Von wegen Spätsyndrom!
In den gültigen internistischen Lehr
büchern ist die diabetische Neuropa
thie als sogenanntes Spätsyndrom eingeordnet und wird als Spätkom
plikation bezeichnet. Diese Einord
nung kann man aber nur als histo
risch und überholt bezeichnen, so die klare Aussage von Prof. Dr. med.
Hans Georg Baumgarten, Berlin, bei einem Symposium über den Stellen
wert der a-Liponsäure in der Be
handlung diabetischer Komplikatio
nen, das von der Firma Wörwag GmbH Anfang Mai in Meinhard- Schwebda veranstaltet wurde.
Die Prüfung bei einem großen Kol
lektiv von 4000 Patienten mit Typ-I- oder Typ-II-Diabetes durch Pirart zeigt, daß bereits zum Manifestati
onszeitpunkt, oder besser zum Dia
gnosezeitpunkt des Diabetes, in nennenswerter Häufigkeit schon Neuropathien nachweisbar waren.
Die Häufigkeit nimmt mit der Dauer des Diabetes lediglich zu. Selbst in einer prädiabetischen Phase oder ei
ner Phase geringfügiger asymptoma
tischer Glukosetoleranzveränderung läßt sich mit modernen elektrophy- siologischen Methoden ganz eindeu
tig nachweisen, daß bereits Beein
trächtigungen der Nervenleitungsge
schwindigkeit in bestimmten langen Nerven vorhanden sind und daß ob
jektivierbare Qualitäten dieser Ner
ven, wie z. B. das Vibrationsempfm- den, beeinträchtigt sind.
Baumgarten definiert deshalb die Neuropathie als eine obligate Dia- betes-assoziierte Reaktion, die au
ßerordentlich schnell manifest ist, für den Patienten allerdings erst faß
bar wird nach einer individuell un
terschiedlichen Latenzzeit. Hierbei gibt es große, heute noch nicht er
klärbare Schwankungsbreiten.
Zwischen der Güte der Diabetesein
stellung und dem Zeitpunkt der Manifestation der mikroangiopathi- schen Veränderungen besteht aber eine klare Korrelation. Der entschei
dende Verlaufsparameter für die Güte der Diabeteseinstellung ist das sogenannte glykosylierte oder fruk- tosylierte Hämoglobin (HbA^), das sich bei diabetischen Reaktionen sehr früh, wenn auch diskret verän
dert. Es ist das Hb ein leicht faßbarer Index für eine Vielzahl ähnlicher nicht enzymatisch glykosilierter Ver
änderungen, die durch die erhöhte Plasmaglukose initiiert werden.
Einige neue und unerwartete Aspekte in der Pathogenese der diabetischen Neuropathie
Man ist auch heute noch weit von einem homogenen Pathogenesekon
zept der diabetischen Neuropathie entfernt, meint Baumgarten. Man kennt nur einzelne mögliche bioche
mische Veränderungen, die ineinan- dergreifen und letztlich die Reaktion
an den verschiedenen Organen über die Zeit bestimmen (Tabelle 1). Im Zeitverlauf der Veränderungen kann man eine frühe metabolische Phase klassifizieren, die Tage oder Wochen dauert, die aber sehr schnell in strukturelle Manifestationen über
geht. Es wird dabei den Aldose-Re- duktase-Produkten eine gewisse Rolle für das Entstehen schnell faß
barer metabolischer Veränderungen im Nerv zugeschrieben, letztlich sind aber die fortgeschrittenen glukosy- lierten Endprodukte entscheidend an der mikrovaskulären Pathologie be
teiligt (über eine endoneurale Hyp
oxie). Der periphere Nerv ist, so
Tabelle 1: Pathobiologische Mecbanis-men, die in Zusammenbang mit der Pa
thogenese der diabetischen Mikroangio
pathie diskutiert werden
1. Vermehrte intrazelluläre Sorbitbildung in Retina, Gefäßwand und Schwann- schen Zellen
2. Vermehrter enzymatischer und nichten
zymatischer Glukoseeinbau in Proteine, z. B. in die kapilläre Basalmembran 3. Erhöhte Extravasation von Plasmapro
teinen und ihre Ablagerung in der Ge
fäßwand (»plasmatische Vaskulose«) 4. Veränderungen der Fließeigenschaften
des Blutes, z. B. erhöhte Viskosität 5. Hyperkoagulabilität des Blutes, u. a. ver
änderte Thrombozytenfunktion
6. Verminderte SauerstoffVersorgung der Gefäßwand infolge einer gestörten Sau
erstofftransportfunktion der Erythrozy
ten (hypoxische Theorie)
7. Überschuß von Hormonen, z.B. von Wachstumshormon und von Glukagon
Z. Allg. Med. 1993; 69; 543-546. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1993
Baumgarten, enorm sauerstoffbe
dürftig und hat deshalb eigene Ge
fäße, die Vasa nervorum,
Wenn man aber das Konzept akzep
tiert, daß die Neuropathie eine obli
gate Reaktionsform des Nervensy
stems ist, ist man auch aufgefordert, durch Benutzen der geeigneten und einfachen Verlaufskontrollparame- ter von vornherein alles zu tun, um eine Verschlechterung dieser Er
krankung mit — denkt man an die autonomen Neuropathien - lebens
bedrohlichen Konsequenzen zu ver
hindern.
Insulin - nicht nur ein stoffwechsel
steuerndes Hormon
Das Insulin wird heute noch viel zu sehr ausschließlich als stoffwechsel
steuerndes Hormon gesehen, Man vergißt darüber, daß es Bestandteil einer Gruppe von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren ist, die auf die Entwicklung und den Erhalt von Zellen und Organen einen ganz er
heblichen Einfluß hat. ln höherer Konzentration weist das Insulin Ei
genschaften auf, die man als Wachs
tums- oder trophische Effekte inter
pretieren kann und die eigentlich ei
ner anderen Gruppe von Mediatoren zugerechnet werden, nämlich den insulinverwandten Wachstums- und Differenzierungsfaktoren, Unter die
sen ragen die Nervenwachstumsfak- toren (NGF) heraus - und deren Wir
kung ist beim Diabetes mellitus ge
stört.
Es sind dies Faktoren, die offenbar im Terminalgebiet der Nervenzellen synthetisiert werden und die in ge
ringen Mengen in den Extrazellulär
raum abgegeben, von den Nervenen
digungen phagozytiert und retrograd über das Axon zur Zelle transportiert werden, ln der Zelle losen sie über eine Veränderung der Genexpres
sion im Sinne des Anschaltens wachstumsunterstützende Synthese
muster aus. Die neurotrophen Fak
toren sind entscheidend für die Re
sistenz des empfindlichen Nervensy
stems gegen radikalische Angriffe
-und Radikale werden im Stoffwech
sel pausenlos gebildet, als »Preis«
unseres aerob verstoffwechselnden Organismus, Mit anderen Worten:
Eine Beeinträchtigung dieses neu- rotrophischen Prinzips macht die Nerven ungeheuer empfindlich ge
genüber den Radikalen. Genau diese Beeinträchtigung geschieht aber beim Diabetes.
Bei einer Läsion, z, B. durch eine diabetische Neuropathie, kommt es zur Ablösung der Markscheiden und der Gliazellen von den Axonen und in dieser Situation bedarf es zur Re
paratur einer verstärkten Bildung von Nervenwachstumsfaktoren, die auf kürzestem Wege über entspre
chend exprimierte Bindungsstellen in der Membran des Axons gebun
den werden, retrograd transportie
ren und die »Plastizitätsprogramme«
anschalten. Interessant ist, daß SH- Gruppenträger wie die Liponsäure diesen Prozeß unterstützen, ohne den die Regeneration des diabetisch geschädigten Nerven nicht gelingt.
Die Nervenwachstumsfaktoren sind also, so Baumgarten, ein ganz neuer und spannender Ansatz in der Pa
thogenese der diabetischen Neuro
pathie. Die Trennung von Axon und Gliazelle ist beim Diabetes nachge
wiesen worden. Sie ist eine neu ent
deckte Linie in der Pathologie des peripheren Nerven und verantwort
lich für die Störung der Nervenlei- tungsgeschwindigkeit. Es werden zwei mögliche Ursachen diskutiert : Einmal die Hemmung der Aufnahme eines Alkohols, des Inosits, der of
fenbar benötigt wird, um Membran
phospholipide bereitzustellen, die für Erregungsvorgänge wie die Na- trium-ZKalium-ATPase essentiell sind (Abb. 1). Damit kann man sich erklären, daß die Leitungsgeschwin
digkeit um ein Drittel absinkt, Die Beeinträchtigung dieser Transport
ATPase beeinträchtigt jedoch auch die Aufnahme von Aminosäuren in den peripheren Nerven. Die Folge, eine Anreicherung von Natrium im paranodalen Segment der Schwann
zelle, führt vielleicht zu einem Ödem, das Ursache der Trennung von Axon
und Schwannzelle ist, die dann alle Folgezustände bis zur Degeneration des Axons auslöst. In der Tat sitzt
Hyperglykämie
^ Phosphoinositid ▼
das Enzym, das für die Bildung von Sorbit und Fruktose aus der erhöh
ten Glukose verantwortlich ist, die Aldose-Reduktase, im paranodalen Schwannzellen-Abschnitt. Die hier erhöhten Zucker, die osmotisch wirksam sind, können erklären, warum es zur Aufquellung und Ab
sprengung der paranodalen Anteile vom Axon kommt- Im Experiment war die daraus abgeleitete Hypo
these, daß durch eine Hemmung der Aldose-Reduktase die Neuropathie zu bessern sein müßte, tatsächlich zu bestätigen, die Ergebnisse am Menschen zeigen jedoch, daß die heute bekannten Substanzen dort to
xische Probleme aufweisen und in vertretbarer Dosierung keine signifi
kante Besserung erzielen. Ein thera
peutischer Ansatz, der einen Über
schuß an verwertbaren SH-Gruppen zur Verfügung stellt, wie die a-Li- ponsäure (z. B. in Form von Thio
gamma® 300 oral) kann hier helfen, das bestehende Ungleichgewicht zu regulieren.
Die liichtenzymatische Glykosilierung
Offenbar ist die Glukose in der Lage, mit freien Aminogruppen in Prote
inen nichtenzymatisch zu reagieren.
Kengi* *S.
BKtra
Durch einen über längere Zeit be
stehenden hohen Glukosespiegel kommt es zu Folgereaktionen, die dann auch durch die Radikalstreßsi
tuation beim Diabetes gefördert wer
den, es entstehen Additionspro
dukte, die biochemisch nicht endgül
tig charakterisiert sind (fortgeschrit
tene Glykosilierungs-Endprodukte).
Diese Reaktion hat erhebliche patho
genetische und strukturelle Konse
quenzen (Tabelle 2). Endergebnis ist die Basalmembranverdickung an den kleinen Gefäßen beim Diabetes und die Veränderung der Eigen
schaften des Kollagens im Bindege
webe.
Der Diabetes hat so weitreichende Organmanifestationen, weil es kaum ein Protein gibt, das nicht betroffen ist. Insofern ist das Hb nur ein Mo
dell, ein leicht meßbarer Parameter aus dem Blut, das gleiche passiert Jedoch an den meisten anderen Pro
teinen. Es gilt, durch enge Einstel
lung und Führung des Stoffwechsels beim Patienten die langfristigen Komplikationen dieses Prozesses zu vermeiden.
Zucker ~ eine areaktive, neutrale Verbindung?
Dies stimmt keineswegs, meint Baumgarten, Glukose und noch mehr Fruktose neigen dazu, in An
wesenheit katalytischer Übergangs
metalle wie Kupfer und Eisen in ra
dikalische Verbindungen überzuge
hen. Diese bilden dann sogenannte freie Radikale, die anerkannterma
ßen an der Pathogenese bei vielen Erkrankungen beteiligt sind ~ und
der Diabetes gilt heute als ein Mu
sterbeispiel für eine Radikalstreß- Reaktion, Ein Schlüssel, für das, was an den kleinen Gefäßen der Nerven passiert, ist, daß in Gegenwart von Radikalen das Gleichgewicht von in Endothelzellen gebildeten vasodila- tierenden Prostazyklinen und gefäß
verengenden Faktoren wie den Thromboxanen zugunsten der letz
teren gestört ist. In dieser Situation, das haben Experimente gezeigt, kann man durch die Gabe von SH- Gruppenträgern wie der a-Lipon- säure die Situation wieder norma
lisieren.
So muß die Therapie beim Diabetes konsequenterweise zunächst eine Normalisierung der Stoffwechsellage bewirken. Reicht dies nicht aus, müssen Radikale neutralisierende und SH-Gruppen-regenerierende Faktoren dazukommen - die a-Li
ponsäure.
Aspekte in der Therapie mit a-Liponsäure
80% der Polyneuropathien treten bei internistisch kranken Patienten auf- werden also beim Allgemeinarzt oder Internisten und nicht etwa pri
mär beim Neurologen festgestellt, so Priv.-Doz. Dr. med. J. Barth aus Kiel, Dies hängt mit den beiden häufig
sten Ursachen der Neuropathie zu
sammen, dem Diabetes mellitus und dem Alkoholismus, Bei 20 bis 40 Prozent der Diabetiker wird nach ei
ner durchschnittlichen Krankheits
dauer von fünf bis zehn Jahren die Polyneuropathie klinisch manifest und dominiert aufgrund der auch
Tabelle 2j
Hyperglykämie Schauplatz Folgen Mechanismen
Intrazellulär Insulin-unabhängige Ge
webe (Ery, Nerven, Linse, Retina, Niere)
metabolisch Sorbit-Anhäufung Myo-inosit-Verarmung Extrazellulär Extrazelluläre Matrix
Basalmembranen (Kollagen, Fibronektin, Heparansulfat)
strukturell Nichtenzymatische Glykosylierung, »advanced glycosylation end products (AGE)«
subjektiv sehr unangenehmen Sym
ptome {Tabelle 3) das Krankheits
bild. Häufig werden Polyneuropa
thien zunächst gar nicht als solche erkannt, sondern aufgrund einzelner Symptome fehldiagnostiziert und falsch therapiert. Häufige Fehldia
gnosen sind aus dem Bereich sensi
bler Irritationssyndrome Durchblu
tungsstörungen, Ischias oder gar ein
»psychovegetatives Erschöpfungs
syndrom«. Aus dem motorischen und koordinativen Bereich sind die häufigsten Fehldeutungen arthro- gene Ursachen, otogener Schwindel oder eine chronische Intoxikation, während bei den vegetativen Sym
ptomen die Polyneuropathie am häu
figsten als Problem des Magen- Darm-Traktes oder des Herz-Kreis
lauf-Systems gesehen und bei Aus
schluß organischer Ursachen als
»psychisch« klassifiziert wird. Unnö
tig zu sagen, so Barth, daß diese Dia
gnosen die entsprechenden (und wir
kungslosen oder nur auf Teilaspekte wirksamen) Therapien nach sich ziehen.
Die Therapie muß natürlich kausal sein, wenn dies möglich ist {Tabelle 4), Medikamentös gibt es auf kausale Prinzipien ausgerichtet nur die
neu-Tabelle S; Polyneuropathien: Symptoma
tik
• Sensible Reiz- und Ausfallserscheinun
gen: Kälte- und Kribbelparästhesien, Spontanschmerzen, »burning feet« ->
Schlafstörungen, Verlust der Schutzsen
sibilität —> akzidentelle Verletzungen, Verlust der Tiefensensibilität -»• Stand- und Gangataxie, Gelenkdeformitäten
• motorische Reiz- und Ausfallserschei
nungen: schlaffe Paresen Gangstö
rung, Stürze, motorische Spontanaktivi
tät (Krämpfe, »restless legs«) -» Schlaf
störungen
• vegetative Störungen:
- Ausscheidungs- und Sexual
funktionen (Retention, Inkontinenz, Impotenz)
- Schweißsekretion (Anhidrose, trockene, rissige Haut) - Heilungsßihigkeit (Wunden!) - Gastro- und Intestinopathie
(Erbrechen, Durchfalle)
- Kardio- und Vasopathie (Blutdruck
labilität, Synkopen)
IIIZbEiSAL
rotropen Vitamine und die a-Lipon- säure (z. B. in Form von Thio
gamma® 300 oral).
Die a-Liponsäure ist ein physiologi
scher Stoff, der in unterschiedlicher Konzentration in verschiedenen Ge
weben des Organismus vorkommt.
Sie spielt eine Rolle im intramoleku
laren Redox-System bei der Beseiti
gung toxischer Stoffwechselpro
dukte, die sich als Folge physiologi
scher Abläufe ansammeln. Die zweite Funktion ist die eines Coen
zyms im mitochondrialen sogenann
ten Multienzym-Komplex, sie hat also auch eine wichtige Funktion im Energiehaushalt der Zelle.
Grundlage der Überlegung, ob eine solche physiologische Substanz auch therapeutische Wirkung entfalten kann, ist natürlich die Frage, ob es Krankheiten gibt, die mit einem Mangel an a-Liponsäure einherge
hen. Und diese gibt es in der Tat: Bei Patienten mit Leberzirrhose, mit Ar
teriosklerose, mit Psoriasis, bei Neu
rodermitis und Akne, bei Diabetes mellitus und bei Polyneuropathien wurden erniedrigte Spiegel gemes
sen.
Die Wirkung der a-Liponsäure ist vielfältig: Auf der Ebene der Enzyme wirkt sie protektiv, diese Enzyme spielen bei einigen Formen der Po
lyneuropathie wie z. B. der toxi
schen, eine entscheidende Rolle.
Sie hat zytoprotektive Effekte, so
Tabelle 4: Polyneuropathien-(PNP-) The
rapie
• kausal (sofern möglich):
Diabetes einstellen, Vitaminsubstitution bei Mangelsyndromen, Dialyse bei Nie
reninsuffizienz, Noxenelimination
• symptomatisch:
Behandlung von Schmerzen und Par- ästhesien, Hautpflege, Paresenbehand
lung: Krankengymnastik und Elektro
therapie, Versorgung mit Hilfsmitteln
• Intensivbehandlung:
bei schweren Formen (akute Polyneuri
tis Guillain-Barre): Ateminsuffizienz:
maschinelle Beatmung; Schluckstörun
gen: künstliche Ernährung; Elektrolyt
bilanzierung; Dekubitus-ZKontraktur-/
Embolieprophylaxe
Koagi* *^
wirkt sie im Experiment protektiv der toxischen Wirkung des zUkohols entgegen und reduziert die toxischen Effekte des Vincristins ohne Beein
trächtigung der tumorschädigenden Effekte.
Sie hat antiinflammatorische Ef
fekte, indem sie den Prostaglandin
stoffwechsel beeinflußt.
Bei der experimentell induzierten zVrteriosklerose wirkt a-Liponsäure protektiv.
Beim Diabetes mellitus war die er
ste Überlegung bei der a-Liponsäure, sie als Additiv zum Insulin oder zum Sulfonylharnstoff zu geben. Zweifels
frei ist erwiesen, so Barth, daß die Substanz antidiabetisch wirkt. So hat sie direkte senkende Wirkung auf die Hyperglykämie und Ketonämie und hemmt in den Hepatozyten die Glu- koneogenese. Auch die Bildung toxi
scher Ketonkörper wird reduziert.
Bei Diabetes ist, dies haben Untersu
chungen gezeigt, die a-Liponsäure in der Leber erniedrigt. Im Rahmen ei
ner Therapie der Polyneuropathie wirken sich diese Effekte sicher gün
stig aus -, auch wenn die a-Lipon
säure zur Therapie des Diabetes nicht zugelassen ist.
Aufgrund ihrer antioxidativen Wir
kung wird sie bei der Vergiftung mit Schwermetallionen (in wesentlich höherer Dosierung als bei der Poly
neuropathie) eingesetzt.
Bei Patienten mit diabetischer Po
lyneuropathie wurde an der Psych
iatrischen Klinik in Tübingen eine randomisierte Studie (a-Liponsäure
VS. B-Vitamine) durchgeführt. Bei Studien dieser zM:’t, so Barth, muß man sich die Patientengruppen ge
nau betrachten, denn bei solchen mit Mangelzuständen wirken B-Vit
amine sicher besser als a-Lipon
säure. Die Patienten mußten minde
stens einen objektiv neurologisch
pathologischen Parameter aufwei
sen. Unter a-Liponsäure war bei dem geprüften Patientenkollektiv ein si
gnifikanter ZVnstieg der Nervenleit- geschwindigkeit zu sehen (nicht un
ter einem wasserlöslichen Vitamin- B-Komplex). Die subjektive Schmerz
symptomatik wurde in beiden
Thiogamma® bei Patienten mit diabetischer Neuropathie
Wichtig: frühzeitige Therapie
Da Studien gezeigt haben, daß be
reits zum Zeitpunkt der Diagnose des Diabetes oft erste objektive Neuro
pathiezeichen feststellbar sind, ist zur Vermeidung von Folgeschäden eine prophylaktische, zumindest aber eine frühzeitige Gabe der a-Li- ponsäure sinnvoU.
Das Problem
Eine gute Compliance der Patienten, die wegen ihres Diabetes und oft we
gen weiterer Krankheiten schon an
dere Medikamente einnehmen müs
sen, ist schwer zu erreichen. Er
schwerend kommt hinzu, daß die a-Liponsäure ihrer kurzen Halb
wertszeit wegen hochdosiert gege
ben werden muß: zu Beginn paren
teral i. V., das ist gut möglich, in der Folge jedoch oral, und hier ist die Mitarbeit des Patienten entschei
dend.
Die Lösung
Die hochdosierte Gabe in Form von Thiogamma® 300 Inject i. v. mehr
mals wöchentlich bis zu täglich über 2 bis 4 Wochen, gefolgt von Thio
gamma® 200 oder 300 oral erleich
tert den Patienten die Compliance und ist dazu — bezogen auf die ver
abreichte Wirkstoffmenge - günstig im Hinblick auf das Arzneimittelbud
get.
Studienarmen positiv beeinflußt, die Ergebnisse der a-Liponsäure waren auch hier - wenn auch nicht signifi
kant - besser. In einer anderen Langzeitstudie an Patienten mit au
tonomer Polyneuropathie aus der Arbeitsgruppe Reschke aus Frank
furt gab ein größerer Prozentsatz der Patienten aus der mit a-Liponsäure behandelten Gruppe eine deutlich bessere Wirkung an. Auch die auto
nome Symptomatik (kardiovaskulär, Magen-Darm, Blase) war unter The
rapie mit a-Liponsäure wesentlich deutlicher gebessert.
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