Wie für Tuberkulose-Erkrankungen bei Patien
ten mit anderen Immundefekten (Immunsup
pression nach Transplantation oder hämatolo- gische Systemerkrankungen) fehlen auch für HlV-lnfizlerte bisher überzeugende Studien zur Wirksamkeit einer antituberkulotischen Mehr
fachbehandlung und ihrer notwendigen The
rapiedauer (17, 58). Ohne schweren zellulären Immundefekt ist davon auszugehen, daß sich bei HlV-Infektion die Therapie nicht von der üblichen modernen Therapie entsprechend den internationalen Empfehlungen unterschei
det (15, 24). In jedem Falle sollte mindestens eine tuberkulostatische Dreifach-Therapie mit INH und Rifampicin für mindestens sechs und PZA für zwei Monate durchgeführt wer
den. Zur Sicherheit wird bis auf weiteres von den meisten Autoren eine neunmonatige The
rapiedauer empfohlen.
Therapie: unsere Erfahrungen und Emp
fehlungen!
Kontroverse Berichte über Wirksamkeit und Versagen, z.B. von Vierfach-Kurzzeittherapien (6 Monate), halten sich die Waage. Nur unzu
reichend ist meist geklärt, ob es sich bei den Berichten über Rezidive tatsächlich um ein ech
tes Therapieversagen handelt oder dieses eher Folge schlechter Compliance bzw. ungenügen
der Resorption der Medikamente ist (28, 30, 38, 62). Die folgenden Empfehlungen stützen sich deshalb auch auf die empirisch bei The
rapie unserer Tuberkulose-Patienten mit AIDS gewonnenen Erfahrungen. Hierbei ist davon auszugehen, daß:
1. mehr als 80% aller Patienten mit AIDS und Tuberkulose bereits bei Therapiebeginn eine offene, häufig multibazilläre Lungentuber
kulose haben ohne ausgeprägte Kavernen;
2. dreiviertel aller Tuberkuloseerkrankungen bei HlV-Patienten erst bei weniger 100 CD4- Zellen/pl auftreten und im Therapieverlauf mit schweren Begleiterkrankungen gerech
net werden muß;
3. bei mehr als einem Drittel aller Patienten voraussichtlich das Therapieregime wegen Unverträglichkeit oder Interaktion mit ande
ren notwendigen Substanzen geändert wer
den muß;
4. die Compliance bei Drogenabhängigen und damit einer großen Zahl von Tuberkulose- Patienten suchtbedingt denkbar schlecht ist;
5. die meisten Patienten eine absehbar kurze Lebenserwartung haben und
6. nosokomiale Infektionen scheinbar häufiger durch und bei HlV-Infizierten als bei Nicht- infizierten auftreten.
Aus diesen Bedingungen lassen sich für die Ziele der Tuberkulose-Therapie Prinzipien ableiten, die zwar auch für andere Tuberkulo
se-Patienten gelten, bei HlV-Infizierten aber ein besonderes Gewicht erhalten. Es sind dies eine schnellstmögliche Keimelimination bei offener Lungentuberkulose mit minimaler Zeit der Hos- pitalisierung und Rezidivfreiheit in der zu er
wartenden Überlebenszeit sowie eine bestmög
liche Verträglichkeit der Antituberkulotika mit den für die Therapie der HlV-Infektion und ihrer Komplikationen notwendigen Medika
mente {Tab. 5)(15, 50, 64). Neben intensivier
ten Therapiekonzepten für besondere Formen der Tuberkulose (Meningitis, Dissemination und Sepsis) erscheinen danach bei Lungentu
berkulose die in Tabelle 4 dargestellten Regeln praktikabel.
Welche Medikamente?
Die Auswahl der tuberkulostatischen Substan
zen richtet sich bei den meist pohchemothe- rapierten Patienten nicht zuletzt nach der be
sten Verträglichkeit und den am wenigsten zu erwartenden Interaktionen mit anderen Medi
kamenten. So führt die wichtigste Substanz der Tuberkulose-Therapie, Rifampicin, am häufig
sten zu allergischen Hautreaktionen und nicht tolerablen Interaktionen mit anderen Medika
menten, die zum Absetzen zwingen (52, 64).
Auch der erheblich größere, nur schwer steu
erbare Bedarf an Methadon unter Rifampicin bei substituierten drogenabhängigen Patienten führt nicht selten zu einer miserablen Compli
ance. Hier konnte in einer kleinen Studie mit Rifabutin eine wesentlich geringere Interakti
on gezeigt werden (54). HIV- und Vincristin- bedingte Polyneuropathien erlauben häufig eine Therapie mit INH nicht mehr. Hingegen kann es bei meist guter Verträglichkeit von Streptomycin sinnvoll sein, es gleich zu Beginn des stationären Aufenthaltes einzusetzen.
L
Fortbildung: Tuberkulose1717
Tabelle 4: Therapie und Rezidivprophylaxe der Lungen- und Lymphknotentuberkulose bei HlV-infizier- ten Patienten in Abhängigkeit vom Ausmaß ihres zellulären Immundefektes. (Kurzbezeichnung der Me
dikamente und Dosierungen siehe Tabelle 5)
CD4- Initialphase
Zellen/pl Monate Therapie
Stabilisierungsphase Monate Therapie
Prophylaxe
>250 2 RMP, INH
PZA, EMB
4 RMP. INH keine
50-250 2 RMP.INH
PZA. EMB
7 RMP, INH INH oder
Überwachung
<50 2 RMP, INH
PZA, SM, EMB
7-10 RMP, INH
EMB
INH oder RBT
Mit einer Vierfach-Kombination beginnen Jede Tuberkulosetherapie sollte u. E. immer mit einer Vierfach-Kombination beginnen und zu
mindest so lange dreifach weitergeführt wer
den, bis eine Resistenzprüfung vorliegt. Bei Re
sistenz oder Unverträglichkeit gegen INH, Ri
fampicin oder Pyrazinamid sollte Streptomy
cin, gefolgt von Prothionamid, eingesetzt wer
den. Bestehen auch Kontraindikationen gegen diese Substanzen und Ethambutol, so empfiehlt sich die Gabe von Ofloxacin oder Ciprofloxacin.
HlV-infizierte Patienten mit < 50 CD4-Zellen/pl haben zudem sehr häufig eine disseminierte
MAI-Infektion oder sind gefährdet, eine sol
che zu entwickeln (ca. 25%). Zur gleichzeitigen Prophylaxe einer solchen Infektion kann des
halb Rifampicin durch Rifabutin, bei notwen
diger Therapie auch Streptomycin durch Ami
kacin ersetzt werden. Der Stellenwert dieser Kombination für die Tuberkulose und die M.
avium-Infektion muß geklärt werden.
Vor allem ZNS-Manifestationen der Tuberku
lose bedürfen per se einer langdauernden The
rapie unter Einschluß von INH und Rifampicin (mind. 12 Monate). Es ist davon auszugehen, daß gerade bei diesen Manifestationen eine
Tabelle 5: Wesentliche Medikamente der Tuberkulosebehandlung mit Kurzbezeichnung und Dosie
rung. (Mittel der ersten Wahl unterstrichen, tuberkulozide Substanzen fett gedruckt)
Generica Handelsname Kurzbez. Appli
kation
Dosis pro kg KG/d
min./max. Dosis in mg pro Tag Isoniazid Isozid, Tebesium® (iv),
Isoprodian®
INH or+iv 5mg 200-400
Prothionamid Ektebin®, Peteha Peteha pro infusione
PTH or+iv 15-20mg 750-1000
Rifamnicin Rimactan®
Eremfat, Rifa®
RMP or+iv 10mg 450-750
Rifabutin Mycobutin RBT or 7,5mg 300-600
Pvrazinamid Pyrafat, Pezetamid PZA or 25-35mg 1500-3000
Ethambutol Myambutol® EMB or+iv 15-25mg 1000-2000
Strentomvein Streptomycin SM iv 15 mg 750-1000
Amikacin Biklin AM iv 10-15mg 750-1000
Ofloxacin Tarivid OEX or+iv 10mg 600-800 (or)
400-600 (iv)
Ciprofloxacin Ciprobay CFX or+iv 20mg 1500-2000 (or)
600-800 (iv)
1718 ZFA
Fortbildung: Tuberkulose komplette Elimination der Erregernicht gelingt, so daß bis auf weiteres eine lebenslange Erhaltungstherapie mit INH oder Rifampicin empfohlen werden muß. Sofern keine Zweifel an der Compliance während der ge
samten Therapiezeit bestehen und innerhalb der ersten drei Monate eine Keimelimination bzw. gute Rückbildung der klinischen Befunde erreicht werden konnte, ist davon auszugehen, daß nach abgeschlos
sener Therapie die bisher publizier
ten Rezidivraten, wie auch in unse
rem Patientenkollektiv, eine weitere Erhaltungstherapie nicht rechtferti
gen. Immer notwendig ist hingegen eine regelmäßige klinische Kontrol
le dieser Patienten (z.B. vierteljähr
lich).
Was tun bei Verdacht auf Tuber
kulose?
Jeder dringende Verdacht auf eine Tuberkulose bei HlV-infizierten Pa
tienten rechtfertigt eine stationäre Einweisung zur schnellstmöglichen Abklärung, dem Schutz der häufig besonders gefährdeten Umgebung (HlV-infizierte Partner) und der Ein
leitung einer Therapie mit Prüfung der Verträglichkeit und Compliance.
Nur selten aber ist bei guter ambu
lanter Betreuung eine langdauernde (> 4-6 Wochen) Hospitalisierung in
diziert.
Mehrere Studien konnten zeigen, daß die Tuberkulose die Gesamt
überlebenszeit bei HlV-Infizierten (insbesondere bei moderatem Im
mundefekt) negativ beeinflußt (63).
Eine Prophylaxe mit INH erscheint deshalb angezeigt, wenn ein beson
deres Erkrankungs-Risiko besteht (z.B. Herkunft aus einem Endemie
gebiet, positiver Tuberkulin-Test ohne zunächst manifeste Erkran
kung). Da diese Prophylaxe häufig für viele Jahre durchgeführt werden müßte, sind ihr sehr enge Grenzen gesetzt, und sie wird auch nur schlecht von Patienten toleriert. In
dividuell ist dies deshalb mit den Pa
tienten zu besprechen und zwischen medikamentöser Prophylaxe oder
häufiger durchzuführenden Kon- trolluntersuchungen abzuwägen.
Multiresistente Erreger
Es ist vermutlich der unter deut
schen Ärzten noch verbreiteten Er
fahrung mit den Prinzipien der Tu
berkulose-Therapie wie auch den Tuberkulosekontrollprogrammen der Gesundheitsämter zu verdan
ken, daß in Deutschland bisher nur wenige multiresistente Erreger sowie nosokomiale Infektionen auf
getreten sind. Hierzu gehört das frühzeitige Auffinden erkrankter Pa
tienten mit Verbesserung und Be
schleunigung der Labordiagnostik, die strikte Einhaltung der Hygiene- Richtlinien und die gut überwachte, konsequente Kombinationstherapie (5, 26). Die Analyse der multire
sistenten Tuberkulosen unter HIV- infizierten Patienten in den USA zeigt, daß fehlende Compliance und Therapiefehler auch als Folge der langen Zeit bis zur Mitteilung der Sensibilitätstestung verantwortlich für die schrittweise Entwicklung der multiresistenten Stämme war (5,13, 16, 19, 21, 25, 27). Hohe Keimzah
len in Verbindung mit verminderter zellulärer Abwehr und mangelhafte orale Resorption der Medikamente bei Enteropathien sind zusätzliche Mechanismen, die eine schnelle Selektion resistenter Stämme för
dern.
Literatur beim Verfasser
Zur Person
Anschrift: Dr. med. Hans-Reinhard Brodt, Medizinische Klinik Ill/Infektio- logie, Universitätsklinik Frankfurt, In- fektiologie, Thoodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt.
Beruflicher Werdegang: Facharzt für innere Medizin. Seit 1983 Aufbau und Betreuung der AIDS-Ambulanz an der Universitätsklinik Frankfurt, z. Zt. Lei
tender Stationsarzt der internistischen Intensivstation
Dynorm* Plus. Zusammensetzung: Wirkstofi: 1 Rlmtablette Dynorm Plus enthält 5,22 mg Cilazapril 1 tUO (entspr. 5,0 mg Ci
lazapril) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Sonstige Bestandteiie Lactose 1 H^O, Maisstärke, Methylhydroxypropylcelluiose, Octa- decylhydrogenfumarat, Natriumsaiz, Talkum, Titandioxid E171.
Eisen(lll)-oxid E172. Anwendungsgebiet: Essentieiie Hypertonie, wenn ein Kombinationspräparat angezeigt ist. Ein Kombinations
präparat sollte nicht zur Ersteinstellung verwendet werden.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Cilazapril oder an
dere ACE-Hemmer, Thiazide, Sulfonamide. Angioneurotisches Ödem (auch in der Anamnese). Schwere Nierenfunktionsstö
rungen (Serumkreatinin > 1,8 mg/dl bzw, Kreatinin-Clearance
< 30 ml/min), Dialysepatienten, Nierenarterienstenose (beidsei
tig oder bei Einzelniere). Zustand nach Nierentransplantatioa Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe Kardiomyopathie. Herzinsuffizienz. Primärer Hyperaldosteronismus. Schwere Leberfunktionsstörungen oder primäre Lebererkrankung, klinisch relevante Elektrolytstörun
gen, Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder (mangels Erfahrungen).
Krifische Nutzen-Risiko-Abwägung bei: Proteinurie (> 1 g/Tag), gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheiten, gleichzeiti
ger Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder Lithium. Gicht, Hypovolämie, Zerebralsklerose, Koronar
sklerose, manifestem oder latentem Diabetes mellitus, einge
schränkter Leberfunktion. Während Therapie keine Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril-methallyl-sulfonat-high-flux- Membranen bzw. Lipidapherese mit stark negativ geladenen Oberflächen (Dextransulfät) wegen Gefahr anaphylaktoider Re
aktionen. Strenge Indikationsstellung bei Patienten unter Desen
sibilisierungstherapie (cave anaphylaktische Reaktionen). Hin
weis: Vor Therapiebeginn Überprüfung der Nierenfunktion und Ausgleich eines Salz-/Flüssigkeitsmangels. Insbes. zu Therapie
beginn intensive Überwachung von Blutdruck und/oder reprä
sentativen Laborparametern bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit schwerer Hypertonie, mit gleichzeitig vor
handener Herzinsuffizienz, bei älteren Patienten (> 65 Jahre).
Nebenwirkungen: Herz, Kreislauf: Gelegentlich, Insbes. zu The
rapiebeginn sowie bei Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B.
Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie und Dosiserhöhung von Dynorm Plus übermäßiger Blutdruck
abfall (inkl. orthostatische Hypotonie) mit Schwindel, Schwäche
gefühl, Sehstörungen, selten Synkope. EKG-Veränderungen und Herzrhythmusstörungen durch Hypokaliämie. Einzelfallberichte z.T. in Zusammenhang mit verstärktem Blutdruckabfall: Tachy
kardie, Palpitationen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokard
infarkt, TIA, zerebraler Insult. Niere: Gelegentlich Auftreten oder Verstärkung von Nierenfunktionsstörungen, in Einzelfällen aku
tes Nierenversagen. Selten Proteinurie. Einzelfallberichte für HCT:
Abakterielle interstitielle Nephritis. Atemwege; Gelegentlich Reiz
husten, Bronchitis; selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, vereinzelt Bronchosp.asmus, Glossitis, Mundtrockenheit, Durst, angioneu
rotisches Ödem mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/odet Zunge. Einzelfallberichte für HCT: Lungenödem mit Schocksym
ptomatik. Gastrointestinaltrakt; Gelegentlich gastrointestinale Störungen; selten Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Appetitlo
sigkeit, Pankreatitis, akute Cholezystitis (bei vorbestehender Cholelithiasis). Einzelfallberichte: Leberfunktionsstörungen, cho
lestatischer Ikterus (fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose), Hepatitis, (Sub-)lleus. Haut, Gefäße; Gelegentlich allergische Haut reaktionen, selten Urtikaria, Pruritus oder angioneurotisches | Ödem. In Einzelfällen schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema j multiforme) sowie Lupus erythematodes (uhter HCT). Hautver- änderungen mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vasku-I litiderr, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter ßSG und/oder erhöh-1 ten ANA-Titern. Selten für HCT beschrieben: Hämokonzentratioi) mit Thrombosen und Embolien, verminderter Tränenfluß. Ein
zelfallberichte: Anaphylaktoide Reaktionen, psoriasiforme Haut
veränderungen, Photosensibilität, Flush, Diäphorese, Alopezie, j Önycholyse, Verstärkung einer Raynaud-Symptomätik. Nerven-1 system: Gelegentlich Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit,|
Schwäche, Apäthie, selten Benommenheit, Depressionen, SchlaF Störungen, Irnpotenz, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Änderungen der Gemütslage, Ohrensausen, ver
schwommenes Sehen, GeschmacksveränderungenZ-verlust. Be
wegungsapparat: Muskelkrämpfe, Schwäche der Skelettmusku-I latur, Muskelschmerzen, Paresen. Labor: Gelegentlich Abfall von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzaiq Selten - insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion, Kol-1
lagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol Procainamid oder Medikamenten, die die Abwehrreaktion unter
drücken - Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, EosinophH lie. Einzelfälle: Agranulozytose/Panzytopenie; Hämolyse/hämoM tische Anämie (Zusammenhang mit ACE-Hemmer nicht ge
sichert). Gelegentlich Anstieg von Harnstoff, Kreatinin oder Ka
lium (Diabetiker!), Abfall von Natrium. In Einzelfällen Erhöhung von Bilirubin und Leberenzymen. Selten durch HCT: Hypokali- ämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Gluko-11|
surie, metabolische Alkalose. Selten Anstieg der Blutfette (Cho- ■ lesterin, Triglyzeride), Blutzucker, Harnsäure und Amylase. Hin
weise: Regelmäßige Kontrolle o.g. Laborparameter. Die Fähigkel zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen kann beeinträchtigt werden. Handelstormen uni PackungsgröBen: 30 Filmtabletten Nt DM 55,26; 50 Filmtaölel- ten N2 DM 84,59; 100 Filmtabletten N3 DM 159,10. Dynorm Plus ist verschreibungspflichtig. Stand; 05/95. Merck KGaA, 64271 Darmstadt; Hoffmann-La Roche, 79630 Grenzach-Wyhleh.