DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
I Zum Beispiel: Buserelin
Langzeittherapie mit neuen therapeutischen Systemen für 11 Releasing Hormone bei
Steroid-abhängigen Erkrankungen
Die therapeutische Verwendung von Pepti- den steht sicher erst am Anfang. Nach der Auf- findung der Releasing Hormone und ihrer Syn- these steht jetzt die Ara der gentechnologisch produzierten, meist höhermolekularen Peptide ins Haus. Von diesen sind einige bereits in der klinischen Prüfung, wie zum Beispiel GM-CSF, Wachstumshormon oder Hirudin.
Alle bisher bekannten Peptide haben den gemeinsamen Nachteil, daß sie nach oraler Ver- abreichung nicht zur Wirkung kommen. Man muß daher den Verdauungskanal umgehen, was nicht nur durch die Injektion möglich ist, son- dern auch mit Hilfe von Nasensprays, die seit vielen Jahren mit Vasopressin und in neuerer Zeit mit Buserelin erfolgreich angewandt wer- den (Suprefact®). Ich möchte mich im folgenden auf Bureselin, einen GnRH-Agonisten, be- schränken, weil dieser neben einigen anderen Derivaten in der Therapie hormonabhängiger Krankheitszustände bereits verwendet wird.
Buserelin setzt, wie GnRH selbst, LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen frei. Höhere Dosen von Buserelin hemmen wegen ihrer ver- längerten Rezeptorbindung die Freisetzung der tropen Hormone. Die verlängerte Bindung führt zu einem Eintritt des Hormon-Rezeptor-Kom- plexes in die gonadotrope Zelle (Internalisie- rung), gefolgt von einem Abbau des Rezeptors (1, 2). Auf diese Weise wird der Hypophysen- vorderlappen für nachfolgende Reize unemp- findlich, und die Sekretion der gonadotropen Hormone wird eingestellt. Dadurch fehlt der ad- äquate Stimulus in den Gonadotropin-abhängi- gen endokrinen Drüsen, und die Steroidhor- monsynthese und -sekretion kommt zum Erlie- gen. Das gilt für die Testosteronsynthese im Ho- den des Mannes ebenso wie für die Synthese des Progesterons im Corpus luteum oder die des Oestradiols im Follikel des Ovars der Frau. Die Abwesenheit von Steroidhormonen ist er- wünscht bei Krankheitszuständen, bei denen die Krankheit durch diese Hormone unterhalten oder gar verschlimmert wird, oder bei denen ei- ne vermehrte Steroidhormonsynthese geradezu die Ursache der Erkrankung ist, wie bei der Pu- bertas praecox.
1) Prostatakarzinom
Beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom bietet die Therapie mit Buserelin eine Alternati- ve zur Kastration. Bei Beginn der Behandlung kann zunächst geklärt werden, ob eine Andro- gen-deprive Therapie überhaupt wirksam oder ob der Tumor bereits Androgen-unabhängig ge- worden ist. Nach einer anfänglichen starken Er- höhung der Testosteronsekretion senkt die Bu- serelintherapie den Testosteronspiegel auf Ka- strationsniveau. Bei der Verwendung des Nasal- sprays ist die Wirksamkeit der Behandlung in hohem Maße von der Compliance des Patienten abhängig (erforderliche Applikationen 6mal täg- lich). Aus diesem Grunde wurden für die Dau- erbehandlung Depot-Präparationen entwickelt.
Derartige Zubereitungen bestehen entweder aus nicht abbaubarem polymeren Material, zum Beispiel Silikonelastomeren, oder aus abbauba- ren Copolymeren aus Polymilchsäure und Gly- kolsäure, Substanzen, die in resorbierbaren chirurgischen Nahtmaterialien benutzt werden.
Sie können mit einer Injektionsnadel appliziert werden, entweder als Pellets oder als kleine so- genannte Rods oder als Suspensionen von Mi- krokapseln (3). Zur Zeit werden diese Depot- Präparate klinisch geprüft. Sie führen zu einer relativ konstanten Freisetzungsrate, die allmäh- lich abnimmt, um schließlich einen Wert zu er- reichen, bei dem eine Unterdrückung der Testo- steronsynthese nicht mehr stattfindet. Bei Frei- setzungsraten zwischen 50 und 400 ug/Tag kann man die Pharmakokinetik von Buserelin sehr leicht durch Bestimmung der Serumkonzentra- tion überwachen. Bei kleineren Abgaberaten sollte im Harn der Buserelin-Kreatinin-Quotient bestimmt werden (3).
Mit dem strangförmigen Buserelinimplantat (Rod), welches 1,2 mal 10 mm groß ist und alle 28 Tage mittels eines Applikators durch eine Stahlkanüle subkutan injiziert wird, liegen be- reits klinische Versuche bei fünf Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom vor (4).
Diese wurden im Mittel 4,5 Monate mit einem 3,3-mg-Buserelinimplantat alle 28 Tage behan- delt. Die 25 subkutanen Depot-Injektionen wur- den ohne Lokalanästhesie von den Patienten gut vertragen. Die Buserelinkonzentration im Se- rum lag zwischen 1 und 3 ng/ml. Im Harn wur- den 24 bis 64 ug Buserelin innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Die Werte für das Te-
Dt. Ärztebl. 85, Heft 15, 14. April 1988 (57) A-1021
stosteron sowie das aktive freie Testosteron er- reichten am 14. Tag bleibend das Kastrationsni- veau (unter 50 ng/dl Testosteron, unter 3,5 Rg/
ml freies Testosteron). FSH und Prolaktin be- fanden sich zu jeder Zeit im Normbereich. LH zeigte vier Stunden nach Depot-Injektion einen maximalen Anstieg auf das vier- bis achtfache des Ausgangswertes und fiel vom 8. Tage an ab gleichbleibend in den Normbereich. Eine initia- le Begleittherapie mit 100 mg Cyproteronazetat hatte bei zwei Patienten niedrigere Testoster- onausgangswerte und einen schnelleren Eintritt des Kastrationsniveaus zur Folge. Ein LH-An- stieg wurde dabei nicht beobachtet. Cypro- teronazetat hat neben der antiandrogenen eine hemmende Wirkung auf die Gonadotropinsek- retion. Die klinischen Befunde zeigten, daß das Buserelin-Depot bei anfänglicher Kombination mit Cyproteronazetat in der Therapie des fort- geschrittenen Prostatakarzinoms der operativen Kastration gleichwertig ist.
Ähnliche Untersuchungen mit einer Depot- Tablette wurden von anderen Autoren berichtet (5). Die Tablette enthält 5 mg Buserelin in Poly- hydroxybuttersäure. Sie wird über eine kleine Hautinzision in das subkutane Gewebe für je- weils 28 Tage implantiert. Die Freisetzungsrate betrug im Beginn 300 [tg/Tag und zum Schluß 30 1.1.g täglich. Auch hier wurde die Testosteron- konzentration, allerdings erst nach vier Wo- chen, auf Kastrationswerte gesenkt. In diesen Untersuchungen an insgesamt zwölf Patienten sind auch die FSH- und LH-Werte etwas abge- fallen.
2) Andere hormonabhängige Erkrankungen
2.1 Mammakarzinom
Die Unterdrückung der Östrogensekretion bei Frauen vor der Menopause mit Hilfe von Buserelin sollte an Stelle der Ovarektomie un- bedingt durchgeführt werden, weil sie Auskunft über die Ansprechbarkeit des Tumorgewebes gibt (6, 7, 8). Eine ausreichende Unterdrückung der Ostrogensekretion ist möglich mit zweimali- gen Injektionen von 1 mg Buserelin/Tag. Klini- sche Untersuchungen mit Buserelinmikrokap- seln oder mit den injizierbaren Implantaten ha- ben bereits gezeigt, daß eine zufriedenstellende Langzeitkontrolle bei hormonsensitiven Tumo- ren bei Frauen vor der Menopause erreicht wer- den kann. Die für die Unterdrückung der Östro- gensekretion notwendigen Dosen sind drei- bis achtmal so hoch wie die, die beim Mann die Testosteronsekretion unterdrücken.
2.2 Endometriose
Bei dieser Erkrankung ist es erforderlich, die Östrogen-Gestagen-Sekretion reversibel für sechs bis zwölf Monate zu unterdrücken (9, 10).
Um die anfängliche Östrogenstimulation zu ver- meiden, sollte die Therapie während der Luteal- phase begonnen werden Klinische Prüfungen wurden bisher mit subkutanen Injektionen oder Infusionen durchgeführt, der eine Erhaltungs- therapie mit dem Nasalspray dreimal 300 ii,g/
Tag folgte (11). Die Behandlung mit Dauerinfu- sionen von 200 bis 400 .tg/Tag subkutan hat den Einsatz von Formulierungen mit konstanter Freisetzung in der Therapie der Endometriose vorbereitet (12). Die Implantattherapie ist au- genblicklich in klinischer Prüfung. Man hat da- bei gesehen, daß die Suppression reversibel ist, sobald -das bioabbaubare Implantat das Busere- lin komplett abgegeben hat.
2.3 Pubertas praecox
Das Fortschreiten einer Pubertas praecox kann durch LH-RH-Agonisten reversibel ge- hemmt werden, bis das Pubertätsalter erreicht ist (13, 14, 15). In der Regel sind dazu relativ ho- he Dosen erforderlich. Bei der langen Dauer der Therapie sind für diese Indikation entsprechen- de Depot-Präparationen am besten geeignet.
Zusammenfassung
Die Sekretion von Sexualsteroiden kann durch die Behandlung mit GnRH-Agonisten, wie Buserelin, gehemmt werden. Bei den er- wähnten Steroid-abhängigen Erkrankungen — Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Endome- triose und Pubertas praecox — ist eine konti- nuierliche Zufuhr geeigneter Dosen von Busere- lin erforderlich. Dafür sind therapeutische Sy- steme, die das Buserelin kontinuierlich abge- ben, wie Implantate, bioabbaubare injektable Implantate oder injizierbare Suspensionen von Mikrokapseln am besten geeignet. Sie stellen ei- ne Therapieform dar, bei der die Steroidsekre- tion nebenwirkungsfrei und reversibel über län- gere Zeit auf das Kastrationsniveau gesenkt werden kann.
Die Ziffern in Klammern beziehen sich auf das Literaturver- zeichnis beim Sonderdruck, zu beziehen über den Verfas- ser.
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med. Martin Kramer Hoechst Aktiengesellschaft
Pharma Forschung Hoechst
Postfach 800 320 • 6230 Frankfurt/M. 80 A-1022 (58) Dt. Ärztebl. 85, Heft 15, 14. April 1988
