D
ie Anthrazykline der ersten Generation Daunorubi- cin und Doxorubicin werden seit den 1960er-Jah- ren in der klinischen Praxis eingesetzt. Beide Substanzen werden aus Streptomyces-Spezies isoliert. Insbesondere Doxorubicin gehört zu den effektivsten verfügbaren Che- motherapeutika. Der Wirkstoff wird gegen ein breites Spektrum solider sowie hämatologischer Tumoren ange- wendet. Daunorubicin wird in der Chemotherapie nur noch selten eingesetzt und ab 2007 in Deutschland nicht mehr zugelassen sein. Das bedeutet jedoch ein Problem in der Therapie seiner bisher wichtigsten Indikation: der akuten lymphatischen Leukämie (ALL).Anthrazykline bestehen aus einem tetrazyklischen Anthrachinon-Ringsystem, das mit dem Aminozuk- ker Daunosamin verknüpft ist. Ihre Antitumorwirkung basiert vermutlich vor allem auf der Hemmung der To- poisomerase II. Die Inhibition dieses Enzyms behindert die zur DNA-Replikation notwendigen Vorgänge der
Strangtrennung und -entwindung sowie die Reparatur von Strangbrüchen. Dieser Prozess führt letztendlich zur Apoptose. Die folgenschwerste Nebenwirkung der Anthrazykline besteht in einer Kardiotoxizität, mit de- ren Ursachen und Prävention sich die Arbeitsgruppe der Autoren seit einiger Zeit beschäftigt. Auf Basis dieser Forschungsausrichtung erfolgte die Literaturauswahl für diesen Übersichtsartikel. Die Kardiotoxizität kann akut – während oder kurz nach der Behandlung – und dosisunabhängig auftreten. Sie zeigt sich am häufigsten in Form von Sinustachykardien oder ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien, die klinisch meist be- herrschbar sind (1). Häufiger und wesentlich gefährli- cher ist die chronische, dosisabhängige Kardiotoxizität (2), die sich Monate bis Jahre oder sogar noch Jahrzehn- te nach Abschluss der Behandlung als Herzversagen manifestiert und auf Schädigungen des Myokards
zurückgeführt wird.
ÜBERSICHT
Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem
Anke Kruger, Leszek Wojnowski
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Anthrazykline spielen aufgrund ihrer Effektivität und ihres breiten Wirkungsspektrums bereits seit Jahr- zehnten eine wichtige Rolle in der Behandlung zahlreicher Krebserkrankungen. Allerdings birgt der Gebrauch von An- thrazyklinen auch Risiken. Die folgenschwerste Nebenwir- kung ist die Kardiotoxizität. Methoden: Die Arbeitsgruppe der Autoren beschäftigt sich seit einiger Zeit mit den Ursa- chen und der Prävention der Kardiotoxizität von Anthrazy- klinen. Auf dieser Basis erfolgte eine selektive Literatur- auswahl für diesen Übersichtsartikel. Ergebnisse: Ein nach wie vor ungelöstes Problem besteht insbesondere im Auftreten einer Herzinsuffizienz nach einer Anthrazyklin- Therapie. Neuere Untersuchungen belegen zudem, dass die Gesamtprävalenz der Anthrazyklin-induzierten Herzin- suffizienz wesentlich höher ist als bisher vermutet. Unab- hängig davon steigt die Zahl der herzinsuffizienten Patien- ten durch den zunehmenden Einsatz dieser Medikamen- tengruppe. Diskussion: Maßnahmen zur Reduktion der Kardiotoxizität sind dringend erforderlich. Der entschei- dende Durchbruch ist trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung bisher ausgeblieben. Dies ist nur zum Teil durch die Komplexität der Mechanismen der Herzschädigung zu erklären. Die simultane Verabreichung des Eisenchelators Dexrazoxan reduziert nachweislich die Kardiotoxizität. Die- ses Medikament ist allerdings in Deutschland noch nicht zugelassen. Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A 2393–7.
Schlüsselwörter: Anthrazykline, Doxorubicin, Chemothera- pie, Kardiotoxizität
SUMMARY
THE CARDIOTOXICITY OF ANTHRACYCLINES – A PERSISTENT PROBLEM
Introduction: For four decades anthracyclines have played an important role in the treatment of a variety of types of cancer because of their efficiency and broad activity spec- trum. However, their use is associated with significant harms, of which cardiotoxicity is the most important.
Methods: Selective review of literature relating to cardioto- xicity in anthracyclines. Results: Heart failure is a particu- lar problem in relation to anthracycline therapy and limits the cumulative dose of the drug. Newer studies show an even higher than originally reported prevalence of an- thracycline-induced heart failure. In addition, the number of patients with heart failure is growing because of the in- creasing use of these drugs. Discussion: Evidence based solutions to the problem of anthracycline cardiotoxixcity are lacking. Early clinical studies suggest that coprescrip- tion of the iron chelator dexrazoxane reduces the cardioto- xicity of anthracyclines, but the substance is not yet licens- ed in Germany. Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A 2393–7.
Key words: anthracyclines, doxorubicin, chemotherapy, cardiotoxicity
Institut für Pharmakologie, Johannes Gutenberg- Universität Mainz (Dr. rer. nat. Kruger, Prof.
Dr. med. Wojnowski)
Der besonders steile Prävalenzanstieg der chroni- schen Herzinsuffizienz bei Doxorubicin-Dosen über 550 mg/m2 in der Von-Hoff-Studie (3) hat dazu geführt, diesen Wert als Maximaldosis für dieses Anthrazyklin festzulegen (Grafik 1), obwohl dabei vermutlich eine verringerte Behandlungseffizienz in Kauf genommen werden musste. Neuere Daten belegen eine wesentlich höhere als die damals beobachtete Prävalenz der Kardi- otoxizität (4). In einer Brustkrebs-Studie kam es bei bis zu 27 Prozent der Patientinnen nach Anthrazyklin-The- rapie zu kongestivem Herzversagen (5). Wesentlich häufiger als erwartet findet man subtile beziehungswei- se subklinische Beeinträchtigungen. In einer klinischen Studie mit 20 Brustkrebspatientinnen unter Anthrazy- klin-Therapie wurden nach zweieinhalb Jahren bei 85 Prozent Abnormalitäten der Herzrate und bei 50 Prozent diastolische Dysfunktionen beobachtet (6). In einer wei- teren Studie zeigten nach einem Zeitraum von drei Jah- ren 59 Prozent der Brustkrebspatientinnen eine 25-pro- zentige Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfrak- tion, 20 Prozent bereits kongestives Herzversagen (7).
Zum Anstieg der Prävalenz trägt neben verbesserten diagnostischen Möglichkeiten vor allem ein verlänger- ter Beobachtungszeitraum bei. Nach vier bis fünf Jahren wiesen 18 Prozent der Patienten kardiale Funktionsab- normalitäten auf, wohingegen nach sieben bis neun Jah- ren schon 24 Prozent und nach mehr als zehn Jahren Be- obachtungszeit sogar 38 Prozent der Patienten betroffen waren (8). Dies gilt insbesondere auch für Patienten, die als Kinder mit Anthrazyklinen behandelt wurden (e1, e2). Innerhalb dieser Gruppe ist bei 50 bis 65 Prozent die Herzfunktion beeinträchtigt (e3–e5). Einige For- scher vermuten daher, dass der Entwicklung der Kardi- otoxizität bei Kindern ein anderer Mechanismus zu- grunde liegt als bei Erwachsenen (e6). Weitere Risiko- faktoren sind unter anderem:
>hohes Alter (> 70 Jahre)
>vorangegangene Bestrahlungstherapien
>Bluthochdruck
>und bereits bestehende Herzerkrankungen (3).
Die weiten Spannen in den Gesamtdosen, die indivi- duell zur Herzschädigung führen (zwischen < 200 mg und > 1 000 mg) (9), sowie die große interindividuelle Variabilität in der Ausprägung der Schädigung weisen auf eine genetische Komponente hin. Dies wird auch in Studien an genetisch modifizierten Tieren bestätigt.
Kürzlich konnten die in einer klinischen Studie identifi- zierten Assoziationen zwischen Anthrazyklin-induzier- ter Kardiotoxizität und Polymorphismen der NAD(P)H- Oxidase im Knockout-Mausmodell bestätigt werden (10). Die NAD(P)H-Oxidase ist an der zellulären Super- oxid-Produktion beteiligt.
Unterstützend zur Theorie der Herzschädigung durch den C13-Alkohol des Doxorubicins wurde in transge- nen Mäusen mit einer Überexpression der humanen Carbonylreduktase – dieses Enzym ist für die Bildung des alkoholischen Metaboliten mitverantwortlich – eine verstärkte Herzschädigung durch Doxorubicin belegt (e7). Umgekehrt scheinen Mäuse mit einem Nullallel für dieses Gen über einen gewissen Schutz gegenüber Doxorubicin zu verfügen (e8). Durch Umwandlung in die Alkoholform behält das Molekül seine reaktiven Ei- genschaften, wird jedoch polarer. Dadurch kommt es zu einer verstärkten Akkumulation in den Herzzellen.
Mechanismen der chronischen Kardiotoxizität Eine Behandlung mit Anthrazyklinen geht mit einem Verlust an Kardiomyozyten einher. Das führt mit der Zeit zu einer progressiven Dilatation des linken Ventri- kels bei gleichzeitiger Abnahme der Wanddicke sowie zur Fibrosierung und zu reduzierter Kontraktilität des Herzens. Der genaue molekulare Mechanismus ist GRAFIK 1
Wahrscheinlichkeit einer Doxorubicin- induzierten Herzin- suffizienz in Abhän- gigkeit von der ku- mulativen Doxorubi- cindosis. Die verti- kale Linie zeigt die maximale Dosis (modifiziert nach Wouters KA, Kremer LC, Miller TL, Her- man EH, Lipshultz SE: Protecting against anthracy- cline-induced myo- cardial damage:
a review of the most promising strate- gies. Br J Haematol 2005; 131: 561–78 [13], mit freundli- cher Genehmigung von Blackwell Pub- lishing, Oxford.
noch nicht vollständig aufgeklärt. Die prominenteste Hypothese ist die der Bildung freier Sauerstoffradika- le durch Anthrazykline (11–13) (Grafik 2a), die für Ein-Elektron-Reduktionen sehr empfänglich sind.
Hierbei kommt es zur vorübergehenden Bildung eines Semichinonradikals. Dieses überträgt jedoch sein frei- es Elektron schnell weiter auf molekularen Sauerstoff, sodass Superoxidradikale entstehen und das Anthrazy- klin wieder zu seiner ursprünglichen Form, dem Chi- non, reoxidiert wird. Dieser Zyklus kann sich daher mehrmals an ein und demselben Anthrazyklin-Mo- lekül wiederholen. Die Reaktion wird durch verschie- dene NADH/NAD(P)H-abhängige Oxidoreduktasen katalysiert, kann allerdings in geringerem Maße auch spontan beziehungsweise unter Beteiligung von frei- em Eisen ablaufen.
Aus dem entstandenen Superoxid werden weitere ra- dikale Sauerstoffspezies (ROS) sowie Stickstoffverbin- dungen gebildet, unter anderem auch die hochreaktiven Hydroxylradikale und Peroxynitrit. Ein solcher Über- schuss an freien Radikalen könnte für Vorgänge verant- wortlich sein wie:
>die Einleitung der Apoptose in den Kardiomyo- zyten
>Membranschädigungen
>Beeinflussung der Genexpression
>Veränderungen von Proteinaktivitäten
>Schädigungen der DNA.
Die besondere Gefährdung des Myokards im Ver- gleich zu anderen Geweben wird auf seinen relativen Mangel an Enzymen wie Dismutasen und Katalasen zurückgeführt, die für den Abbau reaktiver Sauerstoff- verbindungen zuständig sind. So fehlt speziell im Herzen eine effektive Möglichkeit, dem oxi-
dativen Stress entgegenzuwirken.
Allerdings muss betont werden, dass die zur ROS-Produktion durch Anthrazykline veröffentlichten Ver- suchsreihen – vor allem solche an Zelllinien – zu einem großen Teil mit supraklinischen Konzentratio- nen an Anthrazyklinen durchgeführt wurden. Es ist daher nicht ab- schließend geklärt, ob unter klinisch relevanten Anthrazyklin-Konzen- trationen tatsächlich freie Radikale gebildet werden (e9). Hinzu kommt, dass nicht in allen Studien eine Zu- nahme des oxidativen Stresses durch Anthrazyklingabe bestätigt werden konnte (11, 12). Ob keine Radikale gebildet wurden oder ob ihre Kon- zentration lediglich unter der Nach- weisgrenze der verwendeten Testsy- steme blieb, sei dahingestellt.
Als eine weitere mögliche Ursa- che der Herzschädigung wird auch zunehmend die besondere Toxizität des C13-Alkohols der Anthrazykline postuliert, der durch Zwei-Elektro-
nen-Reduktion entsteht (e11) (Grafik 2b). Weiterhin wer- den unter anderem folgende Mechanismen diskutiert:
>Störungen des Calcium-Haushalts sowie der Eisen- homöostase in den Myozyten
>Einschränkungen der Energiegewinnung durch Hemmung der mitochondrialen Atmung
>eine Steigerung der Histaminfreisetzung
>die Beeinflussung der Expression zahlreicher Gene
>Veränderungen von Membranstrukturen durch Bin- dung der Anthrazykline an negativ geladene Phospholi- pide, zum Beispiel Cardiolipin (11, 12).
Welcher dieser Mechanismen tatsächlich die Haupt- ursache der Herzschädigung darstellt, ist umstritten.
Möglicherweise tragen alle diese Faktoren gemeinsam zur Kardiotoxizität bei oder potenzieren sich sogar ge- genseitig. Ebensowenig ist zweifelsfrei geklärt, ob aku- te und chronische Kardiotoxizität auf den gleichen Me- chanismen beruhen.
Strategien zur Reduktion der Kardiotoxizität Obwohl Anthrazykline inzwischen seit 40 Jahren bei Chemotherapien eingesetzt werden, gibt es trotz intensi- ver Bemühungen noch immer keine entscheidenden Fortschritte zur Verbesserung ihrer kardialen Sicherheit.
Die Bedeutung dieses Problems wird klar, wenn man sich vor Augen führt, dass im Jahr 2010 voraussichtlich jeder 250. Erwachsene eine Krebserkrankung überstan- den haben wird (e12) und etwa zwei Drittel dieser Patien- ten mit Anthrazyklinen behandelt wurden. Anthrazykline spielen in der Therapie vieler Tumorerkrankungen eine herausragende Rolle. Ihre Entfernung aus den kurativen Konzepten dieser Erkrankungen würde eine drastische Verschlechterung der Heilungsraten bedeuten.
GRAFIK 2
Stoffwechselwege von Anthrazyklinen (dargestellt ohne den Daunosamin-Rest) mit möglicher Beteiligung an der Kardio- toxizität: a) Reduktion zum Semichinon- Radikal sowie Recycling des Moleküls durch Übertragung des ungepaarten Elektrons auf molekularen Sauerstoff, wobei Superoxid entsteht beziehungs- weise 7-Desoxy-Aglykon gebildet wird.
b) Reduktion zum C13-Alkohol (modifi- ziert nach [12]).
Es wird angenommen, dass es sich bei den postulierten kardiotoxischen Mechanismen nicht um die gleichen Ef- fekte handelt, die die Tumortoxizität der Anthrazykline vermitteln – auch wenn Letztere ebenfalls noch nicht voll- ständig aufgeklärt sind. Dies hat die Hoffnung geweckt, eine Protektion vor Kardiotoxizität ohne gleichzeitige Minderung der antineoplastischen Effizienz erreichen zu können. Ansätze hierzu fokussierten bisher auf:
>Dosierung und Formulierung der Anthrazykline
>die Entwicklung neuer, sichererer Derivate
>die simultane Verabreichung protektiver Substan- zen, die mit den vermutlich für die Herzschädigung ver- antwortlichen Mechanismen interferieren (11, 12, 14).
Applikation von Anthrazyklinen
Die Peak-Plasmakonzentration von Anthrazyklinen scheint das kardiotoxische Risiko entscheidend zu be- einflussen (11). Es hat sich seit 1982 (15) immer wieder gezeigt, dass Infusionsbehandlungen über einen Zeit- raum von 6 bis 96 Stunden der Standard-Bolusapplikati- on (circa 15 Minuten) vorzuziehen sind (16, 17), weil die Kardiotoxizität der Anthrazykline so entscheidend vermindert werden kann. Bei Kindern scheinen diese Befunde weitgehend umgesetzt worden zu sein, wobei es in dieser Altersgruppe neben positiven Ergebnissen (e14) auch Beobachtungen gibt, in denen die Infusion keine Reduktion der Herzschädigung mit sich brachte (e15–17). Außerdem steigen mit den verlängerten Infu- sionszeiten Inzidenz und Schwere anderer Nebenwir- kungen wie Mukositis und Knochenmarksuppression (11) sowie die Gefahr einer Paravasation, die zu schwe- ren Komplikationen führen kann.
Liposomale Formulierungen sollen die Verteilung des Medikaments bevorzugt im Tumorgewebe errei- chen, wohingegen gesundes Gewebe geringeren, even- tuell nicht toxischen Konzentrationen an Anthrazykli-
nen ausgesetzt werden soll (e18, e19). Tatsächlich scheinen solche Formulierungen das kardiale Risiko zu senken, oft jedoch einhergehend mit einem Anstieg an- derer toxischer Effekte wie Neutropenie. Zudem sind die Kosten dieser Formulierungen extrem hoch, und bis- lang sind keine Daten zur Langzeitsicherheit verfügbar.
Neuere Anthrazykline
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, neue An- thrazykline zu finden, die eine geringere Toxizität auf- weisen als Doxorubicin und Daunorubicin. Inzwischen wurden Tausende verschiedener Analoga synthetisiert und untersucht, jedoch nur wenige haben den Weg bis in die klinische Anwendung geschafft. Zu diesen so ge- nannten Anthrazyklinen der zweiten Generation gehö- ren Epirubicin und Idarubicin.
Epirubicin, ein semisynthetisches Doxorubicin-Deri- vat, ähnelt im Wirkungsmechanismus und -spektrum seiner Muttersubstanz. Zwar kann von Epirubicin eine höhere kumulative Maximaldosis verabreicht werden, bei im Vergleich zu Doxorubicin äquieffektiver Dosie- rung bestehen jedoch keine Unterschiede bezüglich der Toxizität. Trotz Verbesserung des therapeutischen Index bleibt das kardiale Risiko bestehen (e20). Das Daunoru- bicin-Derivat Idarubicin zeigt ein großes Aktivitäts- spektrum und kann sogar oral verabreicht werden. Eine erhöhte Sicherheit in kardialer Hinsicht ist aber trotz po- sitiver Beobachtungen (e21) umstritten (e22).
Hinsichtlich des Parameters Überleben ist es der Mut- tersubstanz Daunorubicin deutlich unterlegen. In der Be- handlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukä- mie (AML) ist Idarubicin jedoch dem Daunorubicin mindestens gleichwertig, vermutlich sogar überlegen.
Die Substanz hat daher in diesem Bereich Daunorubicin fast vollständig ersetzt. Die Kardiotoxizität dieser neue- ren Anthrazykline wurde bisher nur in einigen wenigen Studien direkt mit Doxorubicin oder Daunorubicin ver- glichen; die Ergebnisse sind widersprüchlich (e23–e27).
Zweitgenerationsanthrazykline sind also bei korrekter Dosierung nicht weniger toxisch als solche der ersten Generation. Außerdem wurden Tumor-aktivierte An- thrazyklin-„prodrugs“ wie Pirarubizin, Valrubizin und N-L-Leucyl-Doxorubicin entwickelt. Diese können in gesunde Zellen nicht eindringen, sollen jedoch durch vom Tumorgewebe sekretierte Peptidasen extrazellulär proteolytisch aktiviert werden, sodass sie sich dort anrei- chern können. Im Tierversuch zeigten solche Verbindun- gen bisher auch eine geringere Akkumulation im Herz- gewebe und sind daher vermutlich sicherer als normale Anthrazykline (e28). Es liegen allerdings bisher kaum Ergebnisse aus klinischen Studien vor (e29).
Als Anthrazykline der dritten Generation werden die disaccharidischen Derivate bezeichnet. Das bekannteste unter ihnen ist Sabarubizin oder MEN 10755. Es hat in vorklinischen Untersuchungen eine dem Doxorubicin mindestens ebenbürtige Tumorwirkung bei reduzierter kardialer Toxizität gezeigt (18). Es gibt erst wenige kli- nische Studien zu MEN 10755 mit geringen Patienten- zahlen (19, 20), Phase-II-Studien haben jedoch inzwi- schen begonnen (e30).
Dargestellt sind die Resultate zweier Metaanalysen (in Anlehnung an [24], in denen die Daten von jeweils 6, zum Teil überlappenden, randomisierten und kontrollierten Studien zum Vergleich der Therapie mit Dexrazoxan versus ohne Dexrazoxan analysiert wurden; „Überleben“ bezieht sich auf die Grunderkrankung (Krebs).
RR, relatives Risiko; HR, Hazard-Funktion; n.a., nicht analysiert;
*1, RR < 1 bedeutet einen Vorteil durch Dexrazoxan
*2, RR < 1 bedeutet einen Vorteil gegenüber nicht mit Dexrazoxan behandelten Patienten
*3, HR > 1 bedeutet, dass das Ereignis in nicht mit Dexrazoxan behandelten Patienten wahrscheinlicher ist
*4, p < 0,0005 Aus: Cvetkovic RS, Scott LJ: Dexrazoxane: a review of its use for cardioprotection during anthracycline chemotherapy.
Drugs 2005; 65: 1005–24; mit freundlicher Genehmigung von Wolter Kluwer Health, Chester, Großbritannien.
TABELLE
Einfluss von Dexrazoxan auf die kardiale Protektion und den klinischen Verlauf bei Doxorubicin- oder Epirubicin-behandelten Krebspatienten
Studien-Endpunkte (statistischer Test) Metaanalyse
van Dalen et al. (23) Seymour et al. (e41) 1 013 Patienten 1 070 Patienten
klinisches Herzversagen (RR)*1 0,18*4 n.a.
klinisches + subklinisches 0,28*4 0,24*4
Herzversagen (RR)*1
objektive Antwortrate (RR)*2 0,88 0,92
progressionsfreies Überleben (HR)*3 1,13 n.a.
Überleben insgesamt (HR)*3 1,07 n.a.
Komedikation protektiver Substanzen
Da oxidativer Stress die bislang wahrscheinlichste Ursa- che der Herzschädigung zu sein scheint, wurden Patien- ten unter Anthrazyklin-Therapie zahlreiche Antioxidan- zien oder Radikal-Fänger wie Vitamin A, C und E sowie N-Acetylcystein oder Amifostin verabreicht. Die erhoff- te protektive Wirkung blieb jedoch aus (11, 21, 22).
Mehr Erfolg brachte der Eisen-Chelator Dexrazoxan, der die Bildung freier Sauerstoffradikale durch Anthra- zykline reduzieren soll. Eine erste Cochrane-Metaana- lyse der bisherigen klinischen Studien (23) belegt ein- deutig eine starke Reduktion des Kardiotoxizitätsrisikos durch Dexrazoxan-Gabe (Odds Ratio = 0,28; Konfidenz- intervall: 0,18–0,42) (Tabelle 1). Eine Reduktion der Antitumoreffizienz konnte bisher nicht bestätigt, aller- dings auch nicht zweifelsfrei ausgeschlossen werden.
Dexrazoxan verstärkt auch möglicherweise die Neutro- penie durch Anthrazykline. Daher wird gegenwärtig die Anwendung von Dexrazoxan auf Patienten mit kardia- len Risikofaktoren oder mit Doxorubicin-Dosen über 300 mg/m2 beschränkt.
Angesichts der überaus positiven Datenlage erscheint es unverständlich, warum Dexrazoxan in Deutschland – im Gegensatz zu vielen anderen EU-Ländern, Kanada und den USA – noch nicht zugelassen ist. Eine protekti- ve Wirkung wird aufgrund von Studien in Tiermodellen auch für ACE-Inhibitoren (e31–e35) und β-Blocker (e36–e40) postuliert, wobei der eigentliche Schutzme- chanismus noch unklar ist. Klinische Studien zu diesem Thema liegen noch nicht vor.
Fazit
Aufgrund der langen Dauer der klinischen Studien, die bis zur Zulassung neuer Chemotherapeutika notwendig sind, sowie aufgrund der nachweislichen Effektivität und Etabliertheit der klassischen Anthrazykline, ist die Identi- fizierung protektiver Komedikationen oder anderer Ver- fahren nach wie vor aktuell. Zurzeit bleibt die Dexrazo- xan-Komedikation die einzige klinisch belegte Möglich- keit, die Anthrazyklin-Toxizität zu reduzieren. Die Zulas- sung dieser Substanz, zumindest für besonders gefährde- te Patientengruppen, erscheint daher empfehlenswert.
Die Autoren danken Prof. L. Trümper und Prof. G. Hasenfuss für die Durchsicht des Manuskripts und hilfreiche Kommentare.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des Inter- national Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 3. 2006; revidierte Fassung angenommen: 6. 5. 2006
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Anschrift der Verfasser Prof. Dr. med. Leszek Wojnowski Dr. rer. nat. Anke Kruger
Institut für Pharmakologie, Johannes Gutenberg-Universität Obere Zahlbacher Straße 67, 55101 Mainz
E-Mail: wojnowski@uni-mainz.de
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ÜBERSICHT
Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem
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