Rückständen von Pflanzenschutzmitteln
Die Grundsätze der Risikobewertung von PSM sind in der Richtlinie 91/414/EWG und hier insbe-sondere in den Anhängen II – Anforderungen an die Unterlagen zum Antrag auf Aufnahme eines Wirkstoffes in Anhang I, Anhang III – Anforderungen an die Unterlagen, die dem Antrag auf Zulas-sung eines Pflanzenschutzmittels beizufügenden Unterlagen und Anhang VI – Einheitliche Grund-sätze für die Bewertung und Zulassung chemischer Pflanzenschutzmittel dargelegt. Alle genannten Anhänge sollen gemäß des Entwurfes der zukünftigen EU-Verordnung über das Inverkehrbringen von Pflanzenschutzmitteln in eigenständige EU-Verordnungen übernommen werden.
In Annex II 5. und Annex III 7. sind die Untersuchungen festgelegt, die zur Abschätzung der Art und des Ausmaßes des Risikos von WS und PSM für Mensch und Tier durchzuführen sind. Annex II 6. und Annex III 8. listet den Untersuchungsumfang zur Bewertung von Rückständen in oder auf behandelten Erzeugnissen, Lebensmitteln und Futtermitteln auf.
Auf Grundlage der eingereichten Unterlagen können,
• die toxikologischen Referenzdosen ADI (Acceptable Daily Intake), AOEL (Acceptable Ope-rator Exposure Level) und ggf. ARfD (Acute Reference Dose) abgeleitet werden,
• die Exposition von Menschen und Tieren durch Rückstände des Wirkstoffes, seiner relevan-ten Metabolirelevan-ten, Abbau- und Reaktionsprodukrelevan-ten in der Nahrung und Futtermitteln ab-schätzt werden,
• die Exposition von Arbeitern, Umstehenden und Betriebspersonal mit dem Wirkstoff und
PSM abgeschätzt werden,
• Bewertungen des Risikos von Arbeitern, Umstehenden und Betriebspersonals durch die Exposition mit dem Wirkstoff und PSM durchgeführt werden,
• Bewertungen des Risikos für den Menschen durch Rückstände des Wirkstoffes, seiner relevanten Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukten in der Nahrung durchgeführt werden,
• die Entscheidung über die Aufnahme eines WS in Anhang I getroffen werden,
• der Wirkstoff und das PSM hinsichtlich seiner Gefahr eingestuft und gekennzeichnet werden,
• geeignete Erste-Hilfemaßnahmen festgelegt werden.
Nachfolgender Untersuchungsumfang ist gemäß den Anhängen II und III der RL 91/414/EWG durchzuführen:
Tab. 6 Untersuchungsumfang Toxikologie und Rückstände
Test WS PSM Zweck
x Bewertung der Absorptionsrate und -menge, Verteilung im Gewebe, Ausscheidungsrate der Prüfsubstanz und relevanter Metabolite, Identifizierung der Metabolite und deren Stoffwechselverlauf
Akute Toxizität oral, dermal, inhalativ Haut- und Augenreizung Hautsensibilisierung
x x Einschätzung der Auswirkung einer einmaligen Exposition in Bezug auf die Toxizität, zeitlichen Verlauf, mögliche
Mechanismen, relative Gefahr der Aufnahme über verschiedene Expositionswege
Einschätzung des Haut- und Augenreizungspotentials Einschätzung des Hautsensibilisierungspotentials Kurzzeittoxizität
Oral Studie 28-Tage, orale Studie 90-Tage, dermale oder inhalatorische Studien
x Einschätzung der Auswirkung einer wiederholten Wirkstoffexposition, Dosis-Wirkungszusammenhang,
Wirkstofftoxizität, ggf. Ableitung des NOAEL, Identifikation von Zielorganen, zeitlicher Verlauf der Symptome, besondere toxische Wirkungen, ggf. Persistenz und Reversibilität der Vergiftung, relatives Risiko entsprechend den verschiedenen
Expositionswegen
x Abschätzung der Genotoxizität, Früherkennung genotoxischer Substanzen, Ermittlung der Wirkungsweise einzelner
Kanzerogene
Langzeittoxizität und Kanzerogenität x Ermittlung schädlicher Folgen der Wirkstoffexposition und ggf.
Ermittlung von Zielorganen, Dosis-Wirkungsbeziehungen, Veränderungen der beobachteten Vergiftungserscheinungen, Festlegung des NOAEL
Störung der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit, Störung der normalen Entwicklung der Nachkommenschaft,
Auswirkungen der wiederholten Wirkstoffexposition für die Reproduktion, etwaige Steigerung der allgemeinen Toxizität in Bezug zu anderen Studien, Ermittlung der
Dosis-Wirkungsbeziehung, Festlegung NOEAL
Auswirkungen der wiederholten Wirkstoffexposition für die Embryonal- und Fötalentwicklung, Ermittlung der Dosis-Wirkungsbeziehung bei Muttertier und Nachkommenschaft, Festlegung NOEAL
Test WS PSM Zweck
Prüfung auf verzögerte Neurotoxizität x Klärung, ob ein Wirkstoff nach akuter Exposition verzögert neurotoxisch ist (Organophosphate)
Zusätzliche Prüfung (x) Toxikologische Prüfung von Metaboliten
erweitere ADME-Studien, Prüfung des neurotoxischen Potentials, Prüfung des immuntoxischen Potentials, Untersuchung sonstiger Verabreichungswege
Medizinische Daten x Bestätigung der getroffenen Schlussfolgerungen und
Übertragungen von Studiendaten auf den Menschen in Bezug auf die Zielorgane, die Dosis-Wirkungsbeziehung, die Umkehrbarkeit toxischer Wirkungen
Hautabsorption (x) Absorption des Wirkstoffs und der toxikologisch relevanten Verbindung durch die Haut
Exposition Pflanzenschutzmittelanwendung
Anwenderexposition x Ermittlung der Exposition durch Abschätzung der Anwenderexposition unter vorgesehenen
Anwendungsbedingungen unter Nutzung eines geeigneten Berechnungsmodells oder durch Messungen, ggf.
Hautabsorptionstests, subakute dermale Toxizität
Exposition umstehender Personen x Abschätzung der Exposition umstehender Personen unter vorgesehenen Anwendungsbedingungen unter Nutzung eines geeigneten Berechnungsmodells
Exposition Betriebspersonal x Ermittlung der Exposition durch Abschätzung der Exposition des Betriebspersonals unter vorgesehenen Anwendungsbedingungen unter Nutzung eines geeigneten Berechnungsmodells oder durch Messungen
Rückstände in oder auf behandelten Erzeugnissen, Lebensmitteln und Futtermitteln Metabolismus, Verteilung und
Berechnung der Rückstände in Pflanzen
x (x) Abschätzung der Gesamtrückstände in dem relevanten Teil der Kultur zum Erntezeitpunkt, Feststellung der Hauptbestandteile der Gesamtrückstände, Angabe zur Verteilung der Rückstände, Quantifizierung der Hauptbestandteile des Rückstandes und Ermittlung der Leistungsfähigkeit der Extraktionsverfahren für diese Bestandteile, Entscheidung über Definition und Berechnung eines Rückstandes
Metabolismus, Verteilung und Berechnung der Rückstände bei landwirtschaftlichen Nutztieren
x Feststellung der Hauptbestandteile der Gesamtrückstände in Futtermitteln, Quantifizierung der Abbaugeschwindigkeit, Ausscheidung in bestimmten tierischen Erzeugnissen (Milch und Eier), Verteilung im Tier, Quantifizierung der Hauptbestandteile des Rückstandes und Ermittlung der Leistungsfähigkeit der Extraktionsverfahren für diese Bestandteile
Rückstandsuntersuchungen x (x) Quantifizierung der höchstmöglichen Rückstandsgehalte in behandelten Kulturen zum Zeitpunkt der Ernte oder Entnahme aus dem Lager, realistisch ungünstigster Fall, Betrachtung verschiedener Anbauszenarien für die Anwendung und Kultur Fütterungsversuche an
landwirtschaftlichen Nutztieren
x (x) Bestimmung von Rückständen in Erzeugnissen tierischen Ursprungs, die von Rückständen aus Futtermitteln oder Futterpflanzen herrühren
Auswirkungen der industriellen
Verarbeitung x (x) Abschätzung des Auftretens von Abbau- oder Reaktionsprodukten mit toxikologischer Bedeutung, für die ggf. eine gesonderte Risikobewertung notwendig ist, quanitative Verteilung von Rückständen in Zwischen- und Endprodukten, Ermittlung von Übergangsfaktoren, realistische Abschätzung der Aufnahme von Rückständen mit der Nahrung
Test WS PSM Zweck
Rückstände in Nachbaukulturen x (x) Bewertung etwaiger Rückstände in Nachbaukulturen, durchzuführen, wenn>10% WS, Metaboliten, Abbauprodukte verbleiben im Boden oder Ernterückständen verbleiben jeweiligen chemischen Veränderungen
Wie bereits zu Beginn dieses Kapitel ausgeführt, setzt sich die Risikobewertung aus den Schritten der Gefährdungsidentifikation und Ermittlung der Dosis-Wirkungsbeziehung, der Expositionsab-schätzung und der Risikobewertung im engeren Sinne zusammen.
Das Gefahrenpotential und das Wirkprofil der WS und Metaboliten wird durch die in der RL 91/414/EWG geforderten Untersuchungen und ggf. weiterführende Studien ermittelt. Die Studien werden nach international anerkannten Richtlinien der Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD), den OECD Guidelines for the Testing of Chemicals Section 4: Health Ef-fects, Section 5: Other Test Guidelines und EU-Guidelines unter GLP-Bedingungen durchgeführt [56].
Dabei werden in den einzelnen Studien eine Vielzahl von toxikologischen Endpunkten erhoben und die Effekte durch Vergleich mit den Kontrollgruppen mit Hilfe statistischer Verfahren bestätigt.
In der Regel stehen ADME-Studien zu Beginn des Studiendesign. Mit ihnen wird ermittelt wie der Wirkstoff im Modellorganismus verstoffwechselt wird, welche Metaboliten entstehen, wie die Aus-scheidung aus dem Organismus erfolgt, in welchen Organen die höchsten Stoffgehalte zu erwarten sind. In den akuten Studien (einmalige Dosis) und den Kurzzeitstudien (28 Tage, tägliche 1 Dosis) werden akute Effekte, Zielorgane, ggf. Wirkmechanismen und Erkenntnisse über den Verlauf der Symptomatik, die Latenz und Rekonvaleszenz gewonnen. Die Kurzzeitstudien dienen weiterhin der Dosisfindung für die chronischen Studien und Reproduktionsstudien.
In den chronischen Studien werden Effekte ermittelt, die nach langer bzw. lebenslanger Exposition mit geringeren Dosierungen auftreten. Ziel ist es, das Wirkprofil der Substanz bei wiederholter Auf-nahme zu ermitteln. Die Dosierungen werden so gewählt, dass die Lebenserwartung der Versuchs-tiere durch die Applikation der Testsubstanz nicht verringert wird. Mit chronischen Tests können Ef-fekte ermittelt werden, die zur Ausprägung einer bestimmten Latenzzeit bedürfen, z.B. Tumorenbil-dung, Gewebeproliferation durch fortlaufende Reizung.
Es werden in den einzelnen Studien eine Vielzahl von Parametern abhängig vom Studienzweck er-hoben, dies sind unter anderem Körpergewicht, Futter- und Wasseraufnahme, Verhaltensparameter, Hämatologie, klinische Chemie (z.B. Enzym- und Hormonstatus), Urinuntersuchungen, Organge-wichte, anatomisch-pathologische sowie histopathologische Untersuchungen von Organen und Ge-weben, einschließlich Tumoranzahl und Inzidenz. Die histopathologischen Untersuchungen spielen in den chronischen Studien, Kanzerogenitätsstudien und Reproduktionsstudien eine besondere Rol-le. Neben der Ermittlung des Wirkprofils werden die Studien durchgeführt, um aus den Studien mit wiederholter Gabe den NOAEL – den No Observed Adverse Effekt Level abzuleiten. Der NOAEL stellt die höchste Dosis eines Stoffes dar, bei der gerade noch kein (schädlicher) Effekt feststellbar ist [63].
Von den in den verschiedenen Studien ermittelten NOAEL werden Referenzdosen abgeleitet. Es be-steht dabei ein Zusammenhang zwischen der Dauer der Studie und dem abzuschätzenden Expositi-onsszenario. So wird der ADI (Acceptable Daily Intake) aus dem NOAEL chronischer Studien, Kanzerogenitätsstudien oder Reproduktionsstudien, der AOEL (Acceptable Operator Exposure Le-vel) aus dem NOAEL subakuter oder subchronischer Studien und der ARfD (Acute Reference Dose) in der Regel aus der NOEL subakuter Studien und Ergebnissen akuter Studien abgeleitet.
ADI, ARfD und AOEL sind Referenzdosen, die toxikologisch abgeleitete Aufnahmemengen für den
Menschen festlegen und unterschiedliche Expositionsbereiche betreffen. [22, 26, 63]
Der ADI-Wert ist die Dosis, die bei lebenslanger Aufnahme als gesundheitlich unbedenklich gilt und bezieht sich auf die Aufnahme der Stoffe durch die Nahrung. Der ADI deckt das Risiko einer chronischen Belastung mit niedrigen Dosen ab. Manche WS und PS haben jedoch das Potential ei-ner akuten Gefährdung nach einmaliger Aufnahme. Dafür wurde das Konzept der Akuten Referenz-dosis entwickelt, das das akute Risiko nach einmaliger Aufnahme abdeckt. Die Akute ReferenzReferenz-dosis (ARfD) ist als diejenige Substanzmenge definiert, die ein Verbraucher innerhalb eines Tages ohne erkennbares Gesundheitsrisiko über die Nahrung (mit einer oder mehreren Mahlzeiten) aufnehmen kann [3].
Arbeiter, Betriebspersonal und Umstehende sind PSM direkt über die Luft (Aerosole, Stäube) oder über das Abstreifen von PSM von behandelten Flächen oder Pflanzen und Pflanzenteilen im Nach-ernteprozessen ausgesetzt. Der AOEL bezieht sich auf den Anwender von PSM und stellt die Dosis dar, die für das Szenario Pflanzenschutzmittelanwendung als unbedenklich gilt. Der AOEL bezieht sich auf die Hauptaufnahmerouten Lunge und Haut, wobei in der Regel von oralen Studien auf die inhalative Route extrapoliert wird. Für die dermale Exposition sind Hautabsorptionstest in der RL 91/414/EWG vorgesehen.
Die Ableitung der Referenzdosen erfolgt durch folgendes Schema:
niedrigster NOEAL der relevanten Studie * Sicherheitsfaktor = Referenzdosis
Sicherheitsfaktoren sind Extrapolationsfaktoren die Unsicherheiten durch Extrapolationen innerhalb der Spezies und von der Modellspezies zum Menschen absichern. Der Gesamtfaktor entspricht in der Regel 100 und setzt sich aus 10 für Interspezies-Unterschiede und 10 für Intraspezies-Unter-schiede zusammen. Die Sicherheitsfaktoren können variieren. Wenn eine unsichere Datenbasis vor-liegt oder wenn ein Wirkstoff schwerwiegende Effekte auslöst, wird der Sicherheitsfaktor erhöht.
Bei sehr umfassender toxikologischer Datenlage oder dem Vorliegen von Humandaten kann der Si-cherheitsfaktor auch gesenkt werden.[63] Durch die zukünftige EU-Verordnung über das Inverkehr-bringen von Pflanzenschutzmitteln haben sich in Bezug auf diese Bewertungspraxis Veränderungen ergeben, die in Kapitel 6 ausgeführt werden.
Durch die abgeleiteten Referenzdosen stehen Daten zu kritischen Dosen zur Verfügung, die durch Expositionen aus der Nahrung und derjenigen im Rahmen der Ausbringung der PSM nicht über-schritten werden sollten. Um die mögliche Exposition von Verbrauchern, Arbeitern, Umstehenden und Betriebspersonal abzuschätzen wurden Expositionsmodelle entwickelt, die sich auf die Daten der in der RL 91/414/EWG geforderten Untersuchungen stützen. Die Daten zur Exposititon der Ar-beiter, des Betriebspersonals und von Umstehenden sowie Anwohnern werden in Rahmen der Zu-lassung der PSM gefordert. Es stehen dazu verschiedene Anwenderexpositionsmodelle zur Verfü-gung, z.B. für Spritz- und Sprühapplikationen, das deutsche Anwenderschutzmodell (BBA 1992) und das UK Predictive Operator Exposure Model (POEM). Für die Bewertung der der Anwender-exposition von Betriebspersonal (Exposition bei Wiederbetretung) und die Expositionsabschätzung von Umstehenden und Anwohnern sind Leitlinien entwickelt worden und auf den Seiten des BVL abrufbar. [7]
Die Bewertung des Risikos für Arbeiter, Betriebspersonal und Umstehende sowie Anwohner er-folgt durch den Abgleich des AOEL mit der ermittelten Exposition. Bei Überschreiten des AOEL durch die Exposition besteht die Möglichkeit der Verfeinerung der Datenlage durch weitere Studien, die zu höheren AOEL oder geringeren Expositionswerten führen. Weiterhin können Risikomini-mierungsmaßnahmen wie erweiterte Arbeitsschutzbekleidung, Änderung des Ausbringungsver-fahrens oder Verringerung der Ausbringungsmenge zur befriedigenden Datenlage führen.
Wie in Kapitel 4.1 ausgeführt, werden die Wirkstoffe auf der Ebene der EU und die PSM auf der Ebene der Mitgliedsstaaten bewertet. Zum Antrag für die Aufnahme eines WS in den Anhang I der
RL 91/414/EWG müssen Rückstandsstudien zu repräsentativen Anwendungen eines Wirkstoffs und eine repräsentative Beispielformulierung vorgelegt werden.
Die Abschätzung der Exposition der Verbraucher durch Pflanzenschutzmittelrückstände erfolgt durch die in der RL 91/414/EWG geforderten Studien. Es wird von den Metabolismusstudien in der Pflanze und im Tier ausgegangen, um zu ermitteln, welche Metaboliten in der Pflanze und im Tier gebildet werden und ob sie sich von den Metaboliten, die in den toxikologischen Studien insbeson-dere ADME-Studien identifiziert wurden unterscheiden und ggf eine separate Risikobeurteilung für relevante Metaboliten erfolgen muss. In den Rückstandsstudien und Verarbeitungsstudien werden mögliche Rückstandsgehalte ermittelt, die in Lebens- und Futtermitteln maximal auftreten können.
In den Verarbeitungsstudien wird weiterhin ermittelt, ob durch Verarbeitungsprozesse im Haushalt oder in der Industrie Abbau- und Reaktionsprodukte gebildet werden, die für die Risikobewertung relevant sind und ggf. separat bewertet werden müssen.[3]
Die Bewertung der Rückstände betrifft als erstes die Definition des Rückstandes, d.h. es muss die Entscheidung getroffen werden, welche Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte in die Rück-standsdefinition einbezogen werden. Die Entscheidung erfolgt auf Grund der toxikologischen Be-deutung der Stoffe, der wahrscheinlichen Gehalte und Anwendbarkeit für das Nachzulassungs-monitoring. Auf Grundlage der Rückstandsdefinition kann die Höhe der Rückstände in Lebensmit-tel ermitLebensmit-telt werden. Ausgehend von den in den Rückstandsstudien ermitLebensmit-telten maximalen Rück-standsgehalten können Maxium Residue Level (MRL) für einzelne Kulturen festgelegt werden. Da-bei sind die bereits festgelegten MRL anderer Kulturen zu beachten, d.h. in der Summe aller Rück-stände gemäß eines repräsentativen Warenkorbs darf der ADI nicht ausgenutzt sein und der ARfD nicht überschritten werden. Es wird dabei zwischen durchschnittlichen Verzehrmengen (Median der Rückstandsgehalte und mittlere Verzehrmengen), die zur Überprüfung der Ausnutzung des ADI-Wertes (chronisches Risiko) dienen und der maximalen Aufnahmemenge (höchster Rückstand, höchste Verzehrmenge) für die Überprüfung der Überschreitung des ARfD unterschieden.[3]
In der deutschen Bewertung wird überwiegend mit Daten der VELS-Studie gearbeitet, die das Ver-zehrverhalten von 2-5-jährigen Kindern als eine der sensibelsten Verbrauchergruppen beinhaltet.