I AIMTITHROMBOTISCHE KONZEPTE I Antithrombotische Therapie

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^-

12/99

ZEITSCHRIFT FÜR ALLCEMEINMEDIZIN

I AIMTITHROMBOTISCHE KONZEPTE I Antithrombotische Therapie

bei KHK

I Cefäßprävention bei / a

Diabetes /Ak

I Thromboembolie- /MX

Prophylaxe /M

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Behandeln nach Leitlinien - geht nicht?

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Primäre und sekundäre Prävention mit guten Chancen

Die Behandlung der größten Grup­

pe mit einer koronaren Herzkrank­

heit hat mit den Möglichkeiten und Erfolgen der operativen und inter­

ventioneilen Therapie heute eine Grenze erreicht, die durch techni­

sche Verfeinerungen zwar noch wei­

ter vorgeschoben werden kann, die sich aber wohl prinzipiell nicht mehr groß ändern wird. Wir haben hier ei­

nen hohen Therapiestandard er­

reicht. Die erfolgreich behandelten Patienten kommen aber wieder, sie müssen wieder kommen, weil die Grunderkrankung zwar behandelt, aber nicht ursächlich beseitigt ist - sie bedrängt weiter mit ihrer Ge­

setzlichkeit und Dynamik.

So fällt der Blick fast automatisch wieder auf konservativ medika­

mentöse Möglichkeiten, richtet sich zunehmend auf das, was hier im Me­

dium Blut und auf das, was in den Ge­

lassen geschieht. Auf die verschiede­

nen Aspekte und die pathophysiolo- gischen Grundlagen gehen die Auto­

ren der Übersichtsarbeiten in dieser Ausgabe ganz besonders ein und wei­

sen dabei auf weitreichende ele­

mentare neue Bedingungen.

Trotz ständiger Überlegungen we­

gen der Budgetierungen rückt dem­

nach eine große Zahl unserer Pa­

tienten in den Bereich, wo eine primäre oder sekundäre Prävention mit guten Chancen indiziert ist. Und noch ein weiterer Gesichtspunkt:

Die antithrombotische Therapie be-

I trifft sehr viele Krankheitsgruppen.

I

Die Thrombosegefahr ist z.B. auch

1

ein Problem für viele Tumorkranke - I auch hier werden neuerdings Thera­

pie-Ergänzungen insbesondere mit niedermolekularen Heparinen dis­

kutiert (siehe Hiller E. in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift 1999, Seite 511 bis 513). Auf diese Substanzen geht Kunath in dieser Ausgabe der ZFA besonders ein. Der Kreis schließt sich hier mit dem Hinweis von Lesch- ke, daß mit den niedermolekularen Heparinen neben einem antiischä­

mischen Effekt zumindest in der Wartezeit vor Operationen oder in­

terventioneilen Eingriffen auch eine vorübergehende Besserung des kli­

nischen Schweregrades erreicht wer­

den kann.

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75. Jahrgang • Heft 11-12/99

INHALT

538 Kindesmißhandlung:

Kopfverletzungen nicht übersehen!

539 Behandlung nach Leit­

linie: in der Praxis nicht umsetzbar!

540 Helicobacter bei funk­

tioneller Dyspepsie 540 Hausarzt nicht

erreichbar: wie lange warten Patienten?

Sie können Ihren Patienten viel erklären - draußen haben sie’s wieder vergessen. Mit

»Infozepten« ist dies ganz an­

ders. Seite 563

542

548

556

563

AKTUELL SCHWERPUNKT

ANTITHROMBOTISCHE KONZEPTE Antithrombotische Therapie bei stabiler KHK und nicht­

rheumatischem Vorhofflimmern M.Leschke,

C. M. Schannwell

Thrombozytenfunktions­

hemmung und Diabetes mellitus D. Tschöpe

Thrombembolieprophylaxe P. Kujath,

R. Keller

FORUM QUALITÄT

Das Infozept - die optimierte schriftliche Kommunikation in der Arztpraxis

Th. Lichte, ehr. Lichte, C. C. Fischer

liAUch

PRAXIS-MACAZIN

mm

DEUTSCHE AKUPUNKTUR GESELLSCHAFT DÜSSELDORF 577 Informationen der Gesellschaft

■■■ PHARMANEWS 578 Aktuelle Nachrichten

aus der Pharmaindustrie mm KASUISTIK

580 Verbesserung von Lebensqualität und Konzentrationsfähigkeit bei Heuschnupfen

C. Kröber

mm KONCRESSBERICHTE

582 Depressionen bei älteren Menschen:

Johanniskraut erste Wahl

582 Tirofiban: Optimierte Therapie bei akuten Koronarsyndromen 585 Darmkrebs-Diagnose durch Stuhlun­

tersuchung

585 Rezeptor für Angst und Depressionen gefunden

586 Thymus-Peptide in der Infektabwehr 587 Neue Bedrohung durch die

Volkskrankheit Sodbrennen?

mm

KONGRESS AKTUELL 588 Orale Antikoagulation

Die meisten Diabetiker sterben an akuten Komplikationen von Cefäßlä- sionen. Hier muß eine wirksame Prävention ansetzen. Seite 548

568 Medizin im Internet: Die Homepage der Abt. Allgemeinmedizin Cöttingen 569 Das Schweizer Hausarztmodell -

Erfolgsgeschichte und Risikoselektion 570 Der Kommentar; »Fortbildungszertifika­

te - weshalb denn bloß so ängstlich?«

574 MEDICongress Baden-Baden ‘99

Während \ sich bei uns alles noch über das Hausarzt-Modell streitet zeigt die Schweiz, was funktioniert.

Seite 569

Impressum 8i Vorschau auf der letzten Seite

537

I Kindesmißhandlung: Kopf­

verletzungen nicht übersehen!

Verletzungen am Kopf sind eine gefährliche Form der Kindes­

mißhandlung, die gerade bei klei­

nen Kindern leicht übersehen wer­

den können, weil die Symptome wie Erbrechen, Fieber, Erregbarkeit oder Lethargie unspezifisch sind.

Eine retrospektive Untersuchung der Krankenakten von 173 Säuglin­

gen und Kleinkindern mit Kopfver­

letzungen infolge von Mißhandlun­

gen zeigt, wie schwierig solch eine Diagnose sein kann.

Das Durchschnittsalter der Kin­

der betrug 247 Tage. Bei 31,2% der Kinder war die Mißhandlung zu­

nächst übersehen worden. Durch­

schnittlich hatte ein solches Kind 2,8 (2-9) Arztbesuche hinter sich.

bevor es zur Diagnose kam. Die Zeit zwischen erstem Arztbesuch und richtiger Diagnosestellung betrug 7 (0-189) Tage. Die betroffenen Kin­

der waren deutlich jünger als die übrigen (180 bzw. 278 Tage).

Mißhandlungen wurden häufiger zunächst übersehen, wenn die Kin­

der Weiße waren und wenn beide Eltern in der Familie lebten. Je stär­

ker die Verletzungen, umso eher wurde die richtige Diagnose sofort gestellt. Besonders die Symptome Erregbarkeit und Erbrechen wur­

den mißgedeutet.

Die häufigsten Fehldiagnosen wa­

ren virale Gastroenteritis, Unfall und Verdacht auf Sepsis, ln einigen Fällen war eine Mißhandlung, nicht

Durchfall

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Hefeallcrgie bzw. bekannte allergische Reaktionen auf Perenterol forte, Hinweise: Säuglinge und Kleinkinder in jedem Fall von einer Selbstmedikalion ausschließen. Patienten mit gestör­

tem Immunstatus (z.B. HlV-lnfektion. Chemotherapie oder Bestrahlung) vor Einnahme ärzt­

lichen Rat einholen. Schwangerschaft und Stillzeit: Keine Erkenntnisse. Nebenwirkungen:

Blähungen, vereinzelt Unverträglichkeitsreaktionen (Juckreiz. Urtikaria. Exanthem. Quincke-

Ödem; extrem selten Atemnot und Schock). M laziaz

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Bei Kindesmißhandlungen im Kopf­

bereich sind Fehldiagnosen häufig (Foto: Fischer) aber die Kopfverletzung erkannt worden. Bei zehn Kindern war die falsche Diagnose mehr als einmal gestellt worden. Über ein Viertel der zunächst unerkannt mißhan­

delten Kinder war bis zur endgülti­

gen Diagnose erneut mißhandelt worden. Bei 41% hatte die verzöger­

te Diagnosestellung medizinische Komplikationen zur Folge, ln sie­

ben Fällen stützten falsch interpre­

tierte Röntgenaufnahmen die Fehl­

diagnose.

Um möglichst rasch eine korrek­

te Diagnose zu stellen, empfehlen die Autoren:

I Obacht bei Hämatomen oder Ab­

schürfungen im Gesicht von Kin­

dern mit unspezifischen Sympto­

men,

I Kopfverletzungen gehören in die Differentialdiagnose unspezifi­

scher Krankheitsbilder,

I Untersuchung bei Verdacht auf Sepsis abgenommenen Liquors auf Xanthochromie,

I Röntgendiagnostik durch pädia­

trisch geschulte Radiologen.

(ChR) Jenny C et al:

Analysis of missed cases of abusive head trauma.

JAMA 1999; 281: 621-626.

538 ZHA

I Behandlung nach Leitlinie:

in der Praxis nicht umsetzbar!

Die Umsetzung therapeutischer Leitlinien in die Pra­

xis kann recht langwierig sein. Das zeigt ein Beispiel aus Großbritannien, wo 1994 Richtlinien zur Behand­

lung von Kreuzschmerzen veröffentlicht worden wa­

ren.

Abhängig vom Krankheitsbild wurden acht verschie­

dene therapeutische Vorgehensweisen vorgeschlagen, die alle eine Kooperation mit Spezialisten oder physi­

kalischen Therapeuten beinhalten. 290 Praxen, die an einem Forschungsnetzwerk für Allgemeinmedizin teil­

nehmen, wurden 1996/97 zur Anwendung der neuen Richtlinien befragt.

Wohl ist die breite Mehrheit der befragten Kollegen willens, den Richtlinien gemäß zu handeln (88-99%), _____ ___________________ doch scheitert die

Umsetzung häufig an der Realität, d.h. an der Verfügbarkeit ent­

sprechender Dienste und Spezialisten. So können zwar Patien­

ten mit Verdacht auf schwere Schädigun­

gen des Rückenmarks von 92% der Praxen innerhalb von zwei Wochen zu einem Facharzt verwiesen werden. Patienten bei Verdacht auf ein Kau- dasyndrom innerhalb weniger Stunden bei einem lokal aner­

kannten Spezialisten vorzustellen, können dagegen nur 62% der Praxen gewährleisten.

Und Patienten mit schweren akuten Schmerzen, die auf eine Standardbehand­

lung nicht anspre­

chen, innerhalb von 48 Stunden eine physikalische Schmerzlinderung zu vermitteln, ist nur gut einem Drittel der Praxen möglich.

(ChR) Bamett A et al:

Effect of UK national guidelines on services to treat patients with acute low back pain.

BMJ 1999; 318:919-29.

Der Wille ist da, an den Kapazitäten scheitert oft die Umsetzung der Leitlinie

»Rückenschmerz«.

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4

I Helicobacter bei funktioneller Dyspepsie

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit funktioneller Dyspepsie liegt

1

Bei funktioneller Dyspepsie lohnt eine Helicobacter-Eradikation nur selten.

gleichzeitig eine Infektion mit Heli­

cobacter pylori vor. Handelte es

sich hierbei um einen kausalen Zu­

sammenhang, so so müßte eine Eradikation des Erregers zur Sym­

ptomminderung führen, ln einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie wurden 278 er­

wachsene Patienten mit nachgewie­

sener H.-pylori-lnfektion einer ein­

wöchigen Behandlung mit Omepra­

zol (2x20 mg/d), Amoxicillin (2x1000 mg/d) und Clarithromycin (2x500 mg/d) oder Plazebo zuge­

teilt. Die Patienten litten seit min­

destens drei Monaten an unspezifi­

schen Oberbauchbeschwerden bei unauffälliger Endoskopie.

Zwölf Monate nach Behandlungs­

ende war bei 85% der aktiv behan­

delten und hei 4% der scheinbehan­

delten Patienten die Infektion nicht mehr nachweisbar. Der Anteil be- schwerdeffeier Patienten in beiden Behandlungsgruppen unterschied sich aber nicht signifikant (15 bzw.

11%), ebensowenig der Antazida-Ge­

brauch beider Gruppen während der zwölf Monate.

Die gern angewandte Strategie, ansonsten gesunde junge Patienten mit dyspeptischen Beschwerden nicht-invasiv auf eine H.-pylori-ln- fektion hin zu untersuchen und al­

le Infektionen dann zu behandeln, dürfte nur bei wenigen Patienten zu symptomatischer Besserung

führen. (ChR)

Talley N et al:

Eradication of Helicobacter pylori in functional dyspepsia.

BMJ 1999; 318: 833-37.

I Hausarzt nicht erreichbar:

wie lange warten Patienten?

Das Hausarztprinzip kann theore­

tisch eine größere Kontinuität und damit eine bessere ärztliche Versor­

gung gewährleisten. Doch inwie­

weit sind Patienten bereit, sich um diese Kontinuität zu bemühen?

Wann entscheidet sich ein Patient, wenn der Hausarzt nicht verfügbar ist, einen anderen Arzt aufzusu­

chen?

466 erwachsene US-Amerikaner, die angaben, gewöhnlich denselben Arzt zu konsultieren, wurden tele­

fonisch befragt, wie sie sich in ei­

ner akuten, nicht lebensbedrohli­

chen Situation verhielten, falls ihr Hausarzt nicht erreichbar wäre.

Fast die Hälfte der Befragten gab an, in solchem Fall noch am selben Tag einen anderen Arzt aufzusu­

chen. 25% würden einen oder zwei

Tage, 15% auch länger warten, und 10% würden bei gar keinem ande­

ren Arzt Hilfe suchen. Befragte, die noch am selben Tag einen anderen Arzt aufsuchen würden, waren durchschnittlich 4,5 Jahre älter als die, die ein oder mehrere Tage war­

ten würden. Patienten von Grup­

penpraxen würden ebenfalls am selben Tag eher einen anderen Kol­

legen konsultieren als Patienten von alleinpraktizierenden Ärzten.

Patienten mit Asthma waren weni­

ger gewillt als Patienten mit ande­

ren chronischen Erkrankungen, ei­

nen anderen Arzt am selben Tag zu konsultieren (29 bzw. 50%); 21%

würden gar keinen anderen Arzt aufsuchen.

Wie lange ein Patient bereits bei demselben Hausarzt war, beeinfluß-

V

Immerhin 25% der Patienten würden einen Arztbesuch um 1-2 Tage auf­

schieben, wenn der Hausarzt nicht er­

reichbar ist. (Foto: Klemann)

te die Bereitschaft, eine Wartezeit in Kauf zu nehmen, nicht. (ChR) Love M et al:

Commitment to a regular physici­

an: How long will patients wait to see their own physician for acute illness?

J Earn Bract 1999; 48:202-207.

540 XFA

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Studien beob. unen«. Ereignisse waren leicht u. vorübergehend u. mit Placebo vergleich- bar: Kopfschmerzen, Infekt, d. oberen Atem- J • J wege, Rückenschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Husten,grippeähnt. Sympt., Müdigkeit, Bauch-

schmerzen, Durchfall, Rachenschleimhautentzündung, periphere Ödeme, Erbrechen, Bronchitis, Schnupfen. Erhöh, der S-ALAT (S-GPT) unter BLOPRESS® etwas häufiger als unter Placebo. Wg. gelegentl. Schwindel oder Müdigk. während einer Behandl. d.

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halten, 0. and. Arzneim., die die Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin). Bei gleichz.

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Antithrombotische Therapie bei stabiler KHK und nicht

rheumatischem Vorhofflimmern

Matthias Leschke*

Christiana Mira Schannwell

* Städtische Kliniken Esslingen, Klinik für Innere Medizin - Fachbereich Kardiologie

Die antithrombotische Therapie hat in der Behandlung von akuten und chroni­

schen Koronarsyndromen einen elementaren Stellenwert. Die Rationale dafür stellt eine verstärkte Thrombozytenaktivierung mit Aktivierung des plasmati­

schen Cerinnungssystems und damit verbundenen prokoagulatorischen Mecha­

nismen der koronaren Herzkrankheit dar. In dieser Arbeit wird der derzeitige Stel­

lenwert der Thrombozytenaggregationshemmung und Antikoagulation in der Therapie bei stabiler koronarer Herzerkrankung diskutiert. Derzeit stellt eine niedrig dosierte Aspirin-Therapie die Therapie der Wahl bei stabiler koronarer Herzkrankheit dar. Darüber hinaus müssen für bestimmte Risikogruppen von Koronarpatienten modifizierte Therapieempfehlungen gegeben werden. So wird eine orale Antikoagulanzientherapie bei Patienten empfohlen, welche ein höhe­

res Risiko von muralen Thromben aufweisen. Des weiteren besteht eine eindeutige Indikation zur Antikoagulation bei permanentem Vorhofflim­

mern sowie vor und nach elektrischer b^, medikamentöser Kardioversion. Künf­

tige Fortschritte in der antithrombotischen Therapie sind von der Einführung ora­

ler Clykoprotein-IIB/IIIA-Rezeptorantagonisten und der klinischen Überprüfung antiischämischer Effekte von niedermolekularen Heparinen zu erwarten.

In der Pathogenese sowohl von akuten Koronarsyndromen als auch bei der stabilen Form der koronaren Herzkrankheit (KHK) prädisponieren thrombotische Mechanismen zu Koronarthrombosen. Die infolge von Thrombozytenaktivierung, einer Konversion von Fibrinogen zu Fibrin sowie der Thrombingenerierung auf­

tretende Koronarthrombose fuhrt ei­

nerseits zur morphologischen Pro­

gression chronischer Koronarsyn­

drome, aber auch zur Ausbildung akuter Koronargefaßverschlüsse in­

folge Ruptur eines instabilen Pla- IZiel der antithrombotischen Therapie bei

stabiler KHK Vermeidung von m Myokardinfarkten,

■ Verschlüssen einer Koronararterie oder eines Bypassgefäßes nach Koronarrevaskularisation Verhinderung von

m Ventrikelthromben insbesondere nach ausge­

dehntem Myokardinfarkt Reduktion von

m thromboembolischen Komplikationen bei chro­

nischem Vorhofflimmern

ques. Die dabei entstehenden akut okkludierenden Koronarthromben können einen Myokardinfarkt aus- lösen: andererseits können nicht ok- kludierende Koronarthrombosen auch bei stabilem klinischen Verlauf der KHK auftreten. Diese können ent­

weder asymptomatisch verlaufen oder mit einer Angina-pectoris-Sym- ptomatik einhergehen.

Chronisch entstehende Koronar­

thromben werden entweder durch die endogene Fibrinolyse beseitigt oder bei inkompletter endogener Ly­

se in die Gefäßwand als Teil eines so­

liden Plaques inkorporiert. So wurde in postmortalen Untersuchungen bei Patienten, die an einem nicht kar­

dialen Tod verstarben, koronare Pla­

quefissuren bzw. Thromben in bis zu 22% der Fälle nachgewiesen.

Demnach muß von einem dyna­

mischen thrombotischen Prozeß mit intermittierender Thrombusbil­

dung, endogener Lyse, Thromben- ffagmentation und -embolisation ausgegangen werden. Deshalb ist

R = H Ticlopidin R = CO2CH3 Clodipogrel

■ Abb. 1: Strukturformel von Clopidogrel und Ticlopidin (Clopidogrel ist das (S)- aktive Enantiomer eines Razemats) eine antithrombotische Therapie basaler Bestandteil der medikamen­

tösen Behandlung akuter wie chro­

nischer Koronarsyndrome.

In dieser Arbeit sollen aktuelle an­

tithrombotische Behandlungsstrate­

gien bei chronischen Koronarsyn­

dromen unter Berücksichtigung der Therapieeffektivität auf klinische Er­

eignisraten, Koronarmorphologie und Myokardischämie ebenso disku­

tiert werden wie der Stellenwert der Antikoagulation bei chronischem Vorhofflimmern.

I Azetylsalizylsäure (ASS)

In drei doppelblinden, plazebo­

kontrollierten Studien konnte bei Pa­

tienten mit stabiler Angina pectoris mit einer ASS-Dosierung von 75-975mg (Tab. 1} eine signifikante Reduktion der Myokardinfarktinzi­

denz um 34-87% erzielt werden (5).

Man bedenke, daß diese Patienten ein allenfalls mäßig erhöhtes koro­

narvaskuläres Risiko haben. Eine ASS-Therapie mit nur 75mg über vier Jahre konnte bei 1000 Patienten ca.

51 relevante kardiovaskuläre Ereig­

nisse verhindern. Darüber hinaus

542 ZEA. Z. Allg. Med. 1999; 75: 542 - 547. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1999

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I ASS: empfohlene Dosierung Studien: Tagesdosierungen zwischen 75 und 325mg. Statistisch innerhalb des Dosierungsbereiches kein Unter­

schied in der klinischen Wirksamkeit.

Empfehlung: Empfohlene Tagesdosis zur Sekundärprophylaxe deshalb der­

zeit 75-lOOmg.

Nebenwirkungen: Bei dieser Dosie­

rung zeigen 4-13% der Patienten ga­

strointestinale Symptome.

konnte nach einer großen Metaana­

lyse gezeigt werden, daß die Inzidenz von nicht tödlichen Myokardinfark­

ten und nicht tödlichen Schlaganfal- len um ein Drittel sowie die vas­

kuläre Sterblichkeitsrate um ein Sechstel gesenkt werden konnte.

Die in diesen Studien eingesetzten Tagesdosierungen von ASS lagen zwi­

schen 75 und 325mg. Statistisch er­

gab sich innerhalb des Dosierungs­

bereiches kein Unterschied bezüg­

lich der klinischen Wirksamkeit, so daß sich aufgrund dieser Analyse zur Sekundärprophylaxe derzeit eine Ta­

gesdosis von 75-100mg empfiehlt.

Für eine niedrigdosierte ASS-Thera- pie spricht die bessere Verträglich­

keit bei selektiver Thromboxanhem­

mung, wobei die antiaggregatorische und vasodilatierende Wirkung des Prostazyklins aus dem vaskulären Endothel nur gering beeinflußt wer­

den soll. Bei dieser Dosierung wer­

den gastrointestinale Symptome bei 4-13% der behandelten Patienten be­

schrieben.

Ticlopidin und Clopidogrel

Ticlopidin und das chemisch ver­

wandte Clopidogrel (Abh. 1) blockie­

Tab. 1: ASS in der Sekundärprävention des Myokardinfarktes (nach 5)

Patienten Dosis »Follow-up» Myokardinfarkt- (mg) (Monate) reduktion

370 975 60 44% *

333 925 60 87%***

2035 75 50 34%**

*p <0,05; * *p<0,003: * * *<0,007

ren die ADP-abhängige Plättchen- j aktivierung selektiv und irreversibel.

Beide Substanzen können auch bei : ASS-Unverträglichkeit eingesetzt : werden.

Nach Vergleichsstudien zwischen ASS und Ticlopidin ergibt sich eine tendenziell größere Reduktion vas­

kulärer Ereignisse unter Ticlopidin.

Berücksichtigt werden muß eine ge- I ringfugige gastrointestinale Blu­

tungsrate (bei Ticlopidin bis 0,5%), eine hohe Rate an Diarrhö (20,4%) und Dyspepsie (12,6%) sowie Exan­

them (12,3%) und eine potentiell fa- j tale Knochenmarksdepression.

I Clopidogrel weist dagegen eine I bessere klinische Verträglichkeit auf und ist dabei wesentlich wirksamer j als Ticlopidin. In der kürzlich publi­

zierten Phase-III-Studie »CAPRIE«

(Trial of Clopidogrel versus aspirin in

; patients at risk of ischaemic j events [2]) wurde Clopidogrel mit ' ASS bei 19.185 Patienten mit Schlag­

anfall, Myokardinfarkt oder arteriel­

ler Verschlußkrankheit über einen Zeitraum von 1 bis zu 3 Jahren verg­

lichen (Abb. 2). Es zeigt sich eine 8,3%ige Reduktion der kombinierten Endpunkte ischämischer Insulte, Myokardinfarkt oder vaskulärer Tod unter Clopidogrel verglichen mit ASS bei einer insgesamt registrierten Inzidenz des kombinierten End­

punktes von 5,32% (Clopidogrel) ver­

sus 5,83% (ASS). Die Subgruppenana­

lyse deckte den größten therapeuti­

schen Benefit des Clopidogrels bei den Patienten mit arterieller Ver­

schlußkrankheit auf (Risikoredukti­

on um 23,8%, p<0,0028).

Demnach bestehen durchaus the­

rapeutische Vorteile des Clopido­

grels gegenüber Aspirin insbesonde­

re für Patienten mit Mehretagenar­

teriosklerose, aber auch bei kardio­

vaskulären Ereignissen unter kon­

ventioneller ASS-Therapie. Anderer­

seits ist die niedrigdosierte ASS-The­

rapie unter Kosten-Nutzen-Aspekten in der Routinebehandlung chroni­

scher Koronarsyndrome dem Clopi­

dogrel vorzuziehen. Eine gesicherte Indikation für Clopidogrel besteht in der kombinierten Thrombozytenag­

gregationshemmung mit ASS nach Stentimplantation für die Dauer von 2 Monaten.

Antikoagulanzien

Seit mindestents 30 Jahren werden Antikoagulanzien in der Sekundär­

prophylaxe des Myokardinfarktes eingesetzt, in Deutschland bevorzugt Phenprocoumon als Cumarinderi­

vat. Diese Therapie soll nicht nur thrombotische Verschlüsse von Koronararterien, sondern insbeson­

dere thromboembolische Komplika­

tionen bei linksventrikulären Aneu­

Sdilaganfall Myokardinfam

\--- 1 J

-40 -30 -20 -10 T---\---\---\ -10 -20 -30 -40 Aspirin besser Clodipogrel besser Abb. 2; Clopidogrel vs. Aspirin bei Patienten mit dem Ischämie-Risiko (CAPRIE). Relative Risiko­

reduktion in % Lancet 1996:348; 1329- 133i rysma-Bildungen und bei chroni­

schem oder intermittierendem Vor­

hofflimmern verhindern.

Als Vitamin-K-Antagonisten füh­

ren die Cumarine zu einer dosisab­

hängigen Synthesehemmung der Ge­

rinnungsfaktoren II, VII, IX und X so­

wie der physiologischen Inhibitoren Protein C und S.

Die Antikoagulation führt bei Pa­

tienten mit Myokardinfarkt zu einer Sterblichkeitsreduktion von 5-43%

(Tab. 2 [5]). In der doppelblinden, mul­

tizentrischen ASPECT-Studie (Anti­

coagulants in Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis) führte die Antikoagulation bei 1700 mit Coumadin behandelten Patien­

ten zu einer signifikanten Reduktion von Myokardinfarkten (114 vs. 242) bei einer allerdings statistisch nicht signifikanten Beeinflussung der Sterblichkeit, aber einer Rate von insgesamt 1,4% schwerwiegenden Blutungen. (1)

544 ZXA

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keitserkrankungen Bei ausgeprägter Leberinsuffizienz (z.B. hochgradiger Leberzirrhose) kann es

durch eine verringerte hepatische Metabolisierung von Tilidin bzw. Naloxon zu einem Wirkungsverlust von Valoron N retard kommen. Strengste Indikationsstellung in Schwangerschaft und Stillzeit. Nebenwirkungen: Übelkeit. Erbrechen;

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Tab. 2: Antikoagulation in der Sekundärprävention des Myokardinfarktes (nach 5) Patienten Ziel INR »Follow-up<( Myokardinfarkt­

reduktion

Sterblichke reduktion

383 2,0-2,5 2 Jahre 49* 30%

747 2,0-2,5 3 Jahre 25 5%

878 2,7-4,5 2 Jahre 64* 43*

1214 2,8-4,8 37 Monate 34* 24*

946

*p<0.05

2,5-5,0 2 Jahre ? 19

Die Dosierung: eine kontro­

vers geführte Diskussion Der kontrovers diskutierten Frage der optimalen Dosis der Antikoagu­

lation geht eine Subanalyse der ASPECT-Studie nach. Die Inzidenz der kombinierten Ereignisse, Blu­

tung oder thromboembolische Kom­

plikationen pro 100 Patientenjahren lag bei einem

■ INR-Wert <2,0 bei 8,0,

■ INR-Wert 2,0-3,0 bei 3,9

■ INR 3,0-4,0 bei 3,2.

Diese Daten legen eine Antikoagu­

lation auf INR-Werte von 2-4 nahe, wobei offenbar ein optimaler Effekt in einem intensivierten Antikoagu­

lationsbereich von 3,0-4,0 besteht.

Eine praktisch wichtige und zu­

gleich aktuelle Studie (6) bei erfolg­

reich thrombolytisch behandelten Myokardinfarktpatienten vergleicht den Effekt von 325mg ASS, Plazebo und Coumadin mit einem INR-Wert von 2,8 bis 4,0 auf die klinische und angiographische Progression über einen Zeitraum von drei Monaten.

Die koronaren Reokklusionsraten unterscheiden sich bereits nach die­

sem kurzen Behandlungszeitraum signifikant, ln der ASS-Gruppe be­

trug die Reokklusionsrate 25%, in der Coumadingruppe 30% und in der Pla­

zebogruppe 32%. Die Reinfarkt- und Revaskularisationsrate waren in der ASS-Gruppe signifikant geringer und der ereignisfreie Verlauf signifikant I Dosierung der Antikoagulanzien

Bei der Antikoagulation sollten INR-Wer­

te zwischen 2-4 angestrebt werden.

Offenbar besteht ein optimaler Effekt in einem intensivierten Antikoagula­

tionsbereich von 3,0-4,0.

länger als in der Coumadingruppe bei allerdings nicht differenter Sterb­

lichkeit. Diese Daten sprechen ein­

deutig für ASS in der antithromboti­

schen Behandlung der stabilen Post­

myokardinfarktpatienten, da die Ra- 1 te an schwerwiegenden Blutungen geringer, die Steuerbarkeit der The­

rapie einfacher und die Wirksamkeit besser dokumentiert ist.

ln der CARS-Studie (Coumadin Aspirin Reinfarktion Study [3]) wur­

den Postmyokardinfarktpatienten in drei Therapiearmen verglichen:

■ Warfarin (img) kombiniert mit 80mg ASS

■ Warfarin (3mg) kombiniert mit 80mg ASS

■ 160mg ASS

Die niedrige Antikoagulanziendosis sollte zu einer verminderten Faktor- Vll-Aktivität ohne wesentliche Er­

höhung des Blutungsrisikos führen, nachdem epidemiologische Daten einen Zusammenhang zwischen er­

höhten Faktor-Vll-Aktivitäten und der vaskulären Ereignisrate belegen.

Nach einem Jahr Behandlungsdauer unterschieden sich die klinischen Er­

eignisraten in der Kombinationsthe­

rapie nicht von der ASS-Monothera- pie. Die Blutungsrate war in der Kom­

binationstherapie mit 1,0 bzw. 1,4% al­

lerdings signifikant höher als in dem ASS-Arm (0,74%), so daß sich aus einer kombinierten antithrombotischen Therapie - niedrig dosierter Antiko­

agulation und Thrombozytenaggre­

gation - kein Benefit ableiten läßt.

Vorhofflimmern: hohes Schlaganfallrisiko!

Bei nicht rheumatischem Vor­

hofflimmern besteht eine hohe Inzi­

denz von thromboembolischen Kom- i plikationen mit einer jährlichen Ra­

te von zerebralen Infarkten bis 14,7%. Deshalb bestehen zwei klare Indikationen zur Antikoagulation:

vor und nach Kardioversion und bei permanentem Vorhofflimmern. Un­

ter Antikoagulation kann eine thromboembolische Risikoreduk­

tion von mindestens 64% erzielt wer­

den. Der optimale Bereich der Inten­

sität der Antikoagulation liegt bei ei­

ner INR von 2,0-3,9 (4). Multivariable Analysen haben als unabhängige Ri­

sikofaktoren für den zerebralen In­

sult bei Vorhofflimmern höheres Al­

ter, arterielle Hypertonie, frühere transiente ischämische Attacken oder Schlaganfall und Diabetes mel­

litus herausgearbeitet.

ASS kommt zur Verhinderung thromboembolischer Komplikatio­

nen bei Vorhofflimmern nur dann in Betracht, wenn Kontraindikationen zur Antikoagulation (hohes Alter, ge­

ringe Compliance etc.) oder ein Vor­

hofflimmern mit niedrigem Throm­

boembolierisiko (Ausschluß o.g. Ri­

sikofaktoren, kein Anhalt einer kar­

dialen Grunderkrankung) vorliegen, ln diesen Fällen sollte eine ASS- Dosierung von 300mg angestrebt werden, wobei bisher keine klaren Dosis-Wirkungs-Studien mit ASS bei Vorhofflimmem vorliegen (4).

I Niedermolekulare Heparine

Eine nur kurzfristige Therapie mit niedermolekularen Heparinen führt bei stabiler Angina pectoris bereits zu einer verbesserten Belastungska­

pazität und einem Anstieg des Druck- und Frequenzproduktes infolge Zu­

nahme der kollateral bedingten Myo- kardperfusion. ln zwei Studien vsoir- de unter einer niedermolekularen Heparintherapie ein antiischämi­

scher Effekt mit objektivierbarer Re­

duktion von elektrokardiographi- schen Ischämieparametem sowie ei­

ner subjektiven Verbesserung des Schweregrads der Angina-pectoris- Symptomatik nachgewiesen.

Für den Einsatz von niedermoleku­

laren Heparinen bei akutem und chro-

546 ZEA

ANTiTHROMBOTISCHE KONZEPTE

Empfehlungen für Risikogruppen

■ Orale Antikoagulanzien bei Patien­

ten mit ausgedehntem Vorder­

wandaneurysma und einge­

schränkter linksventrikulärer Funk­

tion in den ersten 6 Monaten nach Myokardinfarkt

■ Orale Antikoagulanzien bei Patien­

ten mit chronischem oder inter­

mittierendem Vorhofflimmern

■ Evtl höhere ASS-Dosierung bei Pa­

tienten mit Hyperfibrinogenämie und erhöhten CRP-Werten (höhe­

res Myokardinfarktrisiko!)

■ Evtl, höhere ASS-Dosierung (z.B.

325mg/die) bei Diabetikern (Plätt­

chenhyperreaktivität!)

nischem Koronarsyndrom spricht des weiteren eine größere antithrombo­

tische Wirksamkeit in Gegenwart ak­

tivierter Thrombozyten gegenüber unfraktioniertem Heparin (5).

I Risikostratifizierung und Bewertung

Zur antithrombotischen Therapie des stabilen chronischen Koronar­

syndroms hat sich eine niedrigdo­

sierte ASS-Therapie (lOOmg/die) durchgesetzt. Für die klinische Pra­

xis ist wesentlich, inwieweit sich für bestimmte Risikogruppen von Koro­

narpatienten darüber hinaus modi­

fizierte Therapieempfehlungen er­

geben. So wird eine orale Antikoa­

gulanziengabe bei Patienten emp­

fohlen, welche ein höheres Risiko

von muralen Thromben aufweisen.

Dazu zählen Patienten mit ausge­

dehntem Vorderwandaneurysma und eingeschränkter linksventri­

kulärer Funktion in den ersten 6 Mo­

naten nach Myokardinfarkt sowie Pa­

tienten mit chronischem oder inter­

mittierendem Vorhofflimmern.

Es muß überprüft werden, inwie­

weit auch bei Patienten mit H3q)er- fibrinogenämie und erhöhten CRP- Werten vor dem Hintergrund eines größeren Myokardinfarktrisikos ei­

ne höhere ASS-Dosierung notwendig ist.

Bei Patienten mit Diabetes melli­

tus muß infolge der bei Diabetikern bestehenden Plättchenhyperreakti­

vität ebenfalls eine höhere ASS-Do­

sierung (z.B. 325mg/die) diskutiert werden. Zur umfassenden Therapie­

bewertung sind daher eine verbes­

serte klinische Symptomatik, die Re­

duktion von kardiovaskulären Ereig­

nisraten und ein regressiver Effekt auf die Koronarmorphologie von dif­

ferentialtherapeutischer Relevanz.

Künftige Fortschritte sind insbe­

sondere von der Einführung oraler GllB-lllA-Rezeptorantagonisten und der klinischen Überprüfung anti­

ischämischer Effekte von niedermo­

lekularen Heparinen zu erwarten.

Von besonderer klinischer Bedeu­

tung zur besseren Beurteilung der Ef­

fektivität der ASS-Therapie und der notwendigen Dosierung ist es erfor­

derlich, die ASS-Toleranz von Nonre- spondem zu erkennen.

Literatur

1. ASPECT-Research Group: Effect of long­

term anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocar­

dial infarction. Lancet 1994; 343: 499-503.

2. CAPRIE Steering Committee: Arandomised, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).

Lancet 1996; 348: 1329-39.

3. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators: Randomised double­

blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997; 350: 389-96.

4. Hohnloser SH, Yi-Gang Li: Drug treatment of artrial fibrillation: what have we learned?

Current opinion in Cardiology 1997; 12:

24-32.

5. Leschke M. Schoebel FC, Stiegler H, Fischer Y, Schannwell CM, Strauer BE: Anti- thrombotische Therapie bei chronischen Koronarsyndromen Z Kardiol 1998; 87 (Suppl 2): 145-51.

6. Meijer A, Verbeugt FW, Werter CJ, Lie Kl, van der Pol JM, van Eenige MJ; Aspirin versus Coumadin in the prevention of reocclusion and recurrent ischemia after successful thrombolysis: a prospective placebo-control­

led angiographic study. Results of the APRI­

COT Study. Circulation 1993; 87: 1524-30.

Prof. Dr. med. M. Leschke

Städtische Kliniken Esslingen, Klinik für Innere Medizin - Fachbereich Kardiologie Hirschlandstraße 97

73730 Esslingen Telefon: 07 11/31 03-2400 Telefax: 07 11/31 03-2405 Arbeitsschwerpunkte/Besondere Interessen: Interventionelle Kardiologie, antithrombotische Therapie, Lipidstoff­

wechselstörungen, Intensivmedizin und Pneumologie

Ko-Autorin:

Dr. Christiana Mira Schannwell Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie der Heinrich-Heine-Universität

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ZEA, 547

Thrombozyten-

funktionshemmung und Diabetes mellitus

Diethelm Tschöpe

Diabetes-Forschungsinstitut an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Der Diabetes mellitus repräsentiert bei steigender Prävalenz und Inzidenz ei­

ne der epidemiologisch bedeutsamsten Volkskrankheiten. Obwohl sich die Qualität der erreichbaren aktuellen und längerfristigen Stoffwechselführung kontinuierlich verbessert hat, stellen Gefäßerkrankungen und die damit ver­

bundenen Akutkomplikationen unverändert die Hauptursache einer deutlich verringerten Lebensqualität und Lebenserwartung dar. Morbidität und Mor­

talität des Diabetikers hängen schicksalhaft von gefäßvermittelten Komplika­

tionen ab.

Im Gegensatz zu hämorrheologischen Mechanismen kann eine thrombotische Diathese zur akuten Obstruktion der arteriellen Strombahn führen. Aktivierte Thrombozyten sind dabei dreifach schädigend: 1. Primäre Mikroembolisierung der Kapillarstrombahn, 2. Lokale Progression von Gefäßwandläsionen durch Sekretion vasokonstriktiver, mitogener und oxydativ wirksamer Substanzen, 3. Auslösung einer arteriellen Akutthrombose.

Bei der damit verbundenen vaskulären Morbidität gilt die Thrombozytenfunk­

tionshemmung zur Sekundärprävention gerade auch bei Diabetikern als ge­

sichert wirksam. Beim Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes wird diese Be­

handlung zusätzlich zur Stoffwechseltherapie vorgeschlagen. Dabei kann die nicht invasive Feststellung des Gefäßstatus einfach helfen, die Interventions­

schwelle auch klinisch zu früheren Interventionszeitpunkten zu verschieben (»frühe Sekundärprävention«). Aus sozio-ökonomischer Sicht gilt Azetylsalizyl­

säure als derzeit effektivste Pharmakotherapie zur Gefäßprävention. Alterna­

tive Substanzen wie die Thienopyridine oder die Fibrinogenrezeptorblocker sind in dieser Indikation beim Diabetes noch nicht vergleichbar untersucht.

Infolge der spezifischen diabetischen Thrombozytopathie ist die Evaluation alternativer Wirkstoffe zur Optimierung des Präventionspotentials aber dringend wünschenswert.

I Epidemiologie

Mit einer fortschreitenden Überal­

terung nimmt die vaskuläre Morbi­

dität der Bevölkerung durch dege- nerativ-arterosklerotische Gefäßlei­

den zu, obwohl dank besserer Akut­

therapie die Mortalität dieser Er­

krankungsgruppe tendenziell rück­

läufig ist (Übersicht: 6, 10,14). Diese Entwicklung betrifft vor allem auch die Diabetiker, die in der Mehrzahl unverändert an akuten, d.h. throm­

botischen Komplikationen vorbeste­

hender Gefäßläsionen versterben.

Damit gewinnen die hämostaseolo- gischen Kontrollmechanismen der

Thrombogenese direkte Bedeutung gerade für die klinische Prognose der Diabetespatienten, deren Therapie­

kosten heute ganz überwiegend durch das Management dieser ischä­

mischen Gefäßkomplikationen be­

stimmt werden.

I Der »präthrombotischeii Zustand

Im Diabetes liegt in vitro und in vi­

vo eine gesteigerte Gerinnungsnei­

gung des Blutes vor (Übersicht: 7, 9, 12,13,14,17). Diese gründet sich auf plasmatische Hyperkoagulabilität

I und Hypofibrinolyse sowie einen ' Verlust der endothelialen Thrombo- j resistenz bei gesteigerter Thrombo- I genität der subendothelialen Matrix i und Hyperreaktivität der Thrombo- j zyten (»präthrombotischer Zu-

I

stand«). Besonders betroffen ist die

! arterielle bzw. kapilläre Perfüsions- j strecke, wo die Auslöseschwelle ei-

! nes entsprechend stigmatisierten Pa- I tienten für einen Gerinnungsvor- ' gang herabgesetzt bzw. der Gerin­

nungsverlauf beschleunigt ist, und es damit zur schicksalhaften klini­

schen Manifestation (ischämische Schädigung eines parenchymatösen Organs) kommen kann. Die Fulmi- nanz und der Verlauf solcher Akute­

reignisse (z.B. Myokardinfarkt) sind beim Diabetiker verstärkt. Die Leta­

lität ist entsprechend wesentlich er­

höht und spiegelt die Kombination

Präthrombotischer Zustand - gesteigerte Cerinnungsneigung

■ plasmatische Hyperkoagulabilität

■ Hypofibrinolyse

■ Verlust derendothelialen Thrombo- resistenz

■ gesteigerte Thrombogenität der subendothelialen Matrix

■ Hyperreaktivität derThrombozyten

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setzt werden. Relative Kontraindikationen: Abhängigkeit von Opioiden; Bewußtseinsstörungen unklarer Genese, Schock; Zustände mit erhöhtem Himdruck bei Kopfverletzungen oder Erkrankungen des Gehirns, Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion. Patienten, die ouf Opiate empfindlich reogieren; Schwangerschaft und Stillzeit. Vorsichtshinweis: Uber Krampfanfälle ist berichtet worden. Erhöhtes Risiko für Krampfanfälle bei Dosierungen oberholb der empfohlenen Tagesdosis (400 mg). Vorsicht bei Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen. Vorsichtig bei gleichzeitiger Gebe von Arzneimitteln, die die Kramplschwelle er­

niedrigen. Nebenwirkungen: Häufig (über 10 %) Übelkeit und Schwindel. Gelegentlich (1-10 X) Erbrechen, Verstopfung, Schwitzen, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen und Benommenheit. Selten (< 1 X) Beeinflussung der Kreislaufregulation (Herzklopfen, Tachykardie, Kollapsneigung bis Kreisloufkollops). Diese unerwünschten Wirkungen können insbesondere bei oufrechter Körperhaltung, intravenöser Verabreichung und bei Patienten auftreten, die körperlich belastet werden. Außerdem in seltenen Fällen gostrointestinale Irritationen (z. B. Magendruck, Völlegefühl) und Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, Hautausschlag, Urtika­

ria). Sehr selten (< 0,1 X) motorische Schwäche, Appetitänderungen und Miktionsstärungen. Ebenfalls sehr selten verschiedenartige psychische Nebenwirkungen, hinsichtlich Stärke und Art je noch Persönlichkeit und Dauer der Anwendung individuell unterschiedlich. Darunter Stimmungsveränderungen (meist gehobene, gelegentlich Dysphorie), Veränderung der Aktivität (meist Dämp­

fung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsverhalten, Wohrnehmungsstörungen). Über allergische Reaktionen (Dyspnoe, Bronchospasmus, Asthma, Giemen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie ist in sehr seltenen Fällen berichtet worden. Sehr selten

epileptische Krompfanfölle, überwiegend nach Anwendung hoher Tromodol-Oosierungen oder gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, welche selbst krampfauslösend wirken können oder die Kramplschwelle erniedrigen (z. B. Antidepressiva oder Neuroleptika). Sehr selten Blutdruckanstieg und Bradykardie. Atemdepression wurde beobachtet; sie kann bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosierungen und bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentraldämpfender Substanzen auftreten. Abhängigkeitsentwicklung möglich. Symptome einer Entzugyeoktion ähnlich wie bei Opioiden: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Stond: Juli 199B.

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1. Adhäsion an endotheliale Adhäsionsmoleküle bzw.

subendotheliale Matrixproteine 2. Degranulation bzw. Sekretion von a-Cranula (z.B. TCF-ß, PDCF) dense bodies (z.B. Serotonin)

3. Aggregation und Verknüp über Fibrinogenbindung an aktivierte CPIIB/IIIA-Rezepton

Abb. 1: Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten an ein rupturiertes Atherom.

Nach initialer Adhäsion über Bindung von Matrixliganden an Oberflächenrezepto­

ren kommt es zur Aktivierung der Fibrinogenrezeptoren und damit über die funk­

tioneile Aggregation zur Bildung des weißen Plättchenthrombus, d.h. des hämosta- tischen Primärverschlusses. Unabhängig vom Fortschreiten des Primärthrombus (»instabile Angna pectoris«) zum finalen Gefäßverschluß durch einen roten Misch­

thrombus (»Infarkt«) degranulieren aktivierte Thrombozyten und setzen so hohe Konzentrationen an Wachstumsfaktoren (z.B. PDCF, TCF-ß), vasokonstriktorischen Mediatoren (z.B. Serotonin) bzw. proaggregatorische Verstärkersubanzen (z.B.

Thromboxan) frei. So trägt die pathologisch verstärkte Gefäß-Thrombozyteninter­

aktion neben den bekannten prothrombotischen Akutereignissen zu einem frühen

»Remodelling« der Gefäßwand sowie zu einer pathologischen Vasokonstriktion bei.

fortgeschrittener struktureller (mi- kroangiopathischer) Einschränkung der Organreserve mit überschießen­

den rheologischen und hämostaseo- logischen Ischämiemechanismen wider. Dies manifestiert sich beson­

ders auch in der schlechten kurz- und vor allem längerfristigen Er­

folgs- und Kompikationsrate nach spezifischen angiologisch-kardiolo- gischen Interventionen wie Throm­

bolyse, Bypass-Grafting und Kathe­

terangioplastie.

Thrombozyten sind als »first resp­

onsive elements« zusammen mit endothelialen Mechanismen für die Kontinuität des Blutstroms vor allem im arteriellen Kompartiment ver­

antwortlich. Ihre Aktivierung ist Aus­

druck der Bilanz zwischen stimula- torischen und inhibitorischen Ago­

nisten, wobei diese Waage im Diabe­

tes insgesamt proaggregatorisch ver­

stellt ist. Nach dem Aktivierungsreiz kommt es auch auf Thrombozyten zu einer Expression von Adhäsions­

molekülen. So wird beispielsweise Fi­

brinogen an den aktivierten Glyko- protein-IIB/IIIA-Komplex gebunden.

Diese Reaktion ist für die Aggrega­

tion der Blutplättchen untereinan­

der essentiell. Im weiteren Aktivie­

rungsverlaufkommt es zu einer Ent­

leerung intrathrombozytärer Orga­

nellen, z.B. der Alpha-Granula. Ei­

nerseits führen Plättcheninhaltsstof­

fe (z.B. Thrombospondin) über spezi­

fische Oberflächenrezeptoren zu ei­

ner weiteren Quervemetzung des entstehenden weißen Plättchen­

thrombus, andererseits können Plättchenfaktor 4, PDGF oder TGF-ß durch mitogene Aktivität lokale Gefaßwandveränderungen verstär­

ken. Die Abspaltung aktivierter Thrombozyten-Membranffagmente (Mikropartikel, »platelet-dust«) gene­

riert katalytische Oberflächen für aktivierte Gerinnungsproteinasen und begünstigt die intravasale Thrombingenerierung für den zeit­

lich später entstehenden plasmati­

schen Anteil eines Gerinnsels. Diese plättchenvermittelte Gerinnungs­

aktivierung ist bei Diabetikern über­

schießend (Abb. 1).

Vermehrte Thromboxanbildung, erhöhte Glykoproteinrezeptorex- pression, vermehrter Gehalt an Spei­

cherproteinen oder erhöhtes Throm­

bozytenvolumen repräsentieren überwiegend primärkonstitutive Veränderungen, die darauf hindeu­

ten, daß bereits die megakaiyozytä- re Thrombopoese verändert ist (»dia­

betische Thrombozytopathie«). Dies resultiert in der Freisetzung von größeren Blutplättchen mit einem erhöhten Rezeptorbesatz und einer vermehrten intrinsischen Protein- bzw. Enzymaustattung. Das von den Thrombozyten kontrollierte, funk­

tionelle thrombotische Potential ist beim Diabetiker a priori erhöht und die Aktivierungsschwelle erniedrigt.

In Situationen eines pathologischen Gefaßwandsubstrates - wie es bei Diabetikern häufiger vorliegt - kann es daher zu einer leichteren Akti- vierbarkeit der zellulären Hämostase kommen.

Blutplättchen können dem Diabetiker schaden als...

■ Thromboseauslöser,

■ Atherosklerosebeschleuniger und als

■ Kapillaremboli.

I Thrombozytenfunktions­

hemmer als thera­

peutische Konsequenz

Experimentelle Daten weisen nach, daß sich mit einer normnahen Blutzuckereinstellung manche, bei weitem aber nicht alle Aspekte des präthrombotischen Zustandes von Diabetikern regularisieren lassen.

Die Verbesserung der vaskulären Pro­

gnose des diabetischen Risikopa­

tienten ist daher bisher vergleichs­

weise unbefriedigend. Die beschrie­

benen Veränderungen des Mega- karyozyten-Thrombozytensystems dürften hierfür im Rahmen des prä­

thrombotischen Zustandes wesent­

lich mitverantwortlich sein. Aus epi-

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