7 Material und Methoden
8.1 Vergleich des bestehenden Urinscreenings mit dem Speichelscreening
Hier soll das Vorgehen zum Vergleich des Drogenscreenings im Urin für Patienten in Substitutiontherapie mit nachfolgender Bestätigungsanalyse bzw.
Differenzierung positiver Screeningergebnisse in einem der immunchemischen Gruppenteste mit dem neu entwickelten Drogenscreening im Speichel mittels LC-MS/MS beschrieben werden. Eine Möglichkeit hierfür wäre die Gewinnung von gepaarten Urin- und Speichelproben und deren Analyse. Aus Kostengründen für das erforderliche Material und den zusätzlichen Arbeitsaufwand ist dies für unser Labor jedoch nicht durchführbar. Um trotzdem einen Vergleich der beiden Screeningmethoden zu erstellen wurden die Proben einer Substitutionspraxis aus Berlin ausgewählt. Der einsendende Arzt hat in einem Zeitraum von 3 Monaten die vorher routinemäßig durchgeführte Analytik im Urin auf die Analytik in der Alternativmatrix Speichel umgestellt. Aus diesem Grund konnten in diesem Zeitraum eine annähernd gleiche Anzahl von Urinproben und Speichelproben vom nahezu identischen Patientenkollektiv gewonnen werden. Da dies keinen direkten Vergleich der beiden Matrizes darstellt sind die Ergebnisse kritisch zu betrachten.
Des Weiteren sind auch keine Informationen zum Konsumverhalten und dessen
Änderung im angegebenen Zeitraum vorhanden. Ein Vorteil ist die Tatsache, dass es sich bei einem Großteil der Patienten um Patienten in Langzeittherapie mit mehreren Jahren handelt. Dies ist positiv zu bewerten, da der Arzt bis jetzt zumindest keinen Grund hatte die Therapie abzubrechen. Anhand dieser Daten soll verglichen werden, ob das neu eingeführte Drogen- und Medikamentenscreening aus Speichelproben mindestens genauso leistungsfähig wie das etablierte System des Urinscreenings ist.
8.2 Urinproben
Gesamtprobenzahl: 1119
Anzahl Patienten: 182
Alter der Patienten: 20 bis 55 Jahre Anzahl Proben weiblicher Patienten: 265 Anzahl Proben männlicher Patienten: 854
Dosierung Buprenorphin: 0.6mg bis 24mg pro Tag Patienten mit Buprenorphinsubstitution 25
Proben von Patienten mit Buprenorphinsubstitution 165
Dosierung Methadon 1.0mg bis 200mg pro Tag
Patienten mit Methadonsubstitution 66 Proben von Patienten mit Methadonsubstitution 364
Dosierung L-Polamidon: 15mg bis 110mg pro Tag Patienten mit L-Polamidonsubstitution 91
Proben von Patienten mit L-Polamidonsubstitution 590
8.3 Speichelproben
Gesamtprobenzahl: 902
Anzahl Patienten: 194
Alter der Patienten: 20 bis 55 Jahre Anzahl Proben weiblicher Patienten: 252 Anzahl Proben männlicher Patienten: 650
Dosierung Buprenorphin: 0.4mg bis 24mg pro Tag Patienten mit Buprenorphinsubstitution 26
Proben von Patienten mit Buprenorphinsubstitution 120
Dosierung Methadon 5.0mg bis 200mg pro Tag
Patienten mit Methadonsubstitution 67
Proben von Patienten mit Methadonsubstitution 262
Dosierung L-Polamidon: 10mg bis 180mg pro Tag Patienten mit L-Polamidonsubstitution 101
Proben von Patienten mit L-Polamidonsubstitution 520
9 Ergebnisse
9.1 Urinproben
Gruppentest Anzahl der [%] positiv
positiven Proben
Amphetamine 37 3.3%
Benzodiazepine 161 14.4%
Kokain 44 3.9%
Opiate 151 13.5%
Methadon 953 85.2%
9.2 Speichelproben
Gruppentest Anzahl der [%] positiv
positiven Proben
Amphetamine 84 9.3%
- Amphetamin 80 8.9%
- Methamphetamin 13 1.4%
- MDMA 9 1.0%
- MDA 7 0.8%
- PMA 1 0.1%
- PMMA 1 0.1%
- MDEA - -
- MBDB - -
- BDB - -
- Methylon - -
- Butylon - -
- Mephedron - -
Benzodiazepine 99 11.0%
- Nordiazepam 93 10.3%
- Diazepam 65 7.2%
Die im Folgenden aufgeführten Analytgruppen sind nicht Bestandteil des immunchemischen Urinscreenings. Für THC wäre es möglich dies durchzuführen.
Der Beigebrauch von Cannabis bei Substitutionspatienten wird von den Substitutionsärzten häufig toleriert und nicht sanktioniert [65] [66]. Die Analyse für Buprenorphin wäre ebenfalls im immunchemischen Urinscreening durchführbar. Der Immunoassay zum Nachweis eines Buprenorphingebrauchs misst die Mutttersubstanz und nicht den Metaboliten. So kann eine Probenmanipulation durch versetzten der Probe mit Buprenorphin nicht erkannt werden. Für die Gruppen der Opioide und Sonstigen Substanzen stehen im Moment noch keine immunchemischen Gruppenteste für Urin zur Verfügung.
THC 243 26.9%
Buprenorphin 111 12.3%
Opioide 11 1.2%
- Tramadol 7 0.8%
- Tilidin 2 0.2%
Amphetamine: Die Positivrate für Amphetamine im Speichel ist signifikant höher als im Urin. Der am häufigsten im Speichel nachgewiesene Analyt ist Amphetamin. Im immunchemischen Urinscreening für Amphetamine ist die Cutoffkonzentration mit 500 ng/mL relativ hoch angesetzt um falsch positive Ergebnisse aufgrund von Kreuzreaktionen mit Matrixbestandteilen oder strukturchemisch ähnlichen Substanzen zu vermeiden [67]. Es scheint, dass mit dem gewählten Cutoff von 1 ng/mL im Speichelscreening mit LC-MS/MS ein längeres Nachweisfenster für den Nachweis von Amphetaminen im Speichel als beim immunchemischen Urinscreening erreicht werden kann.
Benzodiazepine: Die Positivrate für Benzodiazepine ist im Urin etwas höher als im Speichel. Bei den im Speichelscreening am häufigsten nachgewiesenen Benzodiazepinen handelt es sich um Diazepam und dessen Metabolite, Nor-diazepam, Oxazepam und Temazepam. Durch die kumulative Detektion von Diazepam und seiner Metabolite im immunchemischen Verfahren im Urin können hier positive Testergebnisse entstehen, obwohl jeder der Einzelanalyten in einer Konzentration unterhalb des Cutoff in der Probe vorhanden ist. Die Unterscheidung zwischen dem vom Arzt eventuell verschriebenen Benzodiazepin und dem zusätzlichen Missbrauch eines anderen kann dieser Test jedoch nicht leisten und macht eine zusätzliche chromatographische Analyse zur Differenzierung notwendig.
Kokain: Die Positivrate für Kokain ist im Urin etwas höher als im Speichel. Das Nachweisfenster für Kokain im Urin und Speichel hängt vor allem davon ab ob der Patient Einzeldosen mit längeren abstinenten Phasen konsumiert, oder ob er ein Dauerkonsument ist [68]. Das scheinbar größere Nachweisfenster für Kokain im Speichel gegenüber Urin könnte eventuell durch diese Dosierungsabhängigkeit erklärt werden.
Opiate: Die Positivrate für Opiate liegt im Urin und im Speichel im gleichen Bereich. Daraus lässt sich schließen, dass der gewählte Cutoff von 1 ng/mL
Speichel ausreichend ist, um einen Missbrauch in einem vergleichbaren Zeitfenster nachzuweisen. Von Vorteil ist beim Screening mittels LC-MS/MS der mögliche direkte Nachweis des Heroinkonsums im Speichel, da zusätzlich zum Morphin der Heroinmetabolit 6-Acetylmorphin [69] detektiert wird. Des Weiteren kann durch den Nachweis von 6-Acetylcodein [70] der Missbrauch von "Straßenheroin"
nachgewiesen werden.
Methadon: Die Positivrate für Methadon liegt im Urin und im Speichel im gleichen Bereich. Von den 782 Speichelproben bei denen eine Substitution mit Methadon oder Polamidon angegeben war konnte in 781 Fällen Methadon nachgewiesen werden. Von den 954 Urinproben bei denen eine Substitution mit Methadon oder Polamidon angegeben war konnte in 953 Fällen EDDP nachgewiesen werden.
Daraus lässt sich schließen, dass der gewählte Cutoff von 1 ng/mL ausreicht um eine Compliance des Patienten zu überprüfen.
THC: THC wurde nur im LC-MS/MS-screening im Speichel bestimmt. Die Positivrate liegt mit ca. 27% signifikant unter der für Patienten in Substitutionstherapie zu erwartenden [71]. Ein mögliches Herabsetzen des Cutoffs könnte das Nachweisfenster erhöhen, es muss jedoch vorher geprüft werden, ob die Empfindlichkeit des LC-MS/MS-Systems dafür ausreicht. Eine weitere Möglichkeit die zu erwatende Positivrate für immunchemische Urinscreenings zu erreichen, wäre eventuell der Nachweis des THC-Metaboliten THC-Carbonsäure [72].
Buprenorphin: Buprenorphin wurde nur im LC-MS/MS-screening im Speichel bestimmt. In 8 Speichelproben von Buprenorphinsubstituierten Patienten, konnte der Zielanalyt nicht oberhalb des Cutoffs nachgewiesen werden. Diese 8 Proben stammten von 2 Patienten in Niedrigdosistherapie mit Dosierungen von 0.4mg/d und 1.0mg/d. Hier ist es möglicherweise notwendig den Cutoff zu prüfen und eventuell auf einen niedrigeren Wert als 1ng/mL zu setzen.
Opioide: Die Opioide wurden nur im LC-MS/MS-screening im Speichel bestimmt.
Die Positivrate liegt bei 1.2%. Das am häufigsten nachgewiesene Opioid ist Tramadol mit 7 (0.8%) gefolgt von Tilidin und Naloxon mit jeweils 2 (0.2%) positiven Proben. Für die Gruppe der Opioide sollte in Zukunft geklärt werden ob eventuell Metabolite im Speichel nachweisbar sind und ob die Cutoffkonzentration abgesenkt werden sollte. Darüber hinaus ist zu überlegen weitere Opioide in Das Speichelscreening zu integrieren.
Sonstige: Die Sonstigen Substanzen wurden nur im LC-MS/MS-screening im Speichel bestimmt. Die Positivrate liegt bei 0.8%. Die am häufigsten nachgewiesene Substanz ist Ketamin mit 6 (0.7%) gefolgt von 2-Amino-5-Chloropyridin mit 1 (0.1%) positiven Proben. Wie bei den Opioiden muss für die Gruppe der sonstigen Substanzen geklärt werden ob der Nachweis von Metaboliten bzw. eine Absenkung des Cutoffs zu größeren Nachweisfenstern führt. Eine Einbindung weiterer sonstiger Substanzen in das Speichelscreening, unter Berücksichtigung regionaler Unterschiede der missbrauchsrelevanten
Medikamente, sollte in Zukunft Berücksichtigung finden.
Es konnte gezeigt werden, dass für die untersuchte Gruppe von Patienten in Substitutionstherapie, über einen Zeitraum von 3 Monaten, das immunchemische Drogenscreening im Urin vergleichbare Positivraten zum LC-MS/MS-screening im Speichel erzeugt. In Zukunft muss jedoch geklärt werden ob die Cutoffkonzentrationen die für das LC-MS/MS-screening im Speichel gegenwärtig angewendet werden eventuell, wie beim Buprenorphin, angepasst werden müssen, um Nachweisfenster für einzelne Analyten zu erhöhen. Darüber hinaus konnte ein Teil der im Speichelscreening mit LC-MS/MS nachweisbaren Substanzen in keiner Probe nachgewiesen werden. Anhand von zukünftigen Daten, auch aus anderen Substitutionseinrichtungen, kann eventuell eine Anpassung der nachzuweisenden Substanzen erfolgen.
Durch die Verwendung der Matrix Speichel konnte die Probennahme für das Praxispersonal und den Patienten teilweise erleichtert werden. Die Probennahme erfolgt zwar immer noch unter Aufsicht, ist jedoch weniger unangenehm für beide Seiten. Darüber hinaus kann eine Speichelprobe zeitunabhängig gewonnen werden, wohingegen sich die Entnahme einer Urinprobe durch mangelnden Harndrang verzögern kann. Die Speichelproben sind durch die pH-Stabilisierung und die Bestimmung des Speichelanteils gut standardisierbar. Da Urinproben im Regelfall keine pH-Stabilisierung erfahren ist eine Aussage über die Stabilität der Analyten auf dem Transportweg schwierig [73]. Weiterhin wird bei Urinproben im Regelfall keine Normierung durch Bezug der Analyt-konzentration auf die Kreatininkonzentration oder die spezifische Dichte, als Marker für die Verdünnung der Probe, vorgenommen. Dadurch können bei verschiedenen Probanden mit unterschiedlichem Trinkverhalten Unterschiede im Nachweisfenster für Drogen und Medikamente entstehen [74]. Die Analysenzeit ist im Speichel durch die Probenaufarbeitung und die Analyse selbst deutlich höher. Dafür sind hier jedoch durch den Nachweis der Einzelanalyten keine zusätzlichen Bestätigungen nötig.
Ein Nachteil ist das festgesetzte Panel an Analyten, da tatsächlich nur eine gerichtete Suchanalyse nach bestimmten Analyten durchgeführt wird. Im Vergleich zum Zeitaufwand für die Entwicklung eines kommerziellen Immunoassays ist es jedoch hier relativ leicht das Panel zu erweitern bzw. Substanzen durch andere zu ersetzen. Durch die endogenen Biomarker Amylase und Cortisol, sowie durch den Speichelanteil der Probe kann eine versuchte Manipulation schnell erkannt werden.
Das Drogen- und Medikamentenscreening im Speichel mit LC-MS/MS zeigt somit das sich die alternative Matrix Speichel als geeignet erweist ein Urinscreening zu ersetzen.
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