In Zigarettenrauch lassen sich mehr als 4000 unterschiedliche Stoffe nachweisen (Bough et al., 2013). Nikotin, eines der Hauptbestandteile des Zigarettenrauches, gelangt über die Lunge sowie Mundhöhle in den Blutkreislauf und ist in der Lage, binnen Sekunden die Blut-Hirn-Schranke zu passieren (Brown, 1992). Es ist wie viele andere Bestandteile des Zigarettenrauches neurotoxisch (Swan & Lessov-Schlaggar, 2007). Nikotin bindet an die im Gehirn häufig vorkommenden und weit verteilten nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChRs), wo es als Agonist wirkt (Benowitz, 2008; Mansvelder & McGehee, 2002).
nAChRs gehören zu der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle (Li, Semenova, D'Souza, Stoker, & Markou, 2014). Ihre modulierenden Effekte auf das zentrale Nervensystem beinhalten die Veränderung von Membranpotentialen, Öffnung von
Ionenkanälen und Initiierung intrazellulärer mittel- bis langfristiger Prozesse (Dajas-Bailador
& Wonnacott, 2004). Normalerweise werden nAChRs vom Neurotransmitter Acetylcholin
besetzt und aktiviert (Markou, 2008). Dieser phylogenetisch alte Neurotransmitter ist in verschiedenste Prozesse involviert, wie zum Beispiel Schlaf, Arousal oder Belohnung (Gawel, Jenda, & Kotlińska, 2012; Wächtler, 1980). Viele nAChRs befinden sich an Präsynapsen und regulieren entscheidend die Ausschüttung von Neurotransmittern wie γ-Aminobuttersäure (GABA) (dos Santos Coura & Granon, 2012; Yang et al., 2011).
Wie von Gawel et al. (2012) beschrieben, ist das ventrale Tegmentum (VTA) der Ursprungsort des mesolimibischen Systems, welches in das ventrale Striatum, und damit in den Nucleus Accumbens (NAc), sowie in Teile des limbischen Systems zieht. Diese Bahnen sind entscheidend an der Umsetzung von Belohnungsreizen in Handlungsimpulse beteiligt.
Gemeinsam mit weiteren Arealen wie Nucleus Accumbens und präfrontalem Kortex (PFC) ist das VTA Teil des mesokortikolimbischen Belohnungssystems. Dieses untereinander
verschaltete System generiert motorische Impulse für motivationales Verhalten durch die Integration von Umgebungs- und Emotionsinformationen (Pistillo et al., 2015).
Nikotin regt via nAChRs unter anderem dopaminerge Neurone an, die vom VTA in den NAc und PFC ziehen (De Biasi & Dani, 2011; Kalivas & O'Brien, 2008). Insbesondere diese schnelle und starke Dopaminausschüttung im NAc ist mit der belohnenden Wirkung Nikotins und der Entstehung von Abhängigkeit assoziiert (De Biasi & Dani, 2011;
Mansvelder & McGehee, 2002; Volkow, Fowler, & Wang, 2004). Neben dieser direkten Stimulation von Dopamin(DA)-Neuronen, gibt es DA-Neurone im VTA, deren
Neurotransmitterausschüttung durch das Zusammenspiel von Glutamat und GABA bestimmt wird (Markou, 2008). Der Neurotransmitter Dopamin spielt eine hervorgehobene Rolle in der Entdeckung relevanter Reize, Antriebsregulation und der Vorhersage von
Belohnungsmomenten (Volkow et al., 2004). Ein Anstieg von Dopamin ist mit Annäherungsverhalten und Lernprozessen assoziiert, wohingegen dessen Inhibition Vermeidungsverhalten hervorruft (Kalivas & O'Brien, 2008). Nikotin erhöht die phasische
DA-Ausschüttung, welche wichtig für die Initiierung von Lernprozessen ist, bei gleichzeitiger Verringerung der tonischen (Volkow et al., 2004; Zhang & Sulzer, 2004). Mit langfristigem Konsum der Droge ist eine Absenkung des tonischen DA-Niveaus verbunden (Tan, Bishop, Lauzon, Sun, & Laviolette, 2009). Experimente über das Zusammenspiel von DA, GABA und Glu haben gezeigt, dass GABA-Agonisten die DA-Aktivität im VTA unterbinden und damit Vermeidungsverhalten induzieren können, wohingegen Glutamat die DA-Aktivität und in weiterer Folge Lernprozesse anregen kann (Markou, 2008; Tzschentke & Schmidt, 2003). Die Anstieg des phasischen DAs und Glutamats im VTA durch Nikotin werden als wichtige Mechanismen in der Entstehung von Nikotinabhängigkeit gesehen (Markou, 2008).
Gamma-Amino-Buttersäure ist der im Gehirn häufigste inhibitorische
Neurotransmitter – circa 30 bis 40 % der Synapsen nutzen diesen (dos Santos Coura
& Granon, 2012). Das GABAerge System umfasst Neurone, die GABA ausschütten und Rezeptoren, die GABA binden (Brickley & Mody, 2012). Vor allem Interneurone schütten GABA aus und regulieren die Aktivität lokaler neuronaler Netzwerke (Brambilla, Perez, Barale, Schettini, & Soares, 2003). GABA kann über synaptische Transmission phasisch inhibitorisch wirken oder tonische Inhibition über das Vorkommen von GABA-Rezeptoren im extrazellulären Raum ausüben (Brickley & Mody, 2012). GABA spielt für unterschiedlichste Funktionen eine Rolle, etwa Wachheit, Gedächtnis, Muskelspannung und vermutlich die Feinabstimmung von Verhalten (dos Santos Coura & Granon, 2012; Rudolph & Möhler, 2004). Dementsprechend wird eine Bandbreite an Störungen mit GABA in Verbindung gebracht, wie Epilepsie oder Abhängigkeiten (Brickley & Mody, 2012). Mit Hilfe von
Glutamat Decarboxylase wird GABA aus Glutamat (Glu) synthetisiert (Druga, 2009). Glu ist der häufigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn und steht in enger Interaktion mit GABA (Pistillo et al., 2015).
Sowohl Glu als auch GABA werden via nAChRs durch Nikotinkonsum erhöht (Mansvelder, Keath, & McGehee, 2002). Glu regt die VTA Neurone und damit DA-Ausschüttung an, wohingegen GABA hemmend wirkt (Mansvelder & McGehee, 2002).
Allerdings weisen die nAChRs, die die GABA-Ausschüttung mediieren, eine schnellere Desensibilisierung und längere Erholungszeit auf als diejenigen, die für
Glutamat-Ausschüttung zuständig sind (Mansvelder & McGehee, 2002). Daher hält die exzitatorische Wirkung des Nikotins länger an und es kommt zu einer Verschiebung der Neurone in
Richtung Aktivierung, beispielsweise der DA-Neurone im VTA oder Pyramidenzellen im Kortex (Mansvelder & McGehee, 2002; Pistillo et al., 2015). Desensibilisierung ist ein Mechanismus, der Zellen vor Überstimulation schützt und Rezeptoren unempfänglich für weitere Aktivierungen macht (Wang & Sun, 2005). Durch die schnelle Desensibilisierung der Rezeptoren kommt es nach der Nikotinaufnahme zu einer Reduktion des GABA-Niveaus und damit zu einer Reduktion der tonischen Inhibition an DA-Neuronen (Mansvelder et al., 2002; Yang et al., 2011). Das bedeutet, dass die Erhöhung des Dopaminspiegels und damit die belohnende Wirkung Nikotins teilweise durch eine Reduktion der GABA-Transmission zustande kommt (Picciotto, 2003). Da glutamaterge nAChRs eine kürzere Desensibilisierungs- und Erholungszeit aufweisen, kann es zu Langzeitpotenzierungen des exzitatorischen Einflusses Glutamats kommen (Mansvelder & McGehee, 2002; Pistillo et al., 2015). Durch die Langzeitpotenzierung wird das Belohnungssystem für längere Zeit angeregt (Mansvelder & McGehee, 2002). GABAerge Aktivität im VTA wird für circa eine Stunde nach dem Rauchen gedämpft (Mansvelder et al., 2002). Eine Positronen-Emissions-Tomographie(PET)-Studie von Brody et al. (2006) lässt darauf schließen, dass durch
gewöhnliche Nikotindosen nAChRs an GABA-Neuronen bei RaucherInnen fast vollständig desensibilisiert werden. Zudem sammelt sich durch mehrmaliges Rauchen über den Tag verteilt Nikotin im Gewebe an, wodurch die Desensibilisierung der nAChRs aufrechterhalten wird und möglicherweise Entzugssymptome vermieden werden (Benowitz, 2010; Brody et
al., 2006). Allerdings wurde in Studien, in denen Mäusen längerfristig Nikotin verabreicht wurde, berichtet, dass die GABAerge Feuerrate in den Arealen VTA, Striatum, Hippocampus und der Substantia Nigra anstieg (Miura, Ishii, Aosaki, & Sumikawa, 2006; Nashmi et al., 2007; Xiao et al., 2009). Für die Effekte chronischen Nikotinkonsums auf GABA-Level für verschiedene Gehirnbereiche besteht weiterhin Forschungsbedarf. Sicher ist jedoch, dass Nikotin lang anhaltende Veränderungen des Belohnungssystems verursacht (Mansvelder
& McGehee, 2002). Durch chronischen Nikotinkonsum steigt die Anzahl nAChRs, sinkt jedoch wieder, wenn der Konsum dauerhaft eingestellt wird (Jasinska, Zorick, Brody, & Stein, 2014; Staley et al., 2006). Ein Mechanismus hierfür ist, dass Nikotin nicht von
Acetylcholinesterase abgebaut werden kann, sodass es lange im synaptischen Spalt verweilt, nAChRs besetzt und desensibilisiert – es bilden sich neue nAChRs aus (De Biasi & Dani, 2011). Da die Hochregulierung der nAChRs reversibel ist, kann dies nicht Ursache für Rückfälle sein – möglicherweise tragen Änderungen im glutamtergen und GABAergen System zu einer erhöhten Vulnerabilität bei (Pistillo et al., 2015).
Die durch Nikotin hervorgerufene kurzfristige Erhöhung des GABA-Spiegels könnte mitverantwortlich sein für die von RaucherInnen berichteten anxiolytische und entspannende Wirkung Nikotins (Benowitz, 2008). Die darauffolgende Verringerung der
GABA-Transmission trägt sehr wahrscheinlich zu der belohnenden Wirkung Nikotins sowie der Motivation, die Droge wiederholt zu nehmen, bei (Markou, 2008; Tan et al., 2009).
Nikotin wirkt, neben dem VTA und NAc auf den PFC, allerdings ist bisher noch wenig bekannt über die genauen Wirkmechanismen (Poorthuis, Bloem, Verhoog, & Mansvelder, 2013). Neurone im PFC sind größtenteils glutamaterge Pyramidenzellen und zu einem geringen Teil inhibitorische Interneurone (ca. 20%) (Pistillo et al., 2015). GABA-Interneurone hemmen die Neurone, die für die derzeitige Aufgabe nicht benötigt werden, sodass ein Tuning von Neuronen stattfindet und Übererregung verhindert wird (dos Santos
Coura & Granon, 2012; Fujiwara, Zheng, Miyamoto, & Hoshino, 2011; Scimemi et al., 2006).
GABA-Interneurone wirken inhibitorisch auf die glutamatergen Pyramidenzellen des Kortex, indem durch GABA die Zellmembran der Pyramidenzelle hyperpolarisiert und
Aktionspotentiale unwahrscheinlicher werden (Druga, 2009). Auf diese Weise steuern Interneurone die Aktivität ganzer Neuronenverbände (dos Santos Coura & Granon, 2012).
Interneurone im PFC üben über gleichmäßig fast-spiking Aktionspotentiale eine tonische Inhibition auf Pyramidenzellen aus und werden häufig von DA-Neuronen des VTA innerviert (Pistillo et al., 2015). Fast-spiking-Interneurone werden wiederum von inhibitorischen
Interneuronen durch lange, irreguläre non-fast-spiking Aktionspotentiale kontrolliert (Druga, 2009). Die Ausschüttung von GABA hat also je nach Ort und Zelltyp unterschiedliche Wirkungen auf die neuronale Aktivität im PFC (Druga, 2009). nAChRs sind entscheidend in die Regulation der GABA-Ausschüttung und somit in die Funktionen des PFC involviert (dos Santos Coura & Granon, 2012). Mit steigendem Alter nimmt die intrakortikale Inhibition ab, was die Abnahme kognitiver Fähigkeiten miterklären könnte (Fujiwara et al., 2011; Gao et al., 2013). Gamma-Oszillationen sind elektrische Impulse mit einer Frequenz von 30-80 Hertz, die von Interneuronen produziert werden und auf bestimmte Verbände von Pyramidenzellen wirken (Whittington & Traub, 2003). Sie werden mit Informationsverarbeitungsprozessen und kognitiven Fähigkeiten in Verbindung gebracht (Yoon, Grandelis, & Maddock, 2016). Da angenommen wird, dass GABA und Glu wesentlich die Aktivität der Pyramidenzellen und die kortikale Erregbarkeit modulieren, sind sie vermutlich entscheidend an der Entstehung von Gamma-Oszillationen beteiligt (Bartos, Vida, & Jonas, 2007; Yoon et al., 2016). So hing in einer Pilot-Studie von Chen et al. (2014) die GABA-Konzentration im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex positiv mit Gamma-Oszillationen und der Leistung in
Arbeitsgedächtnisaufgaben zusammen. Yoon et al. (2016) konnten nachweisen, dass die GABA-Konzentration im PFC ein Prädiktor für die Arbeitsgedächtnisleistung ist. Diese
Ergebnisse machen deutlich, dass inhibitorische GABA-Interneurone und deren
Funktionstüchtigkeit für normale kognitive Leistungen unerlässlich sind (Druga, 2009).
Wie Couey et al. (2007) in ihren Experimenten an Mäusen zeigen konnten, erhöht Nikotin kurzfristig sowohl Glu als auch GABA im PFC, ähnlich wie in subkortikalen Arealen.
Ebenso tritt eine Desensibilisierung der nAChRs durch Nikotin auf (Poorthuis et al., 2013).
Nikotin beeinflusst die Langzeitpotenzierung und damit die Verbindungsstärke zwischen Synapsen im PFC, indem es über präsynaptische nAChRs die Neurotransmitterausschüttung oder über postsynaptische nAChRs Kalziumkonzentrationen moduliert (Couey et al., 2007).
Ob Nikotin eine Langzeitpotenzierung oder -depression hervorruft, hängt von dem betroffenen Netzwerk ab (Couey et al., 2007; Poorthuis et al., 2013). Der Einfluss von GABA-Interneuronen ist dabei ein wichtiger Mechanismus, da selbige die Weiterleitung von Aktionspotentialen verhindern können. Bisher mangelt es an Studien, die die langfristigen Folgen Nikotinkonsums auf die GABA-Transmission im PFC untersuchen (Mansvelder, van Aerde, Couey, & Brussaard, 2006).
VTA, PFC und Nucleus Accumbens sind auf verschiedenen Wegen miteinander verbunden und beeinflussen sich gegenseitig (Carr & Sesack, 2000b; Russo & Nestler, 2013).
Beispielsweise ziehen Fasern vom PFC über GABA-Interneurone in den NAc und Fasern vom VTA aus via GABA-Neurone zum PFC (Carr & Sesack, 2000a, 2000b). VTA Glu-Neurone projizieren in den medialen PFC und Nucleus Accumbens und der PFC wiederum hat glutamaterge Verbindungen ins limbische System (Gorelova, Mulholland, Chandler, &
Seamans, 2011; Russo & Nestler, 2013; Yetnikoff, Lavezzi, Reichard, & Zahm, 2014). Das Belohnungssystem ist also ein komplexes, reziprok verschaltetes Netzwerk, in welchem unterschiedliche Neurotransmittersysteme interagieren.
Nikotin wirkt durch das große Vorkommen an nAChRs auf viele, teilweise antagonistische Systeme, wie durch die Erhöhung sowohl Glutamats als auch GABAs
deutlich wird (Picciotto, 2003). Vielschichtige Interaktionen mit anderen
Neurotransmittersystemen (z. B. endogenen Opioiden), Strukturen (z. B. Amygdala) und Second-Messenger-Prozessen erschweren es, alle Variablen in Untersuchungen zu kontrollieren und eindeutige Schlüsse zu ziehen (Brambilla et al., 2003; Tzschentke
& Schmidt, 2003). Dieser Komplexität sind vermutlich viele unterschiedliche Ergebnisse in psychologischen und behavioralen Reaktionen zwischen Studien geschuldet (Picciotto, 2003).
Zusammenfassend regt Nikotin über nAChRs Hirnstrukturen an, unter anderem Teile des Belohnungssystems, worüber die akute Wirkung Nikotins, überdauernde neuronale Adaptionen, Verhaltensänderung und schließlich Abhängigkeit mediiert werden (Mansvelder
& McGehee, 2002). Akut löst Nikotin einen Anstieg der GABA-Transmission aus, gefolgt von einer Reduktion durch die Desensibilisierung der nAChRs an GABA-Neuronen (Mansvelder & McGehee, 2002). Nach langfristigem Nikotinkonsum könnte durch die Hochregulierung von nAChRs eine gesteigerte GABA-Transmission auftreten (Tan et al., 2009) oder sich die GABAerge Transmission verringern, da durch die Ansammlung von Nikotin eine anhaltende Desensibilisierung hervorgerufen werden könnte (Pistillo et al., 2015). Veränderungen durch Nikotin können auf allen Ebenen des Gehirns nachgewiesen werden: funktionell, strukturell, neurochemisch, genetisch (Leshner, 1997). Durch
längerfristiges Rauchen wird eine neue Homöostase im Gehirn hergestellt, die an die
kontinuierliche Nikotinpräsenz angepasst ist und nach Möglichkeit aufrechterhalten wird (De Biasi & Dani, 2011). Mithilfe von Magnetresonanzspektroskopie können Veränderungen in Metabolitenkonzentrationen erfasst werden, welche ursächlich für manche der beobachteten Adaptionen sein könnten (Durazzo et al., 2016; Mullins et al., 2014). Dieses Verständnis könnte weiterführend für die Entwicklung neuer Therapieansätze genutzt werden (Puts &
Edden, 2012).
Wird mit dem Rauchen aufgehört oder die Nikotindosis gesenkt, kann es zu Entzugserscheinungen kommen, wie Shiffman, West, und Gilbert (2004) skizzieren.
Symptome treten zumeist nach ein bis zwei Tagen auf und halten etwa zwei bis vier Wochen an (Hughes, 2007). Entzugssymptome können auf affektiver, kognitiver, behavioraler oder physiologischer Ebene beobachtet werden und weisen eine hohe interindividuelle Variabilität in Dauer und Ausprägung auf (Hughes, 2007). Die Entzugssymptome beinhalten Reizbarkeit, depressive Verstimmung, Angstgefühle, Unruhe, Konzentrationsprobleme, starkes Verlangen (Craving) oder Gewichtszunahme und lösen bei den Betroffenen Distress und funktionale Einschränkungen aus (Benowitz, 2008; Hughes, 2007). Sie sind ein wichtiger Faktor, warum es RaucherInnen nicht gelingt, aufzuhören (Shiffman et al., 2004). Wie genau
Entzugssymptome entstehen, ist bisher noch nicht vollständig verstanden (Li et al., 2014).
Vermutlich liegt in diesem Zustand sowohl eine verringerte Dopamin- als auch GABA-Transmission, welche durch den GABA-Agonisten Baclofen abgedämpft werden kann, als auch eine verringerte Glu-Transmission vor (Li et al., 2014; Varani, Moutinho, Calvo, &
Balerio, 2011). Diese für den Organismus ungewohnte Unteraktivierung könnte zu den berichteten Missempfindungen beitragen (Pistillo et al., 2015). Die Dysregulation des Belohnungssystems wird als ein wichtiger Faktor für Rückfälligkeit gesehen (Benowitz, 2008). Neben physiologischen Mechanismen tragen die gut gelernten Verknüpfungen zwischen Rauchen und bestimmten Situationen bzw. Stimuli zu Rückfällen bei (Benowitz, 2008).
3. Rauchen und Kognition