Eine obligatorische Begleitmedikation während der strahlentherapeutischen Behandlung stellte die Pneumocystis jirovecii-Prophylaxe mit
Trimethoprim/Sulfamethoxazol in einer Dosierung von 160/800 mg dreimal wöchentlich dar. Ebenso verpflichtend war eine dauerhafte Anwendung von gewichtsadaptiertem niedermolekularem Heparin in der Standarddosis einmal täglich s.c., falls eine positive Anamnese für Thrombosen vorlag. Im Falle von neutropenischem Fieber wurde die nach Klinikstandards übliche empirische antibiotische/antimykotische Therapie eingesetzt. Supportivmedikamente wie Thrombozyten-, Erythrozytenkonzentrate und Leukozytenstimulationsfaktoren (GM-CSF) wurden – falls erforderlich – entsprechend geltender Klinikstandards gegeben.
Unzulässig war es, weitere Zytostatika oder andere potentiell zytostatische oder zytotoxische Substanzen zu verabreichen.
2.1.5 Untersuchungen
Vor Aufnahme eines Patienten in die Studie mussten nicht nur die Ein- und Ausschlusskriterien geprüft, sondern auch eine Reihe weiterer Untersuchungen durchgeführt werden, welche sich dann im Verlauf des gesamten Studienzeitraums in unterschiedlichen Wochen-Intervallen wiederholten. Zum Zeitpunkt des Einschlusses waren einmalig eine referenzhistologische Untersuchung des Tumorgewebes sowie ein Röntgen des Thorax anzufordern. Grundlegend war außerdem die Erhebung einer detaillierten Anamnese, in der besonders auf subjektive Symptome der Tumorerkrankung, wichtige Vor- und Begleiterkrankungen, eine frühere und aktuelle Medikation sowie etwaige supportive Therapien eingegangen werden musste. Daran schloss sich eine körperliche Untersuchung an, welche die Erhebung des neurologischen und internistischen Organstatus, von Blutdruck, Puls, Körpertemperatur, Größe und Gewicht, des Allgemeinzustandes nach der Karnofsky Performance Scale (KPS) sowie der geistigen Leistungsfähigkeit mittels Mini Mental Status Exam (MMSE) oder neuropsychologischer Testung umfasste. Sobald der Patient mit der Einnahme der Prüfmedikation begann, wurde die körperliche Untersuchung noch um die Abklärung toxischer Effekte erweitert. Für einen Studieneinschluss ebenfalls erforderlich war eine differenzierte Laboruntersuchung hämatologischer und klinisch-chemischer Parameter, zu denen folgende Werte zählten: Differentialblutbild, BSG, CRP, Elektrolyte (Na+, K+, Ca++), Kreatinin, Harnstoff-N, Leberwerte (Bilirubin, AP, GGT, GPT, GOT), CK, Glukose, INR, PTT und HIV-Serologie. Mit Hilfe einer kernspintomographischen Untersuchung des Schädels (T1 mit und ohne Kontrastmittel in 3 Ebenen, empfohlene Schicktdicke 4 mm, T2, FLAIR, Volumetrie des Tumorvolumens) musste darüber hinaus eine Ausgangsbilgebung erstellt werden, um die initialen Größenverhältnisse des messbaren Tumors (Anzahl, Ausdehnung und Lokalisation der Läsionen) festlegen zu können. Gleiches galt für die Anfertigung eines EKGs und TTEs vor Studienbeginn, auf deren Basis potentielle kardiale Nebenwirkungen des verwendeten PEG-liposomalen Doxorubicins detektiert werden sollten.
Abgeschlossen wurde diese Untersuchungsreihe durch die Erfassung der Lebensqualität mittels eines standardisierten Fragebogens der EORTC (QLQ C-30 mit Brain Tumor Addendum BCM-20).
Im weiteren Studienverlauf wurden die einzelnen Teile des Untersuchungsplans in unterschiedlichen zeitlichen Intervallen wiederholt. Nach 3 und 6 Wochen sowie ab der 10. Studienwoche im 14-tägigen Abstand wurden die Daten zu Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG und Lebensqualität erhoben. Die hämatologischen und klinisch-chemischen Laboruntersuchungen mussten über die gesamte Studienzeit hinweg wöchentlich durchgeführt werden. Seltener, nämlich zunächst nach 10 und anschließend nach jeweils 6 Wochen, waren die Daten zu cMRT und
TTE zu erheben. Sobald ein Patient einen Progress erlitt, mussten sämtliche Untersuchungen nochmals durchgeführt werden.
Folgende Übersichtstabelle soll diesen Untersuchungsplan verdeutlichen:
Tab. 3:
Unter-suchungen Einschluss TMZ / CAE Progress
Studienwoche 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Ein-/Ausschl.-kriterien X
Referenzhistol. X
Rö-Thorax X
Anamnese X X X X X X X X Körperliche
Untersuchung:
neurologisch X X X X X X X X
Internistisch X X X X X X X X
Blutdruck X X X X X X X X
Puls X X X X X X X X
Temperatur X X X X X X X X
Größe X X X X X X X X
Gewicht X X X X X X X X
KPS X X X X X X X X
MMSE X X X X X X X X
Toxizität X X X X X X X X
Labortests:
Hämatologie X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Klin. Chemie X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
cMRT X X X X
EKG X X X X X X X X
TTE X X X X
Lebensqualität X X X X X X X X
(Hämatologie: Differentialblutbild
Klin. Chemie: BSG, CRP, Elektrolyte (Na+, K+, Ca++), Kreatinin, Harnstoff-N, Leberwerte (Bilirubin, AP, GGT, GOT, GPT), CK, Glukose, INR, PTT)
2.1.6 Dokumentation
Studienspezifische Dokumentationsbögen, sogenannte CRF’s (Case Record Forms), dienten der Sammlung sämtlicher relevanter Daten. Sie können im Anhang dieser Arbeit eingesehen werden. So gab es für die Dokumentation eines Großteils der oben genannten Untersuchungen Erfassungsmodule, in welche die erhobenen Daten einzutragen waren. Für die Auswertung aller anderen Daten, die nicht nach Erfassungsmodulen definiert waren, wurden die entsprechenden Originalunterlagen verwendet.
2.1.7 Therapiebewertung
Basis für die Beurteilung der Wirksamkeit des hier verwendeten Therapieschemas bildeten die klinische und cMRT-Untersuchung des Patienten in regelmäßigen Abständen. Die Einordnung der jeweiligen kernspintomographischen Ergebnisse erfolgte dabei unter Anwendung der Kriterien nach Macdonald (Macdonald DR et al., 1990). Darin werden anhand dreier Aspekte, nämlich dem Remissionsverhalten der kontrastmittelaufnehmenden Läsionen, dem Bedarf des Patienten an Kortikosteroiden sowie dem Neurostatus, insgesamt vier verschiedene Gruppen unterschieden. Von einer kompletten Remission (CR) spricht man, wenn sich im MRT alle KM-aufnehmenden Läsionen zurückgebildet haben, der Patient keiner Steroidmedikation bedarf und sein Neurostatus über mindestens 8 Wochen stabil ist.
Eine partielle Remission (PR) liegt vor, wenn sich mindestens 50% der KM-aufnehmenden Läsionen im MRT zurückgebildet haben, keine Steigerung der Steroiddosis notwendig war und der Neurostatus ebenfalls über mindestens 2 Monate stabil blieb. Bei einer sogenannten Stabilisierung (SD) gelten bezüglich Steroidmedikation und Neurostatus dieselben Kriterien wie für die PR und hinsichtlich des Tumorverhaltens muss entweder eine Rückbildung einer soliden Raumforderung bzw. aller KM-aufnehmenden Läsionen im MRT um weniger als 50% oder eine Zunahme dieser um weniger als 25% vorliegen. Zeigen die solide Raumforderung oder die KM-aufnehmenden Läsionen im MRT hingegen eine Größenzunahme um mehr als 25%, so deutet dies auf eine Progression (PD) hin.
Um nun das progressionsfreie Intervall (″Progression-Free-Intervall″, ″Time to Progression″) berechnen zu können, also die Zeitspanne, in der die Patienten entweder eine komplette oder partielle Remission oder auch eine Stabilisierung ihrer Erkrankung erfahren haben, stützte man sich auf die UICC-Kriterien (Union International contre le Cancer). Danach ist die Remissionsdauer definiert als Zeitspanne vom Beginn der Therapie bis zum Nachweis des Tumorprogresses.