VEGF bei Neoplasien des Hundes

Bereits im Jahr 1983 isolierten SENGER et al. VPF/VEGF aus den Kulturmedien verschiedener Tumorzelllinien und aus der tumorbedingten Ascitesflüssigkeit der Hepatokarzinom-Zelllinie 10 beim Meerschweinchen (SENGER et al. 1983). Später zeigten in-situ-Hybridisierungsversuche, dass VEGF mRNA in vielen humanen Tumoren hochreguliert wird (FERRARA u. DAVIS-SMYTH 1997). Heute gilt VEGF als bedeutender Regulator der Tumorangiogenese und ist damit essentiell für Tumorwachstum und dessen Metastasierung.

In einer Vielzahl humanmedizinischer Studien konnten bei Krebspatienten deutlich erhöhte Serum-VEGF Konzentrationen nachgewiesen werden, die häufig mit einer Tumorprogression, dem Auftreten von Metastasen, einer schlechten Prognose oder verkürzten Überlebenszeit einhergingen (YAMAMOTO et al. 1996; SALVEN et al. 1997;

SALVEN et al. 1998; GEORGE et al. 2000; SHIMADA et al. 2001; KARAYIANNAKIS et al.

2002a; KARAYIANNAKIS et al. 2002b).

Verschiedene Studien bei Hunden mit unterschiedlichen tumorösen Erkrankungen, einschließlich Hämangiosarkomen (CLIFFORD et al. 2001), Gesäugetumoren (KATO et al.

2007), Lymphomen (GENTILINI et al. 2005), malignen Melanomen (TAYLOR et al. 2007) und Hauttumoren (SOBCZYNSKA-RAK 2009) belegen ebenfalls ansteigende Serum- und/oder Plasma-VEGF Level im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren.

In der veterinärmedizinischen Onkologie wurde auch die prognostische Bedeutung von VEGF untersucht.

So zeigten z. B. Hunde mit oralen malignen Melanomen signifikant höhere Plasma- und Serum-VEGF Konzentrationen mit fortgeschrittenem Erkrankungsstadium (TAYLOR et al.

2007). Bei Hunden mit Lymphom konnten GENTILINI et al. (2005) dies ebenfalls bestätigen.

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Außerdem wurde hier eine negative Korrelation zwischen hoher VEGF-Konzentration und krankheitsfreiem Intervall beobachtet (GENTILINI et al. 2005).

Zu prognostisch bedeutsamen Ergebnissen kamen auch WERGIN u. KASER-HOTZ (2004).

Sie untersuchten Plasma-VEGF Konzentrationen von Hunden mit unterschiedlichen Tumoren und stellten höchste Plasma-VEGF Level bei Patienten mit besonders aggressiven Tumoren wie oralen Melanomen und Sarkomen fest. Schlussfolgernd hingen Plasma-VEGF Level hier von der Tumorhistologie ab. Eine Korrelation zwischen Plasma-VEGF Konzentration und Erkrankungsstadium oder Tumorvolumen konnte aber nicht nachgewiesen werden (WERGIN u. KASER-HOTZ 2004). KATO et al. (2007) berichtete nicht nur von signifikant erhöhten Plasma- und Serum-VEGF Werten in Hunden mit malignen Gesäugetumoren im Vergleich zu denen mit benignen Gesäugetumoren, sondern stellte auch einen signifikanten Unterschied der Plasma- und Serum-VEGF Konzentrationen zwischen Hunden mit postoperativen Lungenmetastasen und denjenigen ohne Metastasen fest. Die Untersuchungen von TROY et al. (2006) beschäftigten sich mit Plasma-VEGF Konzentrationen in gesunden Hunden sowie Hunden mit Tumoren oder nicht- neoplastischen Erkrankungen. Damit gehört diese Studie zu den ersten, die überhaupt einen Vergleich der VEGF-Konzentrationen zwischen tumortragenden Hunden und Hunden mit nicht-neoplastischer Erkrankung vornimmt. Hier zeigen sich signifikant häufiger nachweisbare Plasma-VEGF Konzentrationen in Tumorpatienten im Vergleich zu den beiden oben genannten Gruppen (TROY et al. 2006).

Weitere Studien beschäftigten sich mit der Untersuchung der VEGF-Expression im Tumorgewebe beim Hund. Die VEGF-Expression wurde bereits in einer Vielzahl caniner Tumoren nachgewiesen, u.a. in Mammakarzinomen (MILLANTA et al. 2010), Hämangiosarkomen, Hämangiomen (YONEMARU et al. 2006), oralen malignen Melanomen (TAYLOR et al. 2007), malignen epithelialen Nasentumoren (SHIOMITSU et al. 2009), Lymphomen (WOLFESBERGER et al. 2007), kutanen Fibrosarkomen (AL-DISSI et al.

2009), kutanen Mastzelltumoren (REBUZZI et al. 2007; AMORIM et al. 2010), intrakraniellen Meningiomen (MATIASEK et al. 2009) und kutanen Plattenepithelkarzinomen (MAIOLINO et al. 2000).

Darüber hinaus lieferten auch hier einige Studien erste Hinweise darauf, dass die VEGF-Expression auch als prognostischer Marker genutzt werden könnte. So stellten QIU et al.

(2008b) eine signifikant höhere VEGF-Expression in caninen malignen Gesäugetumoren als in normalem Mammagewebe oder benignen Gesäugetumoren fest. PLATT et al. (2006)

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berichteten von einer VEGF-Expression in allen untersuchten intrakraniellen Meningiomen und zeigten einen Zusammenhang zwischen erhöhten VEGF-Konzentrationen und kürzerer Überlebenszeit nach chirurgischer Resektion und Bestrahlung.

ROSSMEISL et al. (2007), die sich ebenfalls mit der VEGF-Expression in caninen intrakraniellen Tumorproben beschäftigten, konnten im Hirngewebe gesunder Kontrolltiere kein VEGF-Nachweis erbringen.

Untersuchungen an caninen vaskulären Tumoren zeigten, dass die neoplastischen Zellen in Hämangiomen im Gegensatz zu denen in Hämangiosarkomen nur schwach ausgeprägte oder gar keine VEGF-Expression aufwiesen (YONEMARU et al. 2006). Vermutet wird hier ein Zusammenhang zwischen VEGF-Expression und maligner Proliferation von Hämangiosarkomen.

Die bisher veröffentlichten Untersuchungsergebnisse zur VEGF-Konzentration im Blut bzw.

VEGF-Expression bei caninen Tumorpatienten weisen auf einen bedeutenden Einfluss des angiogenen Wachstumsfaktors VEGF auf die Tumorgenese und Metastasierung hin. Die Höhe der VEGF-Konzentration und/oder VEGF-Expression kann zukünftig eventuell als diagnostischer und/oder prognostischer Marker dienen.

Viele Studien haben sich bereits mit der Messung der Serum- und/oder Plasma-VEGF Konzentration bei Hunden mit tumoröser Erkrankung beschäftigt. Aufgrund der erst kürzlich kommerziellen Verfügbarkeit eines caninen VEGF-ELISA von R&D Systems wurde in den hier beschriebenen älteren Studien aber vorrangig ein Human-ELISA (Quantikine, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) eingesetzt. Lediglich die Studie von SOBCZYNSKA-RAK (2009) wurde mithilfe eines Maus-ELISA (Quantikine, R&D Systems) durchgeführt.

Aktuell sind nach vorliegendem Kenntnisstand bisher nur drei tiermedizinische Studien bekannt, die Serum und/oder Plasma-VEGF Level in Hunden mit Lymphom (ARESU et al.

2012), Diabetes mellitus (ABRAMS et al. 2011) und Steroid Responsive Meningitis-Arteriitis (MAIOLINI et al. 2013) mittels caninem ELISA untersucht haben.

ARESU et al. (2012) konnten hier statistisch signifikant erhöhte Plasma-VEGF Level bei Hunden mit Lymphom im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe nachweisen. Diese Ergebnisse decken sich mit denen aus der Studie von GENTILINI et al. (2005), der mithilfe des humanem ELISA bei an Lymphom erkrankten Hunden deutlich höhere Serum-VEGF Level als in gesunden Hunden aufzeigte.

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Ziel der vorliegenden Dissertation war daher die Untersuchung der Serum-VEGF Konzentration bei Hunden mit Hämangiosarkom oder Gesäugetumor unter Verwendung des caninen ELISA sowie die Überprüfung einer möglichen Differenzierung zwischen malignen und nicht-malignen Milzläsionen anhand der Serum-VEGF Level.

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