3.2.1 Ergebnisse der Phase I (Dosiseskalation) sowie vergleichende Darstellung der Daten aus RNOP-09 und EORTC/NCI-CE3
Zur Ermittlung Dosis limitierender Toxizitäten (DLT) sowie einer maximal verträglichen Dosis (MTD) von PEG-liposomalem Doxorubicin wurde im ersten Teil der Studie (Phase I) eine Dosiseskalations-Untersuchung durchgeführt. Beginnend mit einer Initialdosis von 5 mg/m2, wurde Caelyx® in einem 3 (+3) – Eskalationsdesign um jeweils 5 mg/m2 pro Dosisstufe schrittweise auf maximal 20 mg/m2 gesteigert. Statt 3 konnten auch 4 Patienten pro Gruppe rekrutiert werden.
Aufgrund einer DLT in der ersten Eskalationsgruppe (5 mg/m2) – in Form einer Leukopenie und Neutropenie vom Grad 4 - musste diese um 3 Patienten von 4 auf 7 Probanden erweitert werden. In den übrigen Dosisstufen, welche in der 2. Gruppe (10 mg/2) aus 4, in der 3. Gruppe (15 mg/m2) aus 3 und in der 4. Gruppe (20 mg/m2) aus 4 Patienten bestanden, traten keine weiteren DLT mehr auf. Da die finale Eskalationsdosis von 20 mg/m2 in der letzten Gruppe keine DLT hervorgerufen hatte, wurde eine MTD nicht erreicht. Daraufhin ging die Studie in die Wirksamkeitsphase (Phase II) über, in der für PEG-liposomales Doxorubicin eine Standarddosis von 20 mg/m2 festgelegt wurde. In der nachfolgenden Tabelle sind diejenigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen 3. und 4. Grades aus Phase I sowie II aufgeführt, für die Vergleichsdaten aus der EORTC26981/NCIC-CE.3-Studie verfügbar waren. Alle Daten aus der Gegenüberstellung beziehen sich auf die Patienten- und nicht die Zyklenzahl, um sie trotz der unterschiedlichen Anzahl an Zyklen vergleichbar zu machen.
Im Zusammenhang mit PEG-liposomalem Doxorubicin trat als häufigste Nebenwirkung die palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPED) auf. Zumindest in leichter Ausprägung (Grad 1 und 2) war sie bei nahezu allen Patienten zu finden (Daten nicht aufgeführt). Zu hochgradigen kutanen Manifestationen in Form einer PPED 3. Grades, auch als bullöses Exanthem definiert, kam es insgesamt bei 4 Patienten (6.3%). In der EORTC26981/NCIC-CE.3-Studie betrug die Häufigkeit hochgradiger kutaner Nebenwirkungen (Grad 3+4) insgesamt 3%. Schwere Mucosa-assoziierte Komplikationen in Form einer Stomatitis überschritten nicht den
NCI-CTC-Grad 3 und betrafen 2 Patienten (3.2%). Mit einer Häufigkeit von ebenfalls 3.2% traten drittgradige Ödeme bei 2 Studienteilnehmern auf und bei einem Patienten (1,6%) kam es im Rahmen der Infusion zu einer anaphylaktischen Reaktion vom Grad 4.
Tab. 8:
Nebenwirkungs- und Toxizitätsprofil (Grad 3+4) des RNOP-09 - sowie EORTC26981/NCIC CE.3–Studienkollektivs, bezogen auf die Patientenzahl
Common toxicity criteria (NCI-CTC-Version 3.0)
RNOP-09
Bezogen auf toxische Effekte des Kombinationsregimes aus Temozolomid und PEG-liposomalem DOX waren myelosuppressive Nebenwirkungen am häufigsten festzustellen. Schwerwiegende (Grad 3 und 4) Leukozytopenien traten bei 12 Patienten auf (19% versus 7% in EORTC26981/NCIC-CE.3), Thrombozytopenien gleicher Grade fanden sich bei 7 Probanden (11% versus 12% in EORTC26981/NCIC-CE.3) und schwere Anämien ereigneten sich in 2 Fällen (3.2%
versus 1% in EORTC26981/NCIC-CE.3). Die mit Abstand am häufigsten diagnostizierte hämatologische Komplikation, für die keine Vergleichsdaten aus der EORTC26981/NCIC-CE.3-Studie vorliegen, stellten hochgradige Lymphozytopenien dar, von denen 6 Patienten (9.5%) Manifestationen vom Grad 3 und 27 Studienteilnehmer (42.9%) Ausprägungen vom Grad 4 aufwiesen. Somit kam es bei insgesamt 33 Patienten (52,3%) zu Lymphozytopenien schweren Ausmaßes. Den größten Teil dadurch bedingter Infektionen machten 8 ambulant erworbene Pneumonien (12.6%) höheren Grades (Grad 3 und 4) aus, welche jeweils eine mögliche Korrelation mit dem neu eingesetzten Chemotherapeutikum sowie in 7 Fällen eine Ausprägung 3. Grades aufwiesen. Einen ebenfalls möglichen Zusammenhang mit der Prüfsubstanz PEG-liposomales Doxorubicin zeigten die weiteren infektiösen Komplikationen jeweils 3. Grades, unter denen Gastroenteritiden, labiale Herpes simplex-Infektionen sowie Harnwegsinfekte bei jeweils 2 Patienten (3,2%), grippale Infekte bei insgesamt 3 Patienten (4,8%) und jeweils ein Wundinfekt sowie ein Herpes zoster ophthalmicus (1,6%) zu finden waren. Aus dem Spektrum gastrointestinaler Auswirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, jeweils vom Grad 3, mit einer Rate von insgesamt 6,3% zu erwähnen;
höhergradige Ausprägungen wurden nicht diagnostiziert. In der
EORTC26981/NCIC-CE.3 Vergleichsstudie lag die Häufigkeit solcher schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungsformen, also von Übelkeit und Erbrechen (Grad 3 und 4) mit der Notwendigkeit einer intravenösen Flüssigkeitssubstitution (CTCAE, Version 3.0), bei insgesamt 2%. Weitere gastrointestinale Nebenwirkungen 3. Grades traten in der vorliegenden Studie zudem in Form von Appetitlosigkeit bei einem Patienten (1,6%) sowie als Diarrhö bei 3 Probanden (4,8%) auf. Eine von Patienten häufig geschilderte Nebenwirkung stellten Kopfschmerzen dar, welche in hochgradiger Ausprägung (Grad 3 und 4) insgesamt 36,2% ausmachten: 21 Patienten (33%) beklagten drittgradige, 2 Patienten (3,2%) viertgradige Kopfschmerzen. Schwere neurologische Komplikationen beschränkten sich auf den Maximalgrad 3 und äußerten sich bei 7 Patienten (11%) mit Neuropathien, bei jeweils 2 Probanden (3,2%) mit Somnolenz, Schwindel, Depression oder kognitiven Störungen sowie im Falle eines Probanden (1,6%) mit ataktischen Problemen. Kardiotoxische Nebenwirkungen in Form ventrikulärer Arrhythmien, Herz-Kreislaufstörungen oder gar Kardiomyopathien mit konsekutiver Herzinsuffizienz wurden bei keinem der Studienteilnehmer festgestellt.
Vaskuläre Komplikationen ereigneten sich in Form zweier tiefer Beinvenenthrombosen (3.2%), jeweils vom Grad 3, sowie einer (1,6%) Lungenembolie 4. Grades.
3.2.2 Tabellarische Zusammenfassung aller in RNOP-09 erfasster schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen 3. und 4. Grades, welche im Verlauf der RNOP-09-Studie erfasst wurden, sind in der folgenden Tabelle nochmals, diesmal im Bezug auf die Gesamt-Zyklenzahl (230.5), zusammengefasst.
Tab. 9:
Sämtliche Adverse Events (AE) 3. und 4. Grades (NCI-CTC-Vers. 3) aus der RNOP-09-Studie bezogen auf die Gesamtzahl der Zyklen von 230,5
Grad 3 Appetitlosigkeit Stomatitis
Pneumonie, ambulant erworben Grippaler Infekt
Gastroenteritis Herpes simplex, labial Herpes zoster, ophthalmicus Harnwegsinfekt
3.2.3 Serious Adverse Events in RNOP-09
Neben den aufgeführten Adverse Events kam es im Studienverlauf zu insgesamt 58 schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen, sogenannten Serious Adverse Events (SAE), wovon 10 Ereignisse eine mögliche oder höhere Korrelation mit der Prüfsubstanz PEG-liposomales Doxorubicin aufwiesen und jeweils mit einer Ausprägung (NCI-CTC-Vers. 3.0) 3. oder 4. Grades auftraten. Eine Übersicht findet sich in unten stehender Tabelle.
Tab. 10:
Serious Adverse Events (SAE) aus RNOP-09 mit mindestens möglicher Korrelation zu PEG-liposomalem Doxorubicin, bezogen auf die Patientenzahl
NCI-CTC-Version 3.0 Korrelation
Grad 3 N (%)
Grad 4 N (%)
PEG-liposomales Doxorubicin
Temozolomid
Exanthem 1 (1.6) möglich möglich
Allergische Reaktion 1 (1.6) eindeutig keine
Anämie 1 (1.6) eindeutig möglich
1 (1.6) möglich möglich
1 (1.6) wahrscheinlich wahrscheinlich
Leukozytopenie 1 (1.6) eindeutig möglich
Thrombozytopenie 1 (1.6) möglich möglich
1 (1.6) eindeutig möglich
Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie 2 (3.2) möglich möglich
Schwindel 1 (1.6) möglich möglich
So kam es bei 2 Patienten (3.2%) zu einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie 3.
Grades, insgesamt 6 Patienten (9.5%) erlitten hochgradige myelosuppressive Nebenwirkungen (Grad 3 und 4), eine allergische Reaktion sowie ein generalisiertes Exanthem an Stamm und Extremitäten fanden sich bei jeweils einem Studienteilnehmer (1.6%) in viertgradiger Ausprägung und ebenfalls ein Proband (1.6%) wurde durch Schwindel 3. Grades auffällig. Zu erwähnen sind zudem 2 thrombemolische Komplikationen, die in einem Fall in Form einer tiefen Beinvenenthrombose 3. Grades und bei einem anderen Patienten in Form einer beidseitigen Lungenembolie 4. Grades auftraten. Ein Zusammenhang mit der Prüfmedikation wurde jedoch für beide Ereignisse als unwahrscheinlich angesehen.
Insgesamt ereigneten sich im Studienzeitraum 5 Serious Adverse Events mit jeweils letaler Folge, deren Korrelationen mit beiden Prüfsubstanzen bei 4 Patienten unwahrscheinlich sowie in einem Fall nicht gegeben waren. Bei den tödlich endenden Zwischefällen handelte es sich im Einzelnen um zwei schwerwiegende Infektionen bei normaler absoluter Neutrophilen-Zahl, einen Patienten mit rapidem
Verfall des Allgemeinzustandes, einen anderen mit massiver kognitiver Beeinträchtigung sowie einen Fall mit einem KPS von weniger als 20%.