion enthaltXenon
odereinXenon-
haltiges
Gasgemisch. Das Medikament
zur cerebralen Protektion bestehtvorzugsweise
aus gasformigem Xenon
odereinem
Xenon-haltigenGasgemisch.
Das Medikament
besteht beispielsweiseaus Xenon-Gas, einem Gasgemisch
10
aus Xenon und
Sauerstoffodereinem Gasgemisch
ausXenon,
Sauerstoffund einem
Inertgas.^^Das Medikament
zur cerebralen Protektion istvorzugsweise gasformig, insbesonderes enthaltes keinefesten oderflussigen Bestandteile bei der15 Verabreichung, liegtalso bei derVerabreichung bevorzugt als reine
Gasphase
vor.
Das Medikament
zur cerebralen Protektion wird vorzugsweise durch Inhalation uberdieLunge
verabreicht.Das Medikament
zur cerebralen Protektion wird beidem Menschen
oderbei Saugetieren eingesetzt.20
Das Medikament
zur cerebralen Protektion wird in der Regel als reinesgasformiges
Xenon
bereitgestelltDas Medikament
zur cerebralen Protektionkann auch
alsGasgemisch
bereitgestelltwerden.Zum
Einsatzkommt das Das ftfl^Medikament
zur cerebralen Protektion in der Regel als ein dieAtmung
unterhaltendes
Gasgemisch, das Xenon und
Sauerstoffenthalt. Solche25
Gasgemische werden
beispielsweise in der Notfallmedizin eingesetzt,wo
Gasmisch-
oder Gasdosiergeratefurden
mobilen Einsatzzu aulwendig sind.Gasformiges
Xenon
oderXenon-haltigeGasgemische werden besonders
vorteilhaftzur Prophylaxe eingesetzt. Die prophylaktischeVerabreichung
von
30
Xenon
oderXenon-haltigenGasgemischen
erfolgtbeispielsweise praoperativ, intraoperativ oderpostoperativ.Das
bereitgestellteMedikament
zur cerebralen Protektion oderdas
direkt bei derAnwendung,
insbesondere in unmittelbarerNahe zum
Patienten, hergestellteMG2516 ^ -3- ^.06.2002
Medikament
zur cerebralen Protektion ist beispielsweise einGasgemisch, das
1bis
80
Vol.-% (bezogen aufNormalbedingungen, d.h. 20° C, 1 barabsolut)Xenon
enthalt (z. B. Rest Sauerstoff). Vorteilhaftenthaltdas Medikament
zur cerebralen Protektion,das dem
Patientenverabreichtwird,Xenon
in5 subanasthetischen
Mengen.
Als subanasthetischeMengen von Xenon
sind solcheMengen
oderKonzentrationenvon Xenon
zu verstehen, diefUreine Anasthesie nichtausreichen.Das
sind im allgemeinenMengen
bis zu70
Vol.-%Xenon,
vorzugsweise bis65
Vol.-%, besonders bevorzugtbis60
Vol.-%,insbesondere bis
50
Vol.-% Xenon. ReinesXenon
wirddementsprechend
inden
10
genannten
Konzentrationen indas Atemgas des
Patienten dosiert.Das
heilit dasdem
Patienten zugefuhrteAtemgas
enthaltbeispielsweise 5 bis60
Vol.-% ,|^ ^
bis50
Vol.-%,5
bis40
Vol.-%, 5 bis30
Vol.-% oder5
bis20
Vol.-%Xenon.
In^^Kesonderen
Fallen, z.B. bei der Prophylaxe, insbesonderebei langererBeatmung, kann
eine Dosierungvon Xenon
indem Atemgas
mit einerniedrigen15 Konzentration, beispielsweise 1 bis
35
Vol.-%, 5 bis25
Vol.-% oder5
bis20
Vol.-%Xenon
indem
Atemgas,vorteilhaft sein.In Notfallsituationen
kann
essinnvoll sein,Xenon
in hoherKonzentration zu verabreichen.20
Die
Gasgemische
enthaltenvorzugsweiseneben Xenon
ein odermehrere Gase
oderbei Korpertemperatur
und
Normaldruck gasformigeStoffe.Verwendbare
fi^^Gasgemische
sind beispielsweise Xenon-Sauerstoff-Gasgemische oder^I^Gasgemische von Xenon und einem
oder mehrererInertgasewie Stickstoffoder25
einem
Edelgas (z. B. Helium, Neon,Argon, Krypton)oderXenon-Sauerstoff- Inertgas-Gasgemische. Die Beimischung einesGases zum Xenon kann
sehrvorteilhaftsein,
wenn
wenigXenon
inden
Korper gebrachtwerden
soli.Beispiele
von Gasen
oderGasgemischen,
die alsMedikament
zur cerebralen Protektion eingesetztwerden,folgen: 1.)100
Vol.-%Xenon;
2.)70
Vol.-%Xenon
30 /
30
Vol.-% Sauerstoff; 3.)65
Vol.-%Xenon
/30
Vol.-% Sauerstoff/5
Vol.-%Stickstoff; 4.)
65
Vol.-%Xenon
/35
Vol.-% Sauerstoff; 5.)60
Vol.-%Xenon
/ 30 Vol.-% Sauerstoff/ 10Vol.-% Stickstoff; 6.)60
Vol.-%Xenon
/35
Vol.-%Sauerstoff/ 5 Vol.-% Stickstoff; 7.)
60
Vol.-%Xenon
/40
Vol.-% Sauerstoff; 8.)55 Vol.-%
Xenon
/25
Vol.-% Sauerstoff/20
Vol.-% Stickstoff; 9.)55
Vol.-%MG2516 £ -4- ^.06.2002
Xenon
/30 Vol.-% Sauerstoff/15
Vol.-% Stickstoff; 10.)55
Vol.-%Xenon
/35
Vol.-% Sauerstoff/ 10
Vol.-% Stickstoff; 1 1.)55
Vol.-%Xenon
/40 VoL-%
Sauerstoff/5 Vol.-% Stickstoff; 12.)
55
Vol.-%Xenon
/45
Vol.-% Sauerstoff;13.) 50Vol.-%
Xenon
/50
Vol.-% Sauerstoff; 14.) 50 Vol.-%Xenon
/45
Vol.-%5 Sauerstoff/ 5 Vol.-% Stickstoff; 15.)
50
Vol.-%Xenon
/40
Vol.-% Sauerstoff/ 10
Vol.-% Stickstoff; 16.)
50
Vol.-%Xenon
/30
Vol.-% Sauerstoff/20
Vol.-%Stickstoff; 17.)
50
Vol.-%Xenon
/25
Vol.-% Sauerstoff/25
Vol.-% Stickstoff;18.)
45
Vol.-%Xenon
/55
Vol.-% Sauerstoff; 19.)45
Vol.-%Xenon
/50
Vol.-%Sauerstoff/5 Vol.-% Stickstoff; 20.)
45
Vol.-%Xenon
/45
Vol.-% Sauerstoff/ 1010 Vol.-% Stickstoff; 21.)
45
Vol.-%Xenon
/40
Vol.-%Sauerstoff/ 15 Vol.-%Stickstoff; 22.)
45
Vol.-%Xenon
/35
Vol.-% Sauerstoff/20
Vol.-% Stickstoff;M ^3.) 45
Vol.-%Xenon
/30
Vol.-% Sauerstoff/25
Vol.-% Stickstoff; 24.)45
Vol.-Xenon
/30
Vol.-% Sauerstoff/25
Vol.-% Stickstoff; 25.)40
Vol.-%Xenon
/ 30 Vol.-% Sauerstoff/30
Vol.-% Stickstoff; 26.)40
Vol.-%Xenon
/50
Vol.-%15 Sauerstoff/ 1
0
Vol.-% Stickstoff; 27.)35
Vol.-%Xenon
/25
Vol.-% Sauerstoff/40
Voi.-% Stickstoff; 28.)35
Vol.-%Xenon
/65
Vol.-% Sauerstoff; 29.)30
Vol.-%Xenon
/70
Vol.-% Sauerstoff; 30.)30
Vol.-%Xenon
/50 Vol.-% Sauerstoff/20
Vol.-% Stickstoff; 31.)30
Vol.-%Xenon
/30
Vol.-% Sauerstoff/40
Vol.-%Stickstoff; 32.)
20
Vol.-%Xenon
/80
Vol.-% Sauerstoff; 33.)20
Vol.-%Xenon
/20
30
Vol.-% Sauerstoff/50
Vol.-% Stickstoff; 34.) 15 Vol.-%Xenon
/30
Vol.-%Sauerstoff/
55
Vol.-% Stickstoff; 35.) 15 Vol.-%Xenon
/50
Vol.-% Sauerstoff/35
Vol.-% Stickstoff; 36.) 10 Vol.-%Xenon
/90
Vol.-% Sauerstoff; 37.)10
Vol.-%ftSj^Xenon
/50 Vol.-% Sauerstoff/40
Vol.-% Stickstoff; 38.) 10 Vol.-%Xenon
/30
^^Vol.-%
Sauerstoff/60
Vol.-% Stickstoff; 39.) 10Vol.-%Xenon
/25
Vol.-%25 Sauerstoff/
65
Vol.-% Stickstoff; 40.) 5 Vol.-%Xenon
/25
Vol.-% Sauerstoff/70
Vol.-% Stickstoff;41.)5 Vol.-%Xenon
/30
Vol.-% Sauerstoff/65
Vol.-%Stickstoff; 42.) 5 Vol.-%
Xenon
/50
Vol.-% Sauerstoff/45
Vol.-% Stickstoff;43.) 5Vol.-%Xenon
/30
Vol.-% Sauerstoff/65
Vol.-% Stickstoff; 44.)5
Vol.-%Xenon
/ 95 Vol.-% Sauerstoff; 45.) 1 Vol.-%Xenon
/ 99 Vol.-% Sauerstoff; 46.) 1 30 Vol.-%Xenon
/30
Vol.-% Sauerstoff/69
Vol.-% Stickstoff;47.) 1 Vol.-%Xenon
/25
Vol.-% Sauerstoff/74
Vol.-% Stickstoff.v
MG2516 Q -5- ^.06.2002
Xenon
Oderein Xenon-haltigesGasgemisch
dientvorzugsweise zur Herstellung einesArzneimittelszurBehandlung von
Durchblutungsstorungen im Gehirn, zur Herstellung einesMedlkamentes
zurBehandlung
von cerebralerPerfusionsstorung, zur Herstellung eines
Medikamentes
zurBehandlung von
cognitiven Stdrungen, zurHerstellung eines
Medikamentes
zur cerebralen Protektion, zur Herstellung einesMedikamentes
zurProphylaxe und/oderTherapie
von
cognitiven Leistungsstorungen,auch
postoperativ, zur Herstellung einesMedikamentes
zurBehandlung von
Schlaganfall, zur Herstellung einesMedikamentes
zurProphylaxevon
Schlaganfall, zurHerstellung einesMedikamentes
zurVerbesserung der Sauerstoffversorgung im Gehirn, zur Herstellung einesMedikamentes
zurBehandlung
von Post IschamieSyndrom,
^ur
Herstellung einesMedikamentes
zur Durchblutungsforderung im Gehirn.Weiter
werden Xenon
oderXenon-haltige Gasgemis.chevorteilhaftalsArzneimittelzur
Behandlung von Zustanden
mit Sauerstoffmangel, insbesondere Sauerstoffmangel im Gehirn, eingesetzt. Beispielsweisewerden Xenon Oder
Xenon-haltigeGasgemische
in Notsituationen eingesetztwie derBehandlung
von Lawinenopfern oder bei derWiederbelebung
bei Herzversagen.Xenon
oderein Xenon-haltiges
Gasgemisch
wirdauch
zurHerstellung einesMedikamentes
zur
Verbesserung
derOxygenierungdes Gehims verwendet
Das Medikament
zur cerebralen Protektionund
diegenannten
Arzneimittel oder^Medikamente werden
praoperativ, intraoperativ oderpostoperativeingesetzt.Besonders
vorteilhaftwirddas Medikament
zur cerebralen Protektion inder
Intensivmedizin eingesetzt, insbesonderewenn
das Arzneimittel tlbereinen langeren Zeitraum verabreichtwerden
muli, beispielsweise bei derLangzeitbeatmung. Hier hat das Arzneimittel
den
besonderenVorteil,nach
derzeitigem Kenntnisstand keineNebenwirkungen
zu haben.Es
bilden sich imKorperbei
Verwendung von Xenon
oderXenon-haltigenGasen
als Arzneimittel keine Metabolite im Korperund es
findetim KorperkeineAnreicherungdes
Arzneimittelsstatt.
MG2516. M -6- M2.06.2002
Xenon
wird insbesondere bei derLangzeitbeatmungund
bei der Prophylaxe insubanasthetischen Konzentrationen in
einem atembaren Gas
(Atemgas)verabreicht. Insbesondere beider Langzeitbeatmung istdieVerabreichung
von atembaren Gasen
miteinem
Gehaltvon
5 bis45
Vol.-%Xenon,
vorzugsweise 5bis
40
Vol.-%Xenon,
vorteilhaft. Beider Langzeitbeatmung hatdas atembare Gas
beispielsweise einen Gehaltvon 20
bis30 VoL-%
Sauerstoff,wobei
Sauerstoffgehalt bei Bedarfzeitweisez. B.30
bis95
Vol.-% Sauerstofferhohtwerden
kann.Das
restlicheGas
indem atembaren Gas
besteht in der Regel ausStickstoffoder
einem
anderen Inertgas.10
Das
eingesetzteXenon-Gas
hat im allgemeinen die naturlichePWn«otopenzusammensetzung.
DieIsotopenzusammensetzung des Xenons kann
^^^ich von
der natiirlichenIsotopenzusammensetzung
unterscheiden.Das Xenon-Gas
wird vorzugsweise in hoherReinheit, wiefiirmedizinischeGase
15 Qblich, eingesetzt.
Das Xenon-Gas
dientvorzugsweise als reinesGas
oder imGemisch
mitanderenGasen
zur Herstellung eines gasformigen Arzneimittelsfur diegenannten Anwendungen.
Gasformiges
Xenon
(reinesXenon)
wird im allgemeinen als komprimiertesGas
20 in
Druckgasbehaltem
wie Druckgasflaschen oderDruckdosen
bereitgestellt.Auch konnen
Xenon-haltigeGasgemische
inDruckgasbehaltem
bereitgestelltwerden.
Das
gasformigeArzneimittelkann auch
ineinem
BehalteralsR^^^verflussigtes Gas
oderGasgemisch
oder in kaiteverfestigterForm
bereitgestellt^^^werden.
25
Das Medikament
zur cerebralen Protektion wird in der Regel miteinem Beatmungsgerat
miteiner Gasdosiereinheitoder miteinem
Anasthesiegerat verabreichtDas
Arzneimittelwird vorteilhaftdirekt zurAnwendung
ausden
reinen
Gasen
hergestellt, beispielsweise durchZusammenmischen von Xenon,
30 Sauerstoff
und
gegebenenfallseinem
Inertgas (z. B. mit Hilfe eines Anasthesiegerates) in unmittelbarerNahe zum
Patienten.Das Medikament
zur cerebralen Protektion wird in der Regel alsfeuchtesGas
oder wasserdampfgesattigtes
Gas dem
Patienten verabreicht.MG 2516
.06.2002Vorteilhaft istdie Kombination
des
Xenon-haltigenMedikaments
zur cerebralen Protektion miteinem
VasodilatatorwieNO
odereinerNO-abgebenden
Substanz.w
5
Nach
derzeitigem Kenntnisstand wirktsich dieZumischung
einesAnasthesiegases wieIsofluran, Desfluran, Sevofluran, Enfluran oder Halothan zu
dem
XenonhaltigenGas
gilnstig aufdie cerebral protektive
Wirkung des Medikamentes
aus.Das Medikament
zurcerebralen Protektion gemali der Erfindung, insbesondere
das
gasformigeund
inhalativverabreichte
Medikament
zur cerebralen Protektion,wird vorteilhaft auch in 10 Kombination miteinem
odermehreren
derAnasthesiegase Isofluran, Desfluran,Sevofluran, Enfluran oder Halothan verwendet. DieAnasthesiegase Isofluran,
^^fcesfluran,
Sevofluran, Enfluranund
Halothanwerden
in anasthetischund
^^Subanasthetisch wirksamen Mengen,
vorzugsweise in subanasthetischenMengen,
eingesetzt. Einweiterer
Gegenstand
der Erfindung istsomiteinMedikament
zur15 cerebralen Protektion, enthaltend
Xenon und
Isofluran, Desfluran, Sevofluran, Enfluran oder Halothan als Kombinationspraparatzurgleichzeitigen, getrenntenoder
zeitlich abgestuftenAnwendung
fOrdie cerebrale Protektion.Das
Kombinationspraparatwird vorzugsweise inhalativ (Qberdie Lunge)verabreicht.v
.
MG2516 ^ -8- ^.06.2002
Patentanspriiche
1.
Medikament
zur cerebralen Protektion, enthaltendXenon
odereinXenon-
haltiges
Gasgemisch.
5
2.
Medikament
zur cerebralen Protektionnach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, da(JXenon
in anasthetischwirksamen
oder insubanasthetischen
Mengen
enthalten ist.10 3.
Medikament
zur cerebralen Protektionnach Anspruch
1 oder2, dadurch gekennzeichnet, dalidas Medikament
zur cerebralen Protektion als Rest^j^^^auerstoff
oder Sauerstoffund
ein Inertgas enthalt.4.
Medikament
zur cerebralen Protektion, enthaltendXenon und
Isofluran, 15 Desfluran, Sevofluran, Enfluran oder Halothan als Kombinationspraparat zurgleichzeitigen, getrennten oderzeitlich abgestuften
Anwendung
furdie cerebrale Protektion.5.
Verwendung von Xenon
odervon einem
Xenon-haltigenGasgemisch
zurHerstellung 20 einesMedikamentes
zurBehandlung
von zurBehandlung von
Durchblutungsstorungenim Gehirn, zur Herstellung eines
Medikamentes
zurBehandlung von
cerebralerPerfusionsstdrung, zurHerstellung eines
Medikamentes
zurBehandlung von
cognitivenStQrungen, zur Herstellung eines
Medikamentes
zur cerebralen Protektion, zur Herstellung einesMedikamentes
zur Prophylaxe und/oder Therapievon
cognitiven25 LeistungsstSrungen,
auch
postoperativ, zur Herstellung einesMedikamentes
zurBehandlung von
Schlaganfall,zurHerstellung einesMedikamentes
zur Prophylaxevon
Schlaganfall, zur Herstellung eines
Medikamentes
zurVerbesserung
derSauerstoffversorgung im Gehirn, zur Herstellung eines
Medikamentes
zurBehandlung
von Post IschamieSyndrom,
zurHerstellung einesMedikamentes
zur30 Durchblutungsforderung im Gehirn.
6.
Verwendung von Xenon
odervon einem
Xenon-haltigenGasgemisch
zur Herstellung einesMedikamentes
zur cerebralen Protektion.MG2516 # -9- 006.2002
7.
Verwendung von Xenon
odervon einem
Xenon-haltigenGasgemisch
zur; Herstellung eines
Medikamentes
zurProphylaxe und/oder Therapievon
cognitiven Leistungsstdrungen,
auch
postoperativ.5 8. Druckgasbehalter mit
einem Medikament
zur cerebralen Protektionnach einem
derAnspruche
1 bis 4.9.
Verwendung
eines Druckgasbehaltersnach Anspruch
8 in der Notfallmedizin,fiirdie Notversorgung
von
PatientenoderfurdieVersorgungvon
Unfallopfem10 oder
Lawinenopfem.
\
MG2516 % -10- ^.06.2002
Zusammenfassung
Cerebrale Protektion mit
einem
xenonhaltigenGas
5