Bietet eine neue Substanzklasse einen Vorteil für die Behandlung der atopischen Dermatitis?

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Glucocorticoide sind hinreichend bekannt (Beltrani et al., 2005), und selbst so genannte soft steroids wie Prednicarbat sind nicht frei von Nebenwirkungen (Lubach und Platschek, 1990). Mit der Einführung der Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus schien eine sehr effektive Substanzgruppe mit einem limitierten Nebenwirkungspotential verfügbar zu sein. Eine massive Einschränkung ist aber dadurch gegeben, dass beide Calcineurininhibitoren erst für die Behandlung von Kindern ab dem 2. Lebensjahr zugelassen sind. Dies schließt bereits einen Großteil der Patienten (> 60%) aus (Akdis et al., 2006). Darüber hinaus gab die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) einen Sicherheitshinweis heraus, dass ein potentielles Krebsrisiko (Lymphome, Hauttumoren) durch Pimecrolimus und Tacrolimus nicht auszuschließen sei (black-box-warning). Der Hinweis, die beiden Calcineurininhibitoren nur als second-line agents zu benutzen, also dann, wenn Glucocorticoide nicht genügend wirksam sind oder nicht toleriert werden, ist im Januar 2006 erneuert worden (www.fda.gov/bbs/topics/news/2006/NEW01299.html). Allerdings wird diese black-box-warning weder von der American Academy of Allergy, Asthma and Immunology noch vom European Dermatology Forum unterstützt. Nach Auffassung beider Organisationen spricht die derzeitige Datenlage nicht für ein erhöhtes Krebsrisiko durch topische Calcineurininhibitoren (Fonacier et al., 2005; Ring et al., 2005).

Das von uns vergleichend zu Cilomilast untersuchte AWD 12-281 (GSK 842470) befindet sich auf Basis der vorab beschriebenen In-vitro- und In-vivo-Befunde zur Zeit in der klinischen Phase II für die Behandlung der atopischen Dermatitis des Menschen. Es bleibt abzuwarten, ob die Ergebnisse für eine weitere klinische Evaluierung ausreichen werden. Die allergische Hauterkrankung als wichtige Indikation für PDE4-Inhibitoren wird auch von anderen pharmazeutischen Unternehmen aufgenommen (Bäumer et al., 2005).

Über die Sicherheit der Anwendung hochselektiver PDE4-Inhibitoren kann noch nicht abschließend geurteilt werden. Für Cilomilast wurden von der FDA weitere Langzeitstudien (> 6 Monate) vor der Zulassung verlangt, die einen besonderen Schwerpunkt auf der Untersuchung möglicher Gefäßveränderungen haben sollen, um das Risiko von Arteritiden, wie sie in toxikologischen Studien an Affen und Nagern beobachtet worden sind, auszuschließen (Lipworth, 2005 und Publikation [9]). Auch wenn bei der topischen Applikation von PDE4-Inhibitoren die systemische Bioverfügbarkeit eingeschränkt ist,

müssen ausreichende Untersuchungen zur Hautverträglichkeit (z.B. zu potentieller Phototoxizität oder Hautsensibilisierung) durchgeführt werden.

Ausblick: Weitere Indikationen für PDE4-Inhibitoren in der Tiermedizin

Da Cilomilast und Roflumilast vor allem bei der COPD des Menschen klinische Wirksamkeit zeigten (Gamble et al., 2003; Lipworth, 2005; Publikation [9]), liegt der Schluss nahe, dass PDE4-Inhibitoren auch bei der COB des Pferdes wirksam sein könnten, zumal der unspezifische PDE-Inhibitor Pentoxifyllin in einer klinischen Studie bei COB-Pferden zu einer verbesserten Lungenfunktion geführt hat (Leguillette et al., 2002). Allerdings zeigte der hochselektive und potente PDE4-Inhibitor L-826,141⁵ bei allergisch bedingter COB (heaves) keine klinische Wirksamkeit, gemessen an der Lungenfunktion nach Antigenprovokation. L-826,141 wurde in dieser Studie in zwei Konzentrationen verabreicht (beginnend mit 1 mg/kg, gefolgt von 0,5 mg/kg alle 48 h, oder 1 mg/kg täglich über 8 Tage). Die Plasmahalbwertzeit von L-826,141 lag bei über 24 h, gemessene Plasmaspiegel lagen zwischen 0,32 und 0,38 mmol/l in Studie 1 und zwischen 1,14 und 1,45 mmol/l in Studie 2. Die minimale Zielkonzentration, die erreicht werden sollte, lag bei 0,1 mmol/l. Im Plasma der mit L-826,141-behandelten Pferde zeigte sich eine deutlich erniedrigte Konzentration von TNFα und LTB4, woraus geschlossen werden kann, dass durchaus wirksame Konzentrationen erreicht worden sind. Dexamethason (0,04 mg/kg/24 h) führte im Vergleich zu L-826,141 zu einer signifikant verbesserten Lungenfunktion (Lavoie et al., 2006). Ähnlich wie beim Menschen wird es auch bei der Therapie der COB des Pferdes von essentieller Bedeutung sein, die Therapie so früh wie möglich zu beginnen. Ist das klinische Bild der COB schon voll ausgeprägt, wird das antiinflammatorische Potential und das eventuell vorhandene Anti-Remodelling-Potential (Hemmung von MMPs) möglicherweise zu schwach sein, um ausreichende klinische Wirksamkeit zu zeigen (Publikation [9]).

Neben weiteren allergischen Hauterkrankungen (z.B. Sommerekzem des Islandpferdes) kann ein sinnvoller therapeutischer Ansatz für PDE4-Inhibitoren eine Kombination mit Glucocorticoiden sein, um dadurch eine Senkung der Dosis beider Arzneimittel und damit eine Reduktion der unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu bewirken. In der Humanmedizin wird eine mögliche Kombination von PDE4-Inhibitoren mit Glucocorticoiden und β2-Sympathomimetika für die Atemwegstherapie diskutiert (Publikation [9]).

5 L-826,141: [4-[2-(3,4-Bisdifluromethoxyphenyl)-2-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-phenyl]-ethyl]3-methylpyridine-1-oxide]

4 Zusammenfassung

Allergisch bedingte Hauterkrankungen stellen ein herausragendes Problem in der human- und veterinärmedizinischen dermatologischen Praxis dar. So nimmt die atopische Dermatitis (AD) sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin in ihrer Prävalenz stetig zu. Aktuelle Therapieansätze (Glucocorticoide, Calcineurininhibitoren) sind mit zum Teil nicht unerheblichen Nebenwirkungen behaftet oder führen nicht immer zum gewünschten Therapieerfolg. Daher wird weiterhin nach möglichen neuen Angriffspunkten zur Behandlung allergischer Hauterkrankungen gesucht.

Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Inhibitoren stellen eine solche neue Substanzklasse dar. Vor allem für die Therapie allergischer oder obstruktiver Atemwegserkrankungen ist die Entwicklung weit vorangeschritten. Ziel unserer Untersuchungen war es, die PDE4-Inhibitoren als mögliche Therapeutika allergischer Hauterkrankungen bei Mensch und Tier am Beispiel von Cilomilast und AWD 12-281⁶ zu evaluieren. Als Tiermodell haben wir murine Kontaktallergiemodelle gewählt, da sich Kontaktallergiemodelle als robuste, prädiktive Modelle für die Entwicklung von Dermatika zur Behandlung allergischer Hauterkrankungen bewährt haben. Da je nach Chronifizierungsgrad der allergischen Erkrankung sowohl ein Th1- als auch ein Th2-dominiertes Entzündungsgeschehen vorherrschen kann, haben wir in unserer Arbeitsgruppe zwei Kontaktallergiemodelle etabliert, die sich in ihrer Th1-, Th2-Dominanz deutlich unterscheiden. Beide untersuchten PDE4-Inhibitoren zeigten eine deutliche Hemmung der allergischen Entzündung im präferenziell Th-2 mediierten Allergiemodell, induziert durch das Hapten Toluendiisocyanat (TDI). Die Inhibition war nach der topischen Applikation am deutlichsten ausgeprägt, während die orale und parenterale Behandlung eine schwächere Wirkung zeigten. AWD 12-281 konnte den Entzündungsprozess auch dann noch signifikant beeinflussen, wenn es auf bereits entzündetes Gewebe verabreicht wurde. Cilomilast führte dagegen nur nach Applikation vor Antigenprovokation zu einer signifikanten Inhibition der allergischen Entzündung. Cilomilast wurde auch bei präferenziell Th1-mediierter durch Dinitrochlorbenzen (DNCB) induzierter Kontaktallergie getestet. Hier zeigte sich eine im Vergleich zum TDI-Modell schwächere Inhibition der allergischen Entzündung, was sich histologisch und durch die Bestimmung von Cytokinen und Chemokinen in der Haut bestätigte.

Während der Einfluss von PDE4-Inhibitoren auf Immunzellen, wie T-Zellen, neutrophile, eosinophile Granulozyten und Monozyten, bereits eingehend untersucht worden ist, war die

Datenlage zur Beeinflussung der Funktion dendritischer Zellen der Haut und von Keratinozyten noch limitiert. Für das weitere Verständnis der antiinflammatorischen Wirkung von PDE4-Inhibitoren bei allergischen Hauterkrankungen wurden deshalb diese zwei maßgeblich an der Pathophysiologie der Entzündung beteiligten Zelltypen näher untersucht:

Keratinozyten bilden die oberste Barriere der Haut. Dadurch findet der erste Kontakt mit Allergenen/Haptenen sowie mit topisch verabreichten Arzneistoffen über diese Zellen statt.

Keratinozyten sind zugleich durch die Sekretion wichtiger Cytokine und Chemokine aktiv an der cutanen immunologischen Antwort beteiligt. Könnte also eine Aktivierung der Keratinozyten, entweder primär induziert durch das Antigen oder sekundär durch infiltrierende Leukozyten, durch Immunmodulatoren wie PDE4-Inhibitoren gehemmt werden, fiele eine wichtige Quelle für Cytokine und Chemokine in der Pathophysiologie der Entzündung weg. In eigenen Untersuchungen wurde gezeigt, dass Cilomilast die Sekretion proinflammatorischer Mediatoren (PGE2, CCL2 und IP-10) in stimulierten caninen, murinen und humanen Keratinozyten beeinflusst.

Dendritische Zellen spielen als antigenpräsentierende Zellen eine entscheidende Rolle sowohl bei der Induktion als auch bei der Elizitation allergischer Hauterkrankungen. In der Induktionsphase wird das Allergen/Hapten von dendritischen Zellen aufgenommen, prozessiert und im drainierenden Lymphknoten naiven T-Zellen präsentiert. Beim Zweitkontakt nehmen dendritische Zellen erneut das Antigen auf und präsentieren es direkt allergenspezifischen T-Zellen, wodurch eine Entzündungskaskade in Gang gesetzt wird. In eigenen Untersuchungen wurde gezeigt, dass zentrale dendritische Zellfunktionen, wie die Migration durch die Haut und die Cytokinsekretion (TNFα, IL-1β, IL-12), durch Cilomilast beeinflusst werden konnten, was einen zusätzlichen antiinflammatorischen Mechanismus der PDE4-Inhibitoren bei allergischen Hauterkrankungen darstellen kann.

Eine umfassende Nutzen-Risiko-Bewertung kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abgegeben werden. Nach systemischer Gabe von PDE4-Inhibitoren stehen die unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Magensaftproduktion im Vordergrund.

Gefäßveränderungen, wie sie in toxikologischen Studien an Nagern und Affen beobachtet worden sind, wurden in klinischen Studien am Menschen bisher nicht festgestellt.

Mit hochselektiven PDE4-Inhibitoren scheint somit eine interessante zusätzliche Wirkstoffgruppe für die Behandlung allergischer Hauterkrankungen zur Verfügung zu stehen.

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Im Dokument Phosphodiesterase-4-Inhibitoren zur Behandlung allergischer Hauterkrankungen bei Mensch und Tier (Seite 50-64)